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目的 对比阿柏西普与康柏西普治疗湿性年龄相关性黄斑变性的成本和效用，以期借助药物经济学的视角，为治疗方案的选择提供参考。
方法 采用Markov模型，模拟在5年内两种治疗方案的生存状态，分别计算成本和健康产出，进行成本-效用分析获得增量成本效用比（ICUR）。采用单因素敏感性分析判断参数对ICUR的影响；采用概率敏感性分析判断各模型参数的不确定性对研究结果产生的影响。以1倍的2022年我国人均国内生产总值（GDP）为意愿支付阈值（WTP），判断其经济性。
结果 在模拟期限内，与阿柏西普方案相比，康柏西普方案ICUR为-1 528 840元/质量调整生命年（QALY），低于WTP，具有明显的经济性。单因素敏感性分析显示，两种治疗方案轻度与中度视力状态之间的转移概率及每年注射阿柏西普次数是ICUR的重要影响因素。概率敏感性分析显示，在WTP为1倍GDP时，康柏西普具有显著的成本-效用优势（概率为65.9%），结果较为稳健。
结论 对于治疗湿性年龄相关性黄斑变性，康柏西普相比与阿柏西普，具有成本-效用优势。
湿性年龄相关性黄斑变性（wet age-related macular degeneration，wetAMD）为老年人群体的主要致盲原因[1]，其主要病因为患者视网膜色素上皮细胞（retinal pigmented epithelium cell，RPE cell）分泌过量的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），促使脉络膜毛细血管层发生异常增殖，形成发育不完全的幼稚血管，进而出现血浆渗漏[2]，导致患者在短时间内发生重度失明。抗VEGF治疗是wetAMD的主要治疗方法，由于其能够限制wetAMD的进展并稳定或逆转视力丧失，因此彻底改变了治疗格局[3-4]。
2006年，由罗氏旗下的基因泰克和诺华合作开发的雷珠单抗做为首批用于治疗新生血管性眼病抗VEGF的单克隆抗体药在美国上市，2011年底在中国市场获批上市[5]。阿柏西普为首个完全人源化的融合蛋白，可靶向地与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子结合。其对VEGF显示出非常高的亲和力，亲和力常数达到0.5pM[6]。康柏西普则是康弘药业自主研发的新一代抗VEGF融合蛋白。从结构上来看，康柏西普在VEGFR2增加的D4结构域有助于增加药物的体内稳定性、与受体的亲和力以及作用的持久性，给药频率相应降低，大大减少了患者的负担[7]。
既往雷珠单抗作为第一个上市的眼科抗VEGF的单抗，在很长一段时间内占据了黄斑变性的治疗市场。但随着阿柏西普的上市，与雷珠单抗进行了有利的竞争。康柏西普相较于阿柏西普进行了一定的分子上的优化，临床上形成了一定的替代。当下，两者机制相似且均被纳入我国医疗保险范围内，在眼科医生实际操作中，面对两种同类药物应当做出何种选择，需要更多的证据支持，开展药物经济学研究，可以结合成本与效用两个因素，将两者进行比较[8]。本文从全社会的角度出发，基于Markov模型，对两者在wetAMD这一适应症上进行药物经济学评价，以期为临床药物选择提供参考。
1 资料与方法
1.1 模型的建立
1.1.1 模型中的疾病状态及转换关系
既往研究中，针对wetAMD的视力受损情况建立Markov模型[9]，基于ETDRS（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study）视力表测定的最佳校正视力（best corrected visual acuity，BCVA）变化的字母数分段，将视力状态分为无视力受损（no visual impairment，NO）、轻微视力受损（slight visual impairment，SLI）、轻度视力受损（mild visual impairment，MIL）、中度视力受损（moderate visual impairment，MOD）、重度视力受损（severe visual impairment，SEV）和失明（blindness，BLN）6种状态[10]，转换关系的Markov模型，在每个周期内，患者的的视力状态可能保持不变，或向相邻的视力状态进行转变，具体见图1。各状态对应的BCVA字母数量见表1[5]。
1.1.2 模型假设及循环周期
模型结构引用自既往一项抗VEGF药物治疗wetAMD的药物经济学研究[9]。为简化模型作出如下假设：①每个周期中，患者只能经历1次状态转换；②根据临床试验结果，wetAMD患者接受抗VEGF治疗，在1年内视力转化在15个字母范围内，因此每个状态在1个循环周期内可以维持不变，也可以向相邻状态转变；③模型中每个事件的转换率不随时间变化；④在研究时限内，无停药事件发生。Markov模型转换关系见图1。
由于wetAMD患者普遍年龄偏大，眼内注射阿柏西普、康柏西普临床感受比较不适，常年坚持注射的可能性较小，故设定研究时限设定为5年。循环周期定为1年。
1.2 模型参数
1.2.1 转移概率
由于现阶段尚无发表的头对头试验。康柏西普组视力状态的转移概率引自既往的药物经济学文献[9]。阿柏西普使用后视力状态改变率引用自一项基于亚洲人群的临床研究结果[11]。根据率与概率的换算公式：P=1-exp(rt)（P表示循环周期内事件发生的转换概率，r表示在临床试验随访期间内事件的实际发生率，t表示临床试验中所设定的单位循环周期），将率转换算得各个转移概率，具体见表2。在概率敏感性分析中，各个转移概率均以Beta分布，由于两种治疗方案间BCVA改善超过15个字母的转移概率之差在5%左右，因此，转移概率的范围暂定±5%，具体见表2。
本文拟从全社会的角度分析，故考虑直接成本和间接成本。首先，直接成本为药品费用与注射费用的和。根据临床实际情况，直接成本=（药品单价+注射费用）×用药次数。间接成本考虑视力状态为严重视力障碍和全盲造成的护理费用。全盲的护理费用来自政府官网，暂定严重视力障碍的护理费用全盲的80%。成本范围以Gamma分布[12]，范围暂定±20%[13]。两种药物每年注射次数来自于临床研究文献，分布范围服从beta分布。成本参数见表3。
1.2.2 健康效用值
采用质量调整生命年（quality-adjusted life year，QALY）作为健康效用指标，各个视力状态健康效用值来自于模型参考文献[9]，分布范围为±0.1，分布方式为Gamma分布[12]，具体见表4。
1.2.3 意愿支付阈值
意愿支付阈值常用于评估新的医疗技术或干预措施的经济价值（willingness to pay，WTP）定为1倍的人均GDP，85 698元[16]。
1.2.4 贴现率
为了准确评估药物或治疗方案的长期经济效益，需要将未来的成本和效益按照一定的贴现率进行折现，以反映其当前的实际价值。本研究对成本和健康效用值采用5%的贴现率，波动范围选择0%~8%来进行敏感性分析服从binomial分布[17-18]，用英文缩写dr表示。
1.3 Markov模型分析方法
应用R语言“heemod”包[19]进行成本效用分析、半循环校正、概率敏感性分析和单因素敏感性分析。根据既往临床研究基线视力状态的人群分布比例，设定模型初始人群分布如下：SLI：11.11%，MIL：38.27%，MOD：32.11%，SEV：17.28%，BLN：1.23%[7]。
1.3.1 成本-效用分析
模拟两种药在5个周期所花费的成本和获得的健康效用值。将模拟结果进行增量成本效果分析（incremental cost-utility analysis，ICUR），以ICUR作为分析指标进行评价。ICUR是两种治疗方案成本的差值除以效果的差值，表示每提高1 个单位的效果需要多出的成本。将ICUR与WTP比较，判断治疗方案是否具有经济性。
1.3.2 敏感性分析
单因素敏感性分析是保持其他参数不变，在预先设定的变化范围内去改变单一参数，以判断该参数对ICUR的影响。这种分析有助于发现对结果影响最大的因素。在本文中，选取了包括各种成本、不同健康状态下的效用以及贴现率在内的共29个存在不确定性的参数进行单因素敏感性分析。
概率敏感性分析中，每个不确定的参数都存在一个合理的概率分布，在预先设定的范围内遵循该概率分布进行蒙特卡洛模拟将模型运行1 000次，随机选取不确定性参数的概率分布值。旨在分析变量同时变化时对评价结果的影响。结果将以成本-效用散点图的形式展示，从而帮助判断各模型参数的不确定性究竟会对研究结果产生何种程度的影响。观察成本-效用散点图，在WTP线以上的散点皆是康柏西普相比较于阿柏西普ICUR值在意愿支付界值以上的状态。通过1 000次模拟中康柏西普取点的频率来计算康柏西普的经济概率。
2 结果
2.1 成本效用分析结果
成本效用分析见表5。康柏西普对比阿柏西普有绝对的成本效用优势。在5年的运行周期内，康柏西普的累计成本为114 774元，阿柏西普的累计成本为164 219元，然而阿柏西普的QALY相比于康博西普QALY减少了0.03，ICUR为-1 528 840元/QALY。
2.2 单因素敏感性分析结果
龙卷风图通常按照各因素对药物经济学评价结果的影响程度进行排序。影响程度越大的因素通常位于图形的顶部，而影响较小的因素则位于底部。这种排序有助于快速识别关键影响因素。龙卷风图中的每个因素都有一个对应的条形，条形的长度表示该因素对评价结果的影响大小，而条形的方向则表示影响是正面的还是负面的。正面影响通常表示该因素的提高或增加会提升药物的经济性，而负面影响则相反。条形的长度直接反映了各因素对评价结果的影响程度。较长的条形表示该因素对药物经济学的评价结果具有较大的影响，而较短的条形则表示影响较小。单因素敏感性分析发现，对ICUR值影响最大的5个因素分别为：使用康柏西普方案从轻度视力障碍到中度视力障碍的转移概率、使用康柏西普方案从中度视力障碍到轻度视力障碍的转移概率、阿柏西普方案从轻度视力障碍到中度视力障碍的转移概率、使用阿柏西普方案从中度视力障碍到轻度视力障碍的转移概率以及使用每年注射阿柏西普的次数。两种治疗方案下从中度视力障碍到重度视力障碍的转移概率和每年注射康柏西普的次数也是ICUR的重要影响因素，具体见图2。
2.3 概率敏感性分析结果
在成本效用分析中发现，阿柏西普不仅可以获得效果上的获益，成本上也更低。通过概率敏感性分析绘制增量QALY-增量成本散点图，其中每一个散点都是在概率敏感性分析范围内随机选取的一种情形下康柏西普方案相较于阿柏西普方案的增量质量调整生命年和增量成本，在WTP为85 698元时，有65.9%的点在WTP之上，即康柏西普治疗方案的具有65.9%的概率，具有经济性，具体见图3。
3 讨论
本研究从中国全社会角度，利用Markov模型对比康柏西普和阿柏西普用于wetAMD的经济性进行了药物经济学评价，具有一定的创新性。在本研究中，两种治疗方案的QALY值十分近似，但康柏西普的单价较低，每年需要注射的次数较少，具有更高的ICUR。敏感性分析证明了结果的稳健性。因此可以得出结论，在中国wetAMD群体中，康柏西普具有更高的药物经济学价值。
本研究是直接比较阿柏西普与康柏西普用于治疗wetAMD的药物经济学文章，为同类药物在临床实践中的选择提供了一定的证据支持。现阶段，缺少阿柏西普与康柏西普的头对头大型Ⅲ期临床研究直接比较两者的临床效果，因此，本研究选取了两项来自亚洲群体的临床研究，换算得出转移概率、患者基线年龄及视网膜中央厚度近似，临床效果具有一定的可比性。同时，根据既往真实世界观察到的开始进行眼内注射患者视力状态分布设定模型时不同视力状态人群的分布，以期更加贴近临床真实场景。不同视力状态下的效用值引用同类疾病的药物经济学研究文献，具有较高的可信度。由于严重视力障碍会导致患者生活极大不便，需要支出相应的护理费用。因此本研究纳入重度视力受损状态及失明患者的护理费用上涨对整个群体成本的增加，使得模型模拟更贴近患者群体的实际支出。
本研究仍然存在一定的局限性：首先，模型假设不会中途停药，但在真实场景中，由于眼内注射的身体负担及经济负担均较大[20]，患者往往会因为种种原因而停药，或减少注射次数，或者选择激光疗法[21]，本研究假设可能导致对视力状态的转移概率造成了过高的估计；其次，阿柏西普与康柏西普的玻璃体内注射频率临床选择尚不统一，根据疗效反应及个体差异，按需注射成为了更多眼科医生的选择[22]，因此模型假定患者规律注射，可能会过高地估计了注射成本，导致模型结果存在一定的偏移；最后，临床观察发现，玻璃体内注射多次会对患者黄斑水肿症状存在不利影响[23]。在模型建立中，尚未纳入这种影响造成的视力状态下降及成本增加[24]，若有大规模两者头对头的临床研究开展，随访得到的不良事件发生率及成本消耗，将会极大地完善两者药物经济学建模的完整性。
综上所述，康柏西普相较于阿柏西普，具有显著的经济性，这一结论有待于证据的更新而完善。在未来的研究当中，需根据已有的真实世界当中给药频率的实际经验，优化治疗方案。通过对wetAMD患者的长期大队列随访，获取长期应用场景下两种药物对视力状态的转移概率，通过问卷等方式，完善患者健康效用值数据，合理体现黄斑变性对生存质量的减损。应用药物经济学模型，真实模拟临床实际，以期提供进一步的药物经济学证据。
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