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骨关节炎（OA）是一种以关节逐渐退变为主要特征的慢性骨性关节疾病，严重影响人民健康及生活质量。然而，OA的发病机制尚不清楚，目前临床上治疗OA以口服药物、关节腔内药物注射和手术治疗为主，但其具有明显的不良反应。因此，探索有效的治疗方案尤为重要。随着人们对中药治疗效果的认可，中药活性成分被广泛用于OA的基础研究和临床治疗。基于此，本综述对OA发病机制及中药小分子治疗研究进行梳理，从调节软骨细胞凋亡、炎症、细胞外基质降解、氧化应激、巨噬细胞极化、铁死亡等方面揭示中药活性成分对OA的治疗作用机制，以期为中医药治疗OA及相关药物的研发提供参考。
骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种慢性关节疾病，是导致老年人慢性残疾的主要原因。OA的病理发展为软骨破坏、滑膜炎症、骨赘形成、软骨下骨增厚和软骨细胞变性[1]；其病因包括炎症、氧化应激、软骨细胞损伤、关节损伤、年龄及其他全身性疾病[2]，但导致关节破坏的机制仍不清晰。目前，还没有可以根治OA的方法，因此，治疗OA主要目的是缓解疼痛、减少残疾并提高生活质量。临床治疗OA的方案包括手术治疗、药物治疗或非药物治疗。药物治疗主要有非甾体抗炎药、镇痛药、透明质酸和皮质类固醇[3]，其通过抗炎、缓解疼痛发挥改善关节功能的作用，但会引起胃肠道、心血管反应、肝肾功能损害等不良反应[4]。
中医学在治疗OA上拥有悠久的历史和丰富的经验，中医将OA视为“痹症”，其治疗方法侧重于调和气血、舒筋活络、祛瘀止痛[5]。由于中药小分子化学结构式清晰，在实验研究及临床应用中普适性和可重复性较强，且潜在的分子机制较明确等，故近年来，诸多研究者将中药小分子用于OA治疗。因此，本文通过在中国知网、维普、万方、PubMed等数据库中搜索“骨关节炎”“中医药”“中药小分子”等关键词，整理近十年国内外OA的发病机制及中药小分子治疗OA的研究文献，为OA的防治及中药应用提供参考。
1 OA的发病机制
OA是由关节组织破坏与修复之间失衡导致的一种主动的动态变化，涉及透明关节软骨、软骨下骨、韧带、半月板、滑膜、脂肪和关节周围肌肉的改变[6]。OA发病机制复杂且涉及到软骨细胞代谢、炎症、细胞外基质等因素，最终导致关节结构破坏和关节功能衰退[7]。
1.1 软骨细胞凋亡
软骨细胞凋亡是OA的特征之一，软骨细胞凋亡可能会导致细胞外基质（extracellular matrix，ECM）减少，而ECM的减少可能反过来促进软骨细胞凋亡，最终导致恶性循环[8]。自噬是保护细胞免受应激的自适应反应，其对维持软骨细胞稳态具有关节作用，但自噬水平下降亦会造成软骨细胞的凋亡[9]。研究表明，一氧化氮（nitric oxide，NO）在软骨细胞凋亡中起关键作用，NO通过线粒体依赖性机制增强与软骨基质分解有关的促炎性细胞因子的表达，影响软骨细胞的凋亡[10]。研究表明，B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族成员不仅调节软骨细胞的存活率和凋亡，而且还会触发半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）级联激活，Bcl-2家族分为促凋亡相关蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）和抗凋亡蛋白Bcl-2。研究发现，OA患者软骨中的Bcl-2水平低于健康患者[11]。软骨细胞凋亡率较高将会在短时间内导致基质降解，因此，软骨细胞凋亡是OA的主要发病机制。
1.2 炎症反应
OA的病理改变通常先出现在关节软骨表面，随着OA的发展，前炎症细胞因子驱动的蛋白酶不断产生，从而诱导软骨细胞通过分泌释放更多的促炎细胞因子白细胞介素（interleukin，IL）- 6、IL-8、IL-15等，最终造成炎症反应[12]。诱生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）在促炎因子的刺激下产生大量NO，其进一步促进前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和环氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）的合成，引发炎症，从而导致OA进一步发展[13]。OA早期会分泌炎症触发介质IL-1β和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α），TNF-α通过刺激TNF受体（TNF receptor，TNFR）1和TNFR2激活下游信号通路，引发炎症[14]。炎症信号通路在介导OA炎症过程中起着十分重要的作用，参与炎症过程的经典信号通路促分裂原活化的蛋白质激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、核因子κB（nuclear factor κB，NF- κB）、核转录因子红系2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）/血红素加氧酶1（heme oxygenase，HO-1）等成为治疗OA炎症药物的靶点[15]。许多OA患者均有关节炎症的临床症状，例如晨僵、发热、疼痛、关节积液，除了关节局部炎症，全身炎症在OA发病机制中也有着重要作用，与慢性炎症状态相关的全身炎症可能会促进关节局部炎症，最终导致OA[16]。例如，肥胖个体更易患OA，可能与通过脂肪组织产生的炎症介质引起的慢性全身炎症并释放到血液中有关[17]。相关研究表明，体重减轻与OA个体体内的IL-6水平大幅降低有关，可以预防OA发生或缓解OA症状[18]。
1.3 细胞外基质降解
关节软骨是一层由软骨细胞和ECM组成的结缔组织，其有4层结构，分别为浅层、中层、深层、钙化软骨区，每个结构的ECM中软骨细胞分布稀疏[19]。软骨基质作为软骨的支架填充于软骨细胞间，软骨细胞生活的微环境主要由胶原、蛋白多糖、非胶原蛋白、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）和组织液构成[20]。在OA发生时，软骨细胞受应激和炎症细胞因子影响，在还原型辅酶Ⅱ（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶的作用下释放大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），累积的ROS会导致ECM合成代谢失衡进而导致软骨分解[21]。MMP是降解软骨基质的主要酶系，其包含25种亚型，其中MMP-3、MMP- 13可以降解细胞外基底膜成分、关节软骨基质中的蛋白多糖和Ⅸ型胶原，破坏关节软骨[22]。含血小板反应蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS）是分泌型金属蛋白酶，其可以降解蛋白聚糖，降低软骨细胞的稳定性并改变细胞形态，破坏软骨细胞，导致OA等疾病的发生[23]。因此，开发具有选择性的MMP和ADAMTS抑制剂可以作为治疗OA的潜在策略。
1.4 氧化应激
OA是一种代谢疾病，随着年龄的增长，线粒体衰老和功能障碍出现，从而增加了ROS的产生，其作为平衡细胞氧化还原反应的关键物质，对于维持细胞稳态和功能至关重要。ROS是由线粒体产生的，除此之外，细胞内的内质网、溶酶体、过氧化物酶体中催化代谢反应及细胞外的黄嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶（NADPH oxidase，NOX）、NOS也可调节ROS的生成[24]。在OA病理机制中，ROS的过度积累是导致关节软骨退化的关键途径，ROS在正常状态下能够保证细胞血脂、蛋白质和DNA等大分子物质的功能，病理状态下软骨细胞经刺激产生过量ROS，细胞膜上大量多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）的磷脂膜会受到氧自由基的攻击发生自由基链反应，引起氧化应激反应，产生大量丙二醛（malondialdehyde，MDA）和4-羟基-2-壬烯醛（4-hydroxy-2-nonenal，4-HNE），超出细胞自身的抗氧化功能，导致细胞承载过度而亡[25]。氧化应激是指体内氧化和抗氧化活性失衡，产生大量细胞内ROS，而过量的MDA和4-HNE会加剧炎症介质的产生，促进软骨细胞中MMP-13表达增加和II型胶原（type II collagen，COL II）表达降低，减少ECM合成，导致软骨退化，加速OA进展[26]。目前研究表明，线粒体功能障碍的特征是线粒体质量、数量、线粒体DNA（mtDNA）含量降低、线粒体呼吸受损及其完整性降低，最终会促进ROS的产生[27]。因此，靶向线粒体代谢稳态和氧化应激为OA患者提供了潜在治疗策略。
1.5 巨噬细胞极化
巨噬细胞一般是指组织内的固有免疫细胞，又称为驻留巨噬细胞，可塑性是巨噬细胞的重要特性之一，正常生理状态时巨噬细胞处于静息状态，即M0，当受某些因素的影响而发生形态变化和功能增强时称为巨噬细胞极化或活化，根据极化或活化后的功能、表型特征，巨噬细胞一般分为M1型和M2型[28]。M1型巨噬细胞可被脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、TNF-α等多种炎症因子激活，分泌大量炎症因子如IL-6、IL-12 [29]。M2型巨噬细胞也被称为伤口愈合巨噬细胞，可被Th2细胞因子、IL-4和IL-13等多种抗炎因子激活，M2型巨噬细胞具有抗炎作用，可以分泌抗炎因子如IL-10、IL-1RA、C-C基序趋化因子配体（C-C motif chemokine ligand，CCL）18，以及包括胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）在内的促软骨生成介质，有利于组织修复和重塑，可助关节修复软骨组织 [30]。因此，M1巨噬细胞和M2巨噬细胞之间保持平衡可以维持机体的自我免疫稳态和组织修复过程。研究证实，与LPS激活的M1型巨噬细胞共培养的软骨细胞可分泌较高水平的MMP-1、MMP-3、MMP-9、MMP-13等ECM合成产物及炎症因子[31]；另外，促进巨噬细胞向M1型极化可部分通过在软骨细胞中分泌Rspo2和激活β-连环蛋白（β-catenin）信号，会导致软骨细胞凋亡和肥大，ECM分解，从而加重OA症状[32]。选择性消耗滑膜巨噬细胞可导致M1/M2型巨噬细胞比值显著降低，IL-1β、MMP-13水平显著下调，软骨损伤显著减少。
1.6 铁死亡
铁死亡是引起关节软骨退化，导致OA发病的主要环节。铁死亡的发生是由于细胞内ROS和脂质过氧化物的过度积累导致胞内铁稳态失衡引起，软骨细胞内铁代谢异常会刺激肥大软骨细胞产生ECM降解基质和炎症介质，促使关节软骨细胞凋亡、关节软骨退化[33]。铁死亡发生机制主要有外在转运蛋白依赖性和内在酶调节两种途径，主要表现为细胞铁含量水平失衡、脂质过氧化物产物的积累以及线粒体形态改变[34]。铁死亡的发生与细胞内氧化系统的运作密切相关，当抗氧化系统受到阻碍，细胞内ROS水平增高，导致细胞铁运转失效，铁含量增加会提高脂质过氧化酶活性，导致脂质过氧化物过量积累，诱导铁死亡[35]。研究发现，OA患者关节滑液中铁的浓度明显高于健康人群，软骨细胞中谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）4和谷胱甘肽（glutathione，GSH）的水平均有降低[36]。亲脂性的抗氧化剂和铁螯合剂可缓解IL-1β诱导的OA细胞毒性、ROS和脂质过氧化物的积累，并降低铁死亡相关蛋白的表达，从而缓解OA[37]，证实铁死亡与OA的发生密切相关。
2 中药小分子防治OA的作用机制
中医以整体观念为核心，中医药具有多靶点、多层次特点。现代研究显示，中药活性成分及复方制剂通过多靶点协同作用，在不同病理环节展现双向调节功能。因此，深入探讨中医药在OA防治中的作用机制，对于优化临床治疗方案具有重要价值。
2.1 抗软骨细胞凋亡和调节增殖活性
软骨细胞凋亡与OA的发展密不可分，人参皂苷是人参的主要活性成分，人参皂苷Rb1具有抑制H2O2诱导的MPT、Caspase-3表达、Bcl-2/Bax比例失衡及NO、iNOS产生的作用[38]；人参皂苷Rg3等对软骨亦有保护作用，其机制可能是通过增强Bcl-2/Bax比率和抑制细胞色素C释放从而发挥抑制软骨细胞凋亡的作用，从而减缓OA发展[39]。汉黄芩素是黄芩的主要活性成分，其抗软骨细胞凋亡的活性可能通过激活ROS/胞外信号调节激酶[extracellular signal-regulated kinase，ERK）/Nrf2/HO-1-超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）2-NAD(P)H：醌氧化还原酶1 [NAD(P)H：quinone oxidoreductase 1，NQO1]信号轴调节氧化还原介导的Nrf2/抗氧化响应元件（antioxidant response element，ARE）通路，减少iNOS、ROS、COX-2、MMP13、ADAMTS-4 mRNA及上调II型胶原α1链（collagen type II alpha 1 chain，COL2A1）、聚集蛋白聚糖（aggrecan，ACAN）、Nrf2的水平，抑制软骨细胞凋亡[40]。细胞周期蛋白D1、CDK4、CDK6是相互作用并形成复合物以促进细胞周期的因子。牛膝多糖在体外软骨细胞实验中通过调控Wnt/β-catenin信号通路，上调相关CDK4、CDK6和特异性周期蛋白-D1（Cyclin D1）的表达来诱导G1/S细胞周期转变，促进软骨细胞增殖活性[41]。青藤碱是从清风藤中分离的一种吗啡烷型生物碱，其通过抑制Wnt/β-catenin及AMP活化的蛋白质激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）/激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）/UNC-51样激酶1（Unc-51-like kinase 1，ULK1）信号通路，上调膀胱癌相关转录本1（bladder cancer-associated transcript 1，BLACAT1）、CCL2、COL Ⅱ、软骨寡聚蛋白（cartilage oligomeric protein，COMP）表达水平及下调磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）和蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）、p-PI3K、p-Akt蛋白表达，缓解软骨细胞凋亡[42-43]。Bcl-2/Bax/细胞色素C（cytochrome C，Cyt-C）/Caspase信号通路在细胞的凋亡方面起着重要作用，甲基莲心碱通过介导Bcl-2/Bax/Cyt-c/Caspase线粒体凋亡信号通路，抑制Caspase-3、Caspase-9、Bax mRNA表达，促进Bcl-2 mRNA表达，发挥抑制软骨细胞凋亡的功效，而达到治疗膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）的目的[44]。因此，中药小分子通过Bcl-2/Bax、NF-κB、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt/mTOR、AMPK/mTOR/ULK1信号通路调节软骨细胞的凋亡与自噬，保护软骨细胞以治疗OA。
2.2 抗炎作用
炎症反应会促进软骨损失及OA的发展，促炎症细胞因子可促进软骨降解并激活NF-κB信号传导，而NF-κB会调控这些炎症因子的表达，形成恶性循环[45]。沉默调节蛋白（silencing of regulatory protein，SIRT）6作为一种NAD+依赖性组蛋白脱乙酰酶，在炎症、代谢、基因组稳定性中发挥着重要作用。王小同等[46]研究发现SIRT6去乙酰化后被激活并通过NF-κB轴调节软骨细胞的炎症反应。大黄酚是来自大黄的一种蒽醌类化合物，具有抗炎、抗肿瘤、抗病毒等药理作用，研究表明，大黄酚可抑制TNF-α、COX- 2、iNOS和PGE2等炎症因子的表达，从而抑制OA的进展，其机制可能通过大黄酚激活SIRT6抑制NF-κB信号通路发挥作用[47]。白藜芦醇是一种天然的SIRT1激活剂，其发挥抗炎活性的机制可能是通过激活SIRT1抑制NF-κB的核转位和p65的乙酰化，从而下调COX-2、iNOS、IL-1β和TNF-α的表达水平[48]。儿茶素是茶多酚的主要有效成分，表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）是最丰富的儿茶素之一[49]。EGCG对LPS诱导的RAW 264.7细胞中iNOS、COX-2、IL-8、IL-10的表达具有明显的抑制作用，该机制与抑制MAPK/ NF-κB信号通路有关[50]。因此，中药小分子通过NF-κB、MAPK/NF-κB信号通路调节软骨细胞中的促炎症因子水平，减轻炎症反应并减轻软骨细胞损伤以治疗OA。
2.3 抗细胞外基质分解代谢
ECM在调节软骨细胞代谢和功能中有着非常重要的作用，OA中关节软骨的破坏可能是由ECM合成、降解代谢失衡和软骨细胞死亡共同作用的结果。MMP以及具有血小板反应蛋白基序的解整合素和ADAMTS在软骨分解代谢中发挥着关键作用[51]。银杏内酯C为银杏叶提取物，研究表明，银杏内酯C通过激活Nrf2/HO-1和抑制NF-κB信号通路，降低iNOS、SRY-Box转录因子9（SRY-box transcription factor 9，SOX- 9）、COX-2、MMP- 3、MMP-13和ADAMTS-4的表达水平，改善OA软骨退化[52]。在大鼠OA模型体内研究中发现薯蓣皂苷抑制NF-κB信号通路及可通过JAK2激酶-信号转导和转录激活因子3（Janus tyrosine kinase 2-signal transducer and activator of transcription 3，JAK2-STAT3）或SIRT1信号通路可以抑制COX-2、iNOS、PGE2、琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）、SOD、MMP及聚集ADAMTS-5的过度表达，改善软骨侵蚀和退化[53]。龙胆苦苷是龙胆中的环烯醚萜苷类成分，其通过调控NF-κB、p38、ERK及JNK信号通路，可降低NO、TNF-α、MMP- 13、ADAMTS-4、TAK1、TGF-β、p-p65的表达，平衡软骨细胞外基质的合成与降解达到保护OA大鼠软骨组织的效果[54]。汉黄芩素可通过调控Nrf2/ARE信号通路来降低MMP-3、MMP- 13、MMP-9、ADAMTS-4的表达并阻止软骨细胞的基质降解[55]。淫羊藿苷是淫羊藿的活性成分，淫羊藿苷通过抑制NF-κB信号传导上调软骨细胞中的SOX9、II型胶原和聚集蛋白聚糖来促进ECM的合成，发挥保护软骨的作用[56]。相关研究已证明葛根素可通过激活HO-1/Nrf-2信号通路来抑制OA大鼠软骨中MMP-3、MMP-13和ADAMTS-4的水平以及血清中Ⅱ型胶原羧基末端肽（C-telopeptide of type Ⅱ collagen，CTX-Ⅱ）和软骨寡聚基质蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）的含量影响细胞外基质降解，改善OA大鼠软骨退变[57]。因此，中药小分子通过Nrf2/HO-1、NF-κB、Nrf2/ARE信号通路调节软骨细胞外基质降解，恢复ECM稳态并缓解关节退化以治疗OA。
2.4 抗氧化活性
ROS通过调节细胞内凋亡途径负责SNP诱导的软骨细胞凋亡，白藜芦醇已被证明通过降低H2O2诱导的ROS和脂质氧化水平，防止软骨细胞衰老[58]。软骨细胞凋亡亦可由内质网（endoplasmic reticulum，ER）应激触发，未折叠或错误折叠蛋白质的积累可引起ER应激。相关研究发现，九里香的活性化合物5,7,3',4'-四甲氧基黄酮（5,7,3',4'-tetramethoxyflavone，TMF）可以通过下调膜蛋白PERK、激活转录因子6（activating transcription factor 6，ATF6）、肌醇需要酶1（inositol-requiring enzyme 1，IRE1）信号通路来调控内质网应激来抑制软骨细胞衰老，抑制关节软骨退化，缓解OA进展[59]。川芎嗪对IL-1β诱导的软骨细胞氧化应激具有保护作用，其作用机制可能与激活Nrf2/HO-1信号通路，抑制MDA的表达及提升GSH、SOD的活性，增强软骨细胞抗氧化能力有关[60]。当归多糖通过调控Wnt/β-catenin信号通路，上调过氧化物酶增殖物活化受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）和iNOS及下调SOD和过氧化氢酶（catalase，CAT）的表达，抑制软骨细胞中H2O2介导的氧化应激损伤[61]。因此，通过中药小分子通过PERK、ATF6、IRE1、Nrf2/HO-1信号通路抑制软骨细胞的氧化应激，缓解软骨细胞衰老并缓解关节退化以治疗OA。
2.5 调节巨噬细胞极化
香叶木素是一种具有抗炎活性的天然黄酮类化合物，研究表明其可通过抑制PI3K/Akt信号通路促进巨噬细胞从M1表型向M2表型转化，减轻软骨ECM的降解，进而改善OA症状[62]。王强等 [63]使用吴茱萸碱干预从大鼠KOA模型中提取的滑膜巨噬细胞，研究结果发现吴茱萸碱可以抑制巨噬细胞的M1型极化并且促使其向M2表型极化，其作用机制可能是通过抑制NF-κB信号通路来实现的。王枫等[64]研究碧萝芷对OA大鼠关节腔滑膜液中M1/M2型巨噬细胞标志物的影响发现，其可通过抑制NF-κB/MAPK信号通路，显著诱导OA大鼠关节腔滑膜液M2型巨噬细胞标志物表达量的增加进而改善OA病理进程。异补骨脂素干预LPS诱导的炎症模型和丙二酸二甲酯（dimethyl malonate，DMM）诱导的OA模型的结果显示，异补骨脂素能够通过激活CD9/gp130/ STAT3信号通路，促进STAT3的磷酸化，进而抑制M0巨噬细胞向M1巨噬细胞极化来调节M1和M2巨噬细胞的比例和功能，同时在LPS和干扰素γ存在的情况下保护M2巨噬细胞向M1巨噬细胞重极化[65]。因此，通过中药小分子通过PI3K/Akt、NF-κB/MAPK、CD9/gp130/ STAT3信号通路调节巨噬细胞M1与M2之间的转化，减少ECM降解，抑制关节软骨退化进一步缓解OA的发展。
2.6 调节铁死亡
中药以其“多靶点、多效应”的特点被广泛研究，从而成为OA新型药物开发的来源。例如，大黄素可通过调控GPX4-溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）信号通路中酰基辅酶A合酶4（acyl-coa synthase 4，ACSL4）、SLC7A11、GPX4、铁蛋白重链1（ferritin heavy chain 1，FTH1）的含量，抑制软骨细胞铁死亡的发生，改善关节软骨侵蚀[66]。黄芪提取物4'-甲氧基-5,7-二羟基异黄酮可通过抑制转铁蛋白受体T（FR1 transferrin receptor protein 1，TFR1）和促进细胞膜上的铁转运蛋白（ferroportin 1，FPN）直接降低软骨细胞内铁浓度，同时还可以靶向Nrf2/胱氨酸/谷氨酸逆向转运体（System xc-）/GPX4信号通路，清除自由基并抑制软骨细胞脂质过氧化的反应来降低细胞内铁浓度，维持铁稳态[67]。黄芩素可通过上调AMPK/Nrf2/HO-1信号通路抑制软骨细胞铁死亡来发挥保护软骨的作用，同时还能降低OA相关的疼痛敏感性，缓解OA发展[68]；研究表明，姜黄素亦可通过调控AMPK/Nrf2/HO-1信号通路，上调GCLC、SLC7A11基因和下调血红素加氧酶（1 heme oxygenase 1，HMOX1）、铁蛋白轻链（ferritin light chain，FTL）、FTH1基因影响软骨细胞的铁死亡过程，从而对OA具有治疗作用 [69]。淫羊藿苷可通过激活system xc-/GPX4轴、SLC7A11/GPX4信号通路降低软骨细胞内铁含量、MDA水平及p53表达，提高抗氧化能力，从而抑制软骨细胞铁死亡，缓解关节软骨损伤，起到抗OA作用[70]。因此，通过中药小成分通过Nrf2/System xc-/GPX4、SLC7A11/GPX4信号通路调节GPX4、MDA、p53的表达，减少ROS积累，平衡氧化还原代谢，维持细胞铁稳态治疗OA可作为探索中药治疗OA的新思路。小分子化合物防治OA的作用机制见表1。
3 结语
本文综述了OA发病机制及中药小分子治疗OA的作用机制，发现OA发病机制主要涉及软骨细胞凋亡、炎症、ECM降解、氧化应激、巨噬细胞极化及铁死亡等方面，破坏关节软骨，促进OA发展；中药小分子主要通过调控NF-κB、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt、AMPK等信号通路发挥抑制软骨细胞凋亡、抗炎、抗氧化、抗分解代谢、调节巨噬细胞极化和抑制铁死亡等作用，从而延缓OA进展。虽然众多研究者对OA进行了不同方面的探索和研究，并为OA的发病机制提供了新的见解，但尚未全面了解。在未来利用新方法和新技术对OA进行不同方面探索和研究，有助于开发更特异和有效的OA治疗干预措施。
中医药以其多成分、多功效、多靶点的特点在OA的治疗中发挥着重要作用，而中药小分子可能是一种有效的治疗手段。首先，许多中药化合物具有不良反应小的优点，适合长期治疗；其次，中药化合物具有抗炎、抗凋亡、抗氧化、合成代谢等多靶点、协同增效的作用，将产生最广泛的效果；此外，中药小分子资源丰富，生产成本较低。但也存在一些问题，比如，小分子化合物的溶解度及递送问题，可优先采用纳米晶或固体分散体技术快速提升溶解度，选用脂质基纳米系统，以促进其在关节内靶向给药并控制药物释放。要将其转化为临床应用，仍需面对众多挑战，应选择生物芯片技术、生物信息学、网络药理学等方法进行筛选活性成分及深入探索其作用机制，全面挖掘中医药调控炎症反应、巨噬细胞极化、铁死亡等在OA治疗中的潜力，筛选更多可发挥强有力作用的中药活性成分、药对及复方，应在中医理论的指导下，积极开展多中心、大样本的临床研究，促进基础研究成果应用于临床治疗。
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