目的 系统评价围手术期重复剂量与单剂量地塞米松对全膝关节置换术(TKA)后疼痛及康复的影响。
方法 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WanFang Data、SinoMed、VIP数据库,搜集关于TKA围手术期重复剂量对比单剂量地塞米松的随机对照试验,检索时限为建库至2024年1月4日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后,采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。
结果 共纳入6项研究,包括674例患者,其中单剂量地塞米松组336例和重复剂量地塞米松组338例。Meta分析结果显示,与单剂量地塞米松相比,围手术期重复剂量地塞米松可降低TKA术后48 h静息痛评分[SMD=-0.68,95%CI(-1.05,-0.30),P<0.001]、术后48 h运动痛评分[SMD=-0.86,95%CI(-1.37,-0.34),P=0.001]、术后48 h C-反应蛋白(CRP)水平[MD=-4.43,95%CI(-6.70,-2.16),P<0.001]、术后72 h CRP水平[MD=-3.60,95%CI(-5.53,- 1.67),P<0.001];2组术后24、72 h静息痛评分、术后24、72 h运动痛评分、各时段内恶心呕吐发生率、术后24 h CRP水平、住院天数、药品不良反应发生率等指标差异均无统计学意义(P>0.05)。5项研究的结果均显示,重复剂量地塞米松组补救性应用镇痛药物剂量或患者比例未增加。
结论 现有证据表明,与单剂量地塞米松相比,围手术期重复剂量地塞米松可显著降低TKA术后48 h疼痛评分、术后48 h和72 h CRP水平,但未能明显降低术后恶心呕吐发生率和住院天数,也未增加药品不良反应风险。
全膝关节置换术(total knee arthroplasty,TKA)是治疗严重膝关节疾病的有效方法,其有助于缓解疼痛、改善膝关节功能、提高生活质量[1-2]。然而,TKA涉及广泛的骨切除、软组织损伤,引起严重的术后应激炎症反应,尽管采用多模式治疗方案,但常会使患者在术后出现中度至重度疼痛[3]。此外,恶心呕吐作为镇痛药物常见的不良反应,严重影响患者术后的生活质量[4]。有效控制术后疼痛、预防术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting,PONV),将在很大程度上促进患者的生理功能和精神恢复[5]。地塞米松可以降低术后炎症标志物的水平,已被广泛应用于包括TKA在内的各种外科领域,可有效缓解术后疼痛,预防PONV[6-7],但其最佳给药方案目前临床尚无共识。大多数研究均为TKA围手术期给予单剂量地塞米松[8],然而有研究显示,围手术期给予地塞米松,其缓解术后疼痛的最大效果于给药24 h内出现,此后效果有限,但TKA引起的炎症反应在术后2~3 d最为严重[9-10]。因此,单剂量地塞米松可能无法提供持续的镇痛和抗炎作用。有研究推荐围手术期重复剂量地塞米松预防TKA患者的PONV,有助于加速康复[11]。但重复剂量地塞米松可能会增加血栓栓塞、消化性溃疡、伤口愈合延迟、高血糖和感染等不良反应的发生风险[12],影响该方案的临床应用。近年来,已有多项研究报道了围手术期重复剂量与单剂量地塞米松对TKA术后的影响,但结果不完全一致。基于此,本研究系统评价围手术期重复剂量地塞米松对TKA术后疼痛和康复的影响,以期为临床合理用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
纳入标准:①研究类型:随机对照试 验(randomized controlled trial,RCT),无论是否采用盲法;②研究对象:行TKA的患者,年龄 >18岁;③干预措施:单剂量地塞米松组的干预措施为围手术期单次静脉注射地塞米松;重复剂量地塞米松组的干预措施为围手术期第1次静脉注射地塞米松的剂量与单剂量地塞米松组相同,且重复静脉注射地塞米松1次及以上,重复给药剂量不限,围手术期内给药时机不限;④结局指标:主要结局指标为术后疼痛评分[包括静息痛和运动痛评分,利用视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS)和疼痛数字评分法(numerical rating scale,NRS)进行疼痛评分]和PONV发生率;次要结局指标为C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、住院时间(d)、术后补救性应用镇痛药物剂量或患者比例、药品不良反应发生率;研究涉及以上任一结局指标即可。排除标准:①无法提取数据的研究;②重复发表的文献;③会议论文;④非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WanFang Data、SinoMed和VIP数据库,搜集关于围手术期重复剂量与单剂量地塞米松对TKA术后影响的RCT,检索时限均从建库至2024年1月4日。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行。中文检索词包括:地塞米松、氟美松、氟甲强的松龙、德沙美松、地米、全膝关节置换术;英文检索词包括:Dexamethasone、dexametasone、Decaspray、Dexasone、Hexadecadrol、Total Knee Arthroplasty、Total Knee Replacement等。以PubMed数据库为例,具体的检索策略见框1。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如遇分歧,则与第3名研究者协商解决。文献筛选时首先利用Endnote 20软件剔除重复文献,再阅读文题和摘要,排除明显不相关的文献后,进一步阅读全文以确定是否纳入。资料提取内容包括:①纳入研究的基本信息:文题、第一作者、发表时间等;②研究对象的性别、年龄等基线特征;③干预措施的用药时间、剂量及用药次数等相关信息;④偏倚风险评价的关键要素信息;⑤所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险,并交叉核对。偏倚风险评价采用Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具(RoB 1.0)[13],评价内容包括:①随机序列的产生;②分配隐藏;③ 研究对象和研究人员盲法;④结局评估者盲法;⑤结果数据的完整性;⑥选择性报告研究结果;⑦其他偏倚来源。
1.5 统计学分析
采用RevMan 5.4软件进行统计分析。计量资料采用均数差(mean difference,MD)或标准均数差(standardized mean difference,SMD)为效应分析统计量,二分类变量采用相对危险度(relative risk,RR)为效应分析统计量,各效应量均提供其95%置信区间(confidence interval,CI)。纳入研究结果间的异质性采用Q检验进行分析,同时结合I2定性判断异质性大小。若各研究结果间的统计学异质性较低(P>0.10且I2≤50%),则采用固定效应模型进行Meta分析;反之,则进一步分析异质性来源,在排除明显临床异质性的影响后,采用随机效应模型进行Meta分析[14-15]。Meta分析的水准设为α=0.05。利用Stata 15.0软件,通过逐一排除法进行敏感性分析。若存在明显的临床异质性,采用亚组分析或仅行描述性分析。当纳入文献数大于10篇时,对潜在的发表偏倚采用漏斗图进行分析[16]。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得文献1 359篇,经逐步筛选,最终纳入6项研究[17-22],其中2项研究[20, 22]报道了同一个RCT(DEX-2-TKA研究)相同研究对象的不同结局指标,共5个RCT。文献筛选流程及结果见图1。
2.2 纳入研究的基本特征
5个RCT包括674例患者,均因患膝骨关节炎行单侧TKA手术,其中重复试剂地塞米松组338例,单剂量地塞米松组336例。见表1。
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
4项研究[17-18, 20, 22]采用计算机生成随机数字进行分组,2项研究[19, 21]采用随机数字表法分组;2项研究[17-18]采用密封信封进行分配隐藏,2 项研究 [20, 22]采用中央随机系统分配隐藏,2项研究 [19, 21]未描述分配隐藏的信息;4项研究[17-18, 20, 22]描述对研究对象、研究人员、结局评估者施盲,2项研究 [19, 21]未描述。6项研究均说明了病例失访或退出情况,且未选择性报告研究结果。评价结果见图2。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 术后疼痛评分
5项研究[17, 19-22]报道了术后静息痛评分,其中4项研究[17, 19-21]采用VAS法评分,1项研究[22]采用NRS法评分。随机效应模型Meta分析结果显示,与单剂量地塞米松相比,围手术期重复剂量地塞米松可降低TKA患者术后48 h静息痛评分[SMD=-0.68,95%CI(-1.05,-0.30),P<0.001];但2组术后24 h静息痛评分[SMD=-0.02,95%CI(-0.32,0.29),P=0.91]、术后72 h静息痛评分[SMD=-0.04,95%CI(-0.21,0.13),P=0.66]差异均无统计学意义,见图3。
4项研究[18-21]报道了术后运动痛评分,均采用VAS法评分。随机效应模型Meta分析结果显示,与单剂量地塞米松相比,围手术期重复剂量地塞米松可降低TKA患者术后48 h运动痛评分[SMD=-0.86,95%CI(-1.37,-0.34),P=0.001] ;但2组术后24 h运动痛评分[SMD=-0.50,95%CI(-1.28,0.29),P=0.21]、72 h运动痛评分[SMD=-0.65,95%CI(-1.65,0.34),P=0.20]差异均无统计学意义,见图4。
2.4.2 PONV发生率
5项研究[17-21]报道了PONV发生率。固定效应模型Meta分析结果显示,2组术后24 h内PONV发生率[RR=1.05,95%CI(0.74,1.50),P=0.79]、术后24~48 h内PONV发生率[RR=0.60,95%CI(0.35,1.03),P=0.06]、术后0~72 h内 PONV发生率[RR=0.45,95%CI(0.11,1.96),P=0.29]和住院期间PONV发生率[RR=0.87,95%CI (0.33,2.27),P=0.77]差异均无统计学意义,见图5。
2.4.3 CRP水平
4项研究[17-19, 21]报道了术后CRP水平。随机效应模型Meta分析结果显示,2组术后24 h CRP水平差异无统计学意义[MD=-1.12,95%CI(-5.02,2.77),P=0.57],见图6。固定效应模型Meta分析结果显示,与单剂量地塞米松相比,围手术期重复剂量地塞米松可降低TKA患者术后48 h CRP水平[MD=-4.43,95%CI(-6.70,-2.16),P<0.001]、72 h CRP水平[MD=-3.60,95%CI(-5.53,-1.67),P<0.001]。见图7。
2.4.4 住院天数
共纳入3项研究[17-18, 21]。固定效应模型Meta分析结果显示,2组的住院天数差异无统计学意义[MD=-0.09,95%CI(-0.29,0.12),P=0.42],见图8。
2.4.5 药品不良反应发生率
5项研究[17-21]报道了不良反应发生率,但其中2项研究[19, 21]报道2组药品不良反应发生率均为0,因此仅3项研究[17-18, 20]纳入Meta分析,不良反应主要包括发热、伤口感染、静脉血栓栓塞症。固定效应模型Meta分析结果显示,与单剂量地塞米松组相比,重复剂量地塞米松组药品不良反应发生率未显著增加[RR=0.79,95%CI(0.41,1.50),P=0.47],见图9。
2.4.6 敏感性分析
采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析,各项结局指标的分析结果未发生明显改变,提示结果较稳定。以术后48 h静息痛评分指标为例,排除任意一项研究,剩余研究的合并结果均有统计学意义(95%CI未包括0),见图10。
2.5 术后补救性应用镇痛药物情况
5项研究[17-21]报道了术后补救性应用镇痛药物剂量或患者比例,均显示重复剂量地塞米松组术后补救性应用镇痛药物剂量或患者比例未增加。
其中,2项研究[19-20]显示,重复剂量地塞米松组与单剂量地塞米松组术后补救性应用非甾体抗炎镇痛药物或吗啡的剂量差异均无统计学意义(P>0.05);Wu等[17]研究结果显示,重复剂量地塞米松组术后24 h内补救性应用盐酸哌替啶的患者比例低于单剂量地塞米松组(P=0.003),2组术后其他时段补救性应用盐酸哌替啶的患者比例、各时段补救性应用羟可酮的患者比例差异均无统计学意义(P>0.05);Xu等[18]研究结果显示,重复剂量地塞米松组术后补救性应用盐酸羟考酮的患者比例低于单剂量地塞米松组(P=0.037),2组术后补救性应用吗啡的患者比例差异无统计学意义(P=0.599);李聪[21]研究结果显示,重复剂量地塞米松组术后72 h内补救性应用阿片类药物的患者比例低于单剂量地塞米松组(P<0.05),2组术后72 h内补救性应用肌注帕瑞昔布的患者比例差异无统计学意义(P>0.05)。
3 讨论
随着人口的老龄化,关节炎的发病率正在增加,TKA作为一种治疗终末期膝关节炎的方法,已被广泛应用[23]。由于TKA术后的炎症反应及持续存在的炎症因子,往往导致术后疼痛发生,进而影响术后快速康复[24]。地塞米松具有抗炎及免疫抑制作用,已被广泛地应用于各类手术的术后快速康复,且具有良好的临床效果。但围手术期单剂量地塞米松仅能缓解给药24 h内疼痛,而疼痛评分在TKA术后3 d内均较高[10]。研究显示术后72 h内CRP水平有显著升高,表明炎症反应持续[24]。因此,围手术期重复剂量地塞米松可能有利于持续发挥镇痛和抗炎作用。近年来已有多项关于围手术期重复剂量与单剂量地塞米松对TKA术后影响的研究,但尚无确切结论。
本研究对TKA患者围手术期重复剂量与单剂量地塞米松的镇痛效果和康复情况进行了系统评价,结果显示,与单剂量地塞米松相比,围手术期重复剂量地塞米松可显著降低TKA术后48 h静息痛评分、术后48 h运动痛评分、术后48 h 和72 h CRP水平;但2组术后24、72 h静息痛评分、术后24、72 h运动痛评分无差异性。分析认为,地塞米松具有剂量依赖性,其地塞米松的生物半衰期为36~55 h,其作用效果可持续到给药后24~48 h不等,单剂量地塞米松可能不足以治疗术后持续的炎症[25-26]。Hannon等[27]研究结果显示,围手术期多次静脉注射地塞米松可进一步减轻全关节置换患者术后疼痛,与本研究的结果相似,反映出重复剂量地塞米松可进一步发挥镇痛作用、抑制炎症反应。
本研究结果显示,与单剂量地塞米松相比,围手术期重复剂量地塞米松未能有效降低PONV发生率。有研究显示,静脉注射小剂量地塞米松可有效发挥对PONV的预防作用[28],与本研究的结果类似,提示单剂量地塞米松可能足以实现对PONV的满意控制。本研究中2组住院天数均无显著差异,反映出围手术期重复剂量地塞米松持续发挥镇痛作用的同时,未影响TKA术后的康复效果。在安全性方面,通常认为重复剂量地塞米松可能会增加不良反应风险[12],但本研究结果显示围手术期重复剂量地塞米松组与单剂量地塞米松组不良反应发生率无显著差异,可能与部分研究的重复剂量地塞米松组减少了术后补救性应用镇痛药物有关,降低了镇痛药物致不良反应的风险,并有利于患者康复。但由于本文纳入的研究较少,仍需要进一步验证。
本研究存在一定的局限性:第一,仅纳入6项研究,且样本量较小,若纳入更多的研究,统计效能会提高;第二,各研究结果间仍存在明显的异质性,地塞米松的给药时机、剂量、麻醉方式和患者的一般情况许多因素等可能导致异质性,可能对干预效应存在一定影响;第三,纳入文献多为国内研究,可能存在一定程度的选择偏倚,影响结论的外推性。
综上所述,与单剂量地塞米松相比,围手术期重复剂量地塞米松可显著降低TKA术后48 h疼痛评分、术后48 h和72 h CRP水平,但未能明显降低PONV发生率和住院天数,也未增加药品不良反应风险。受纳入研究数量和质量的限制,上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
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