蛇脂参黄软膏由土荆皮、蛇脂、苦参、红参、黄柏、大黄、芦荟、薄荷脑和冰片组方而成，具有杀虫止痒、清热燥湿的作用，主要用于亚急性湿疹、手足体股癣湿热蕴肤证，症见红斑、丘疹、鳞屑伴有瘙痒[1]。其现行标准仅采用HPLC法测定苦参碱含量，GC法测定薄荷脑和龙脑含量，CNKI、VIP、WanFang Data等中文文献数据库中均未检索到与其质量分析相关的文献。由于中药“多组分”的特点，在其质量评价过程中，检测单个或少数几个成分，难以有效评价其质量的优劣。多组分定量质控模式为中药质量快速准确的评价提供了良好途径，一测多评技术（QAMS）通过建立内参物（质稳、价廉、含量及出峰时间适中）与其他组分间的相对校正因子，实现多组分的同步检测[2]，目前在中药及其制剂的定量控制中应用越来越广泛。化学计量学[3]和灰色关联度分析（GRA）法[4]均可以对各指标的综合评判值进行直观地表达，避免了人为判断，也越来越多地用于中药及其制剂的质量评价研究中。本研究采用HPLC-QAMS法同时检测蛇脂参黄软膏中槐果碱、苦参碱、氧化槐果碱、槐定碱、氧化苦参碱、木兰花碱、盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱、芦荟新苷D、芦荟苷B、芦荟苷A和土荆皮乙酸含量，并运用化学计量学分析其特征化学成分，运用GRA法对其综合质量进行评价，以期为该制剂的整体质量评价提供借鉴。

1 仪器与试药

LC-20AD型HPLC仪（日本岛津公司）；Waters e2695型HPLC仪（美国沃特世科技公司）；色谱柱Waters ODS C18柱、Dikma Platisil ODS柱和Hedera ODS-2 C18柱，规格均为250 mm×4.6 mm，5 μm；PL203型电子天平（上海梅特勒-托利多仪器有限公司）；FQ-1024型超声波清洗器（杭州法兰特超声波科技有限公司）。

土荆皮乙酸（批号：110880-201805，含量98.1%）、苦参碱（批号：110805-202010，含量98.7%）、槐定碱（批号：110784-202207，含量98.2%）、盐酸黄柏碱（批号：111895-201805，含量94.9%）、氧化槐果碱（批号：111652-202202，含量93.1%）、氧化苦参碱（批号：110780-202210，含量92.8%）、槐果碱（批号：112052-202001，含量91.8%）、盐酸小檗碱（批号：110713-202015，含量85.9%）等对照品来源于中国食品药品检定研究院；木兰花碱、芦荟苷B、芦荟苷A、芦荟新苷D（批号分别为CFS202201、CFS202201、CFS202201、CFS202101，含量均≥98.0%）等对照品来源于武汉天植生物技术有限公司。乙腈（德国Merck公司）、磷酸（Fisher公司）均为色谱级，其余试剂为分析纯。蛇脂参黄软膏（规格：10 g/支；批号：A2010003、A2010008、A2011007、A2011013、A2105006、A21050022、A2106005、A21060091、A2207007、A2207008、A22090098、A22090099，编号S1~S12）来源于广东太安堂药业股份有限公司。

2 方法与结果

2.1 外标法的建立与方法学验证

2.1.1 对照品溶液制备

精确称取各对照品适量，用70%甲醇制成每1 mL含槐果碱0.094 0 mg、苦参碱1.410 0 mg、氧化槐果碱0.856 0 mg、槐定碱0.272 0 mg、氧化苦参碱2.730 0 mg、木兰花碱0.048 0 mg、盐酸黄柏碱0.072 0 mg、盐酸小檗碱0.536 0 mg、芦荟新苷D 0.570 0 mg、芦荟苷B 0.248 0 mg、芦荟苷A 0.392 0 mg和土荆皮乙酸0.734 0 mg的混合对照品贮备液。再用70%甲醇精确稀释20倍配制对照品溶液，各成分含量：槐果碱（4.70 μg·mL^-1）、苦参碱（70.50 μg·mL^-1）、氧化槐果碱（42.80 μg·mL^-1）、槐定碱（13.60 μg·mL^-1）、氧化苦参碱（136.50 μg·mL^-1）、木兰花碱（2.40 μg·mL^-1）、盐酸黄柏碱（3.60 μg·mL^-1）、盐酸小檗碱（26.80 μg·mL^-1）、芦荟新苷D（28.50 μg·mL^-1）、芦荟苷B（12.40 μg·mL^-1）、芦荟苷A（19.60 μg·mL^-1）和土荆皮乙酸（36.70 μg·mL^-1），即得。

2.1.2 供试品溶液与阴性样品溶液制备

精确称取蛇脂参黄软膏约1.0 g，置25 mL量瓶中，用70%甲醇超声（功率：500 W，频率：40 kHz）提取45 min，放至室温后用70%甲醇定容，摇匀，过滤，续滤液即为供试品溶液。按蛇脂参黄软膏的处方比例分别制备缺苦参、缺黄柏、缺芦荟、缺土荆皮的4个阴性样品，按上述方法制备阴性样品溶液。

2.1.3 色谱条件

色谱柱：Waters ODS C18（250 mm×4.6 mm，5 μm），柱温：30℃；流动相：乙腈-0.1%磷酸[5-6]，梯度洗脱（0~9 min，20.0%乙腈；9~24 min，20.0%→80.0%乙腈；24~35 min，80.0%→55.0%乙腈；35~47 min，55.0%→75.0%乙腈；47~53 min，75.0%→40.0%乙腈；53~60 min，40.0%→20.0%乙腈）；流速：1.0 mL·min^-1；进样量：10 µL；检测波长：210 nm（0~25 min检测槐果碱、苦参碱、氧化槐果碱、槐定碱、氧化苦参碱）[7-11]、280 nm（25~35 min检测木兰花碱、盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱）[12-14]和254 nm（35~60 min检测芦荟新苷D、芦荟苷B、芦荟苷A、土荆皮乙酸）[15-18]。

2.1.4 专属性试验

精密吸取“2.1.1”项下混合对照品溶液及“2.1.2”项下供试品溶液与阴性样品溶液各10 µL，进样检测，记录色谱图见图1。结果显示蛇脂参黄软膏供试品溶液中12个成分与对照品保留时间一致，与相邻色谱峰分离度均≥1.5；理论板数按槐定碱计应不低于6 500；阴性样品在12个成分相对应的保留时间处无色谱峰出现。

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  图1 混合对照品（A）、蛇脂参黄软膏（B）、缺苦参阴性样品（C）、缺黄柏阴性样品（D）、

  Figure 1.缺芦荟阴性样品（E）、缺土荆皮阴性样品（F）的HPLC色谱图

  Figure 1. HPLC chromatograms of mixed reference substances(A), Shezhi Shenhuang ointment(B), sample without sophorae flavescentis radix (C), sample without phellodendri chinensis cortex (D), sample without aloe (E) and sample without cortex pseudolaricis (F)

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2.1.5 线性关系考察

精密吸取“2.1.1”项下混合对照品贮备液适量，采用逐级稀释法用70%甲醇分别稀释4，10，20，40，100，200倍，制得6个（Ⅰ~Ⅵ）不同质量浓度的系列对照品工作溶液，依法测定，记录槐果碱等12个成分色谱峰峰面积，以峰面积积分值为纵轴，质量分数为横轴，进行线性回归，结果见表1。

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  表格1 线性方程、相关系数及线性范围

  Table 1.Linear equation, correlation coefficient and linear range

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2.1.6 精密度试验

取蛇脂参黄软膏（编号：S1）一份供试品溶液，在“2.1.3”项下色谱条件下重复进样6次，记录槐果碱等12个成分峰面积，得峰面积的RSD依次为1.42%，0.96%，1.01%，1.36%，0.64%，1.59%，1.38%，1.15%，1.12%，1.35%，1.21%，1.22%（n=6），表明仪器精密度良好。

2.1.7 稳定性试验

取一份蛇脂参黄软膏（编号：S1）供试品溶液，于制备后0，2，4，6，10，16，24 h进样，记录槐果碱等12个成分色谱峰峰面积，得峰面积的RSD值依次为1.39%，0.94%，1.08%，1.33%，0.67%，1.57%，1.39%，1.17%，1.23%，1.32%，1.24%，1.19%（n=7），表明蛇脂参黄软膏供试品溶液24 h内稳定。

2.1.8 重复性试验

按“2.1.2”项方法平行制备6份蛇脂参黄软膏（编号：S1）供试品溶液，依法进样，记录槐果碱等成分色谱峰峰面积，用外标法计算含量，得各成分含量的RSD依次为1.56%，1.19%，1.28%，1.49%，0.82%，1.93%，1.86%，1.32%，1.37%，1.65%，1.38%，1.46%（n=6），表明方法重复性良好。

2.1.9 加样回收率试验

取已知各成分含量的蛇脂参黄软膏（编号：S1）9份，每份精确称定0.5 g，均分成3组，分别加入0.8，1.0，1.2 mL混合对照品溶液（溶液含槐果碱0.057 0 mg·mL^-1、苦参碱0.932 0 mg·mL^-1、氧化槐果碱0.561 0 mg·mL^-1、槐定碱0.152 0 mg·mL^-1、氧化苦参碱1.897 0 mg·mL^-1、木兰花碱0.029 0 mg·mL^-1、盐酸黄柏碱0.041 0 mg·mL^-1、盐酸小檗碱0.327 0 mg·mL^-1、芦荟新苷D 0.374 0 mg·mL^-1、芦荟苷B 0.142 0 mg·mL^-1、芦荟苷A 0.259 0 mg·mL^-1和土荆皮乙酸0.397 0 mg·mL^-1），按照“2.1.2”项下方法制备供试品溶液，依法进样测定，计算回收率。结果12个成分的平均加样回收率分别为97.86%，97.98%，99.07%，98.72%，100.26%，96.75%，97.92%，98.22%，98.06%，96.86%，98.54%，98.65%，RSD分别为0.95%，1.24%，1.38%，1.41%，0.89%，1.44%，1.33%，1.75%，1.56%，1.53%，1.52%，1.41%（n=9）。

2.2 HPLC-QAMS模式的建立

2.2.1 相对校正因子计算

精密吸取“2.1.5”项下6个混合对照品工作溶液进样检测，记录12个成分的峰面积，以槐定碱为内参比物质，按以下公式计算各成分的相对校正因子=（ρi×As）/（ρs×Ai），式中ρi表示内参比物质浓度，ρs表示其他成分浓度，Ai表示内参比物质峰面积，As表示其他成分峰面积。结果槐定碱与槐果碱、苦参碱、氧化槐果碱、氧化苦参碱、木兰花碱、盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱、芦荟新苷D、芦荟苷B、芦荟苷A、土荆皮乙酸的相对校正因子均值分别为1.063 1，0.665 4，0.629 8，0.580 4，2.064 6，1.476 6，0.865 7，0.775 6，1.185 7，0.808 9和0.710 0（RSD均小于2.0%，n=6）。

2.2.2 相对校正因子耐用性考察

精密吸取“2.1.1”项下混合对照品溶液，依法进样检测12个成分的峰面积，以槐定碱为内参比物质，分别计算各成分在不同仪器（LC-20AD型和Waters e2695型）及色谱柱（Waters ODS C18柱、Dikma Platisil ODS柱和Hedera ODS-2 C18柱）条件下的相对校正因子均值分别为1.066 5，0.667 1，0.629 6，0.582 4，2.066 4，1.479 0，0.866 2，0.776 7，1.187 0，0.808 6和0.711 0（RSD均小于2.0%，n=6）；采用Waters ODS C18柱和LC-20AD型HPLC仪时不同流速（1.0±0.2） mL·min^-1时的相对校正因子均值分别为1.064 4，0.666 4，0.629 0，0.580 8，2.065 1，1.474 7，0.865 1，0.774 3，1.184 6，0.808 1和0.708 2（RSD均小于2.0%，n=3），柱温（30±5）℃条件下的相对校正因子均值分别为1.063 6，0.665 1，0.628 9，0.580 9，2.065 1，1.474 6，0.865 3，0.775 7，1.186 1，0.807 8和0.709 7（RSD均小于2.0%，n=3），表明相对校正因子耐用性良好。

2.2.3 色谱峰定位

记录“2.2.2”项下采用不同HPLC仪和色谱柱时各成分色谱峰的保留时间，以槐定碱为内参物，采用相对保留时间值法对色谱峰进行定位（表2）。结果显示RSD均小于2.0%（n=6），表明相对保留时间值法可用于色谱峰定位。

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  表格2 仪器及色谱柱对相对保留时间值的影响（n=6）

  Table 2.Effects of instruments and chromatographic columns on relative retention time (n=6)

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2.3 外标法与HPLC-QAMS法含量测定比较

取12批蛇脂参黄软膏（编号：S1~S12），制成供试品溶液，依法进样，记录峰面积，分别运用外标（ESM）法和HPLC-QAMS法计算蛇脂参黄软膏中12个成分的含量。结果见表3。再运用SPSS 26.0软件对各成分两种方法所得结果进行配对样本t检验，结果表明HPLC-QAMS法计算值与ESM法实测值差异无统计学意义（P＞0.05）。

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  表格3 蛇脂参黄软膏中12个成分含量测定结果（mg·g-1，n=3）

  Table 3.Determination results of 12 components in Shezhi Shenhuang ointment (mg·g-1, n=3)

  

2.4 蛇脂参黄软膏化学计量学质量评价

2.4.1 聚类分析

使用SPSS 26.0软件对12批蛇脂参黄软膏样品进行系统聚类分析（CA），以HPLC-QAMS法测定的12个成分含量为变量，以瓦尔德法采用Euclidean距离（d）为测定相似度，得CA图（图2）。当d=10时，12批蛇脂参黄软膏聚为3类，一类为S6、S8、S5和S7，一类为S3、S4、S1和S2，另一类为S9、S11、S10和S12。

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  图2 12批样品CA图

  Figure 2.Dendrogram for CA of 12 batches of samples

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2.4.2 主成分分析

采用SPSS 26.0软件对HPLC-QAMS法测定的12批蛇脂参黄软膏的含量数据进行主成分分析（PCA）降维处理，提取特征值大于1的特征根相应成分为主成分（表4）。结果显示前2个主成分累积方差贡献率达92.338%，满足主成分累计方差贡献率达85%的要求，说明提取的2个主成分可以代表原始色谱峰峰面积的绝大部分信息。同时运用SIMCA 14.1软件对HPLC-QAMS法测定的12批蛇脂参黄软膏的含量数据建立PCA模型，提取出2个主成分R2X为0.923，大于0.5，表明模型稳定可靠，进一步分析得12批蛇脂参黄软膏样品PCA得分图（图3）。由图3可知S5、S8、S6和S7位于得分图左下侧，S2、S4、S3和S1位于得分图上半部分，S10、S9、S11和S12位于得分图右下侧，其结果与CA结果一致，也验证了CA的分类结果。

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  表格4 蛇脂参黄软膏中主成分方差分析

  Table 4.Analysis of variance of principal components in Shezhi Shenhuang ointment

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  图3 12批蛇脂参黄软膏的PCA得分图

  Figure 3.PCA score chart for 12 batches of Shezhi Shenhuang ointment

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2.4.3 正交偏最小二乘法-判别分析

为挖掘影响蛇脂参黄软膏样品组间差异的标志物，将HPLC-QAMS法测定的12批蛇脂参黄软膏的含量数据导入SIMCA 14.1软件，构建正交偏最小二乘法-判别分析（OPLS-DA）的模型得分图，结果见图4。累积解释能力参数R2X=0.929，R2Y=0.866，均大于0.8，预测能力参数Q2=0.783，大于0.5，表明构建的OPLS-DA模型稳定可靠，可用来评价蛇脂参黄软膏多成分定量的模式识别方法。以变量重要性投影（VIP）大于1为依据，筛选对分组结果产生较大影响的成分，结果氧化苦参碱的VIP=1.820，苦参碱的VIP=1.675，盐酸小檗碱的VIP=1.144，芦荟苷A的VIP=1.037，表明这4个成分是影响蛇脂参黄软膏质量差异的标志物（图5）。

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  图4 12批蛇脂参黄软膏样品OPLS-DA模型得分图

  Figure 4.Score chart of OPLS-DA model for 12 batches of Shezhi Shenhuang ointment

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  图5 12批蛇脂参黄软膏样品VIP图

  Figure 5.VIP images of 12 batches of Shezhi Shenhuang ointment

  

2.5 GRA质量评价模式的建立

2.5.1 原始数据矩阵规格化

GRA通过度量变量的发展趋势相同或相异程度来衡量相关性。参考文献[19]采用均值变换法对采用HPLC-QAMS法测定的12批蛇脂参黄软膏中12个成分的含量数据进行规格化处理，得规格化处理矩阵，见表5。

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  表格5 蛇脂参黄软膏中12个组分含量数据规格化处理结果

  Table 5.Normalization results of content data of 12 components of Shezhi Shenhuang

  

2.5.2 参考序列关联系数计算

以12批蛇脂参黄软膏中各评价指标规格化处理后的最大值为最优参考序列，最小值为最差参考序列，由表5可知，最优参考序列为1.408 6，1.545 0，1.267 9，1.540 3，1.301 9，1.536 1，1.344 0，1.380 8，1.358 5，1.306 6，1.377 1和1.254 3，最差参考序列为0.716 6，0.620 7，0.756 0，0.575 5，0.758 4，0.527 1，0.694 8，0.617 5，0.742 6，0.762 2，0.645 6和0.783 8。按文献[19]中的参考序列关联系数计算公式分别计算各评价单元与最优参考序列的关联系数以及与最差参考序列的关联系数，结果见表6、表7。

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  表格6 各评价单元与最优参考序列的关联系数

  Table 6.The correlation coefficient between each evaluation unit and the optimal reference sequence

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  表格7 各评价单元与最差参考序列的关联系数

  Table 7.The correlation coefficient between each evaluation unit and the worst reference sequence

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2.5.3 相对关联度计算

关联度为每批次蛇脂参黄软膏样品中12个组分关联系数的平均值，相对关联度位于0~1之间，数值越大，样品综合质量最优，反之越差。由表6、表7可得被评价对象与最优参考序列关联度以及与最差参考序列关联度，采用相对关联度计算公式[19]得12批蛇脂参黄软膏样品的相对关联度。以相对关联度大小为测度，对蛇脂参黄软膏样品进行质量优劣排序，结果见表8，12批蛇脂参黄软膏样品相对关联度为0.310 8~0.637 8，S11、S9、S10和S12排名分别位于前4位，相对关联度为0.545 9~0.637 8，S4、S2、S3和S1排名位于中间位置，相对关联度为0.441 5~0.530 5，S5、S7、S8和S6排名位于后4位，相对关联度为0.310 8~0.356 4。

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  表格8 12批蛇脂参黄软膏相对关联度排序结果

  Table 8.Ranking results of relative correlation degree of 12 batches of Shezhi Shenhuang ointment

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3 讨论

在供试品预试验中，比较了超声法和加热回流法对蛇脂参黄软膏中槐果碱等12个成分提取率的影响。结果发现超声法提取率高、易操作。同时筛选了提取溶剂：50%乙醇、无水乙醇、70%甲醇、甲醇及提取时间：30，45，60 min，结果发现70%甲醇超声提取45 min为最佳。流动相在HPLC法中非常重要，在流动相预试验中，考察了乙腈-磷酸水溶液、甲醇-磷酸水溶液、乙腈-甲酸水溶液、甲醇-甲酸水溶液等体系，结果发现乙腈-0.1%磷酸水溶液为流动相进行梯度洗脱时，槐果碱等12个成分峰型对称、分离效果好，基线平稳，运行时间短。

蛇脂参黄软膏由土荆皮、苦参、红参、黄柏、大黄、芦荟、蛇脂、薄荷脑和冰片组方而成，方中土荆皮和苦参具有止痒杀虫兼清湿热的作用；红参补益元气；黄柏、大黄、芦荟则清热燥湿、杀虫；蛇脂解毒消肿、收敛生肌；薄荷脑和冰片清热止痛，方中多味药物被现代研究证实具备抗真菌止痒的作用[20]。本研究选取苦参中活性成分槐果碱、苦参碱、氧化槐果碱、槐定碱和氧化苦参碱，黄柏中活性成分木兰花碱、盐酸黄柏碱和盐酸小檗碱，芦荟主要活性成分芦荟新苷D、芦荟苷B和芦荟苷A，土荆皮主要活性成分土荆皮乙酸为目标成分，建立了蛇脂参黄软膏HPLC-QAMS多组分定量控制方法，所建立的质控模式操作便捷、结果准确。12指标成分的含量检测结果显示不同批次间各指标成分含量存在一定差异，表明多组分定量控制方法的建立对稳定蛇脂参黄软膏整体质量具有一定的指导意义。化学计量学分析结果显示，12批蛇脂参黄软膏聚为3类，各散点较为分散，表明各批次间质量差异较大，同时挖掘出氧化苦参碱、苦参碱、盐酸小檗碱和芦荟苷A可作为影响其产品质量差异的标志物。GRA法利用各指标相对最优值作为参考序列，排除主观因素，为最终综合评价等级提供依据，GRA模型综合评价结果显示S9~S12排序位于前4位，S1~S4排序位于中间位置，S5~S8排序位于后4位，这可能与生产过程所用的原药材质量有关，原药材质量一般与产地环境、采收季节、贮藏条件、炮制方法等相关，药企应该根据评价结果针对性地分析引起产品质量差异的根本原因，关注氧化苦参碱、苦参碱、盐酸小檗碱和芦荟苷A这4个成分对应的原药材质量，尽可能地缩小产品质量间的差距，提高产品质量。由于本研究用样品源于市场，样品数量较少，在后续研究中可再收集更多样品，进一步完善累积研究数据。

本研究采用多指标定量结合化学计量学及GRA方法对不同批次的蛇脂参黄软膏质量进行了综合评价，对12种指标成分进行了含量测定，直观评价了其品质的一致性，为蛇脂参黄软膏的质量控制提供了数据支撑。

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