目的  评估他汀类药物联合索拉非尼（SRF）治疗对转移性肾细胞癌（mRCC）患者生存结局的影响。

方法  回顾性分析2019年11月至2023年11月联勤保障部队第九〇八医院诊治的mRCC患者临床资料。根据是否使用他汀类药物分为他汀组和非他汀组，比较两组主要结局指标总生存期（OS）、次要结局指标无进展生存期（PFS）、客观反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）差异。

结果  研究共纳入患者80例，他汀组27例和非他汀组53例。两组部分缓解、疾病稳定、疾病进展和DCR比较差异无统计学意义（P＞0.05）；他汀组完全缓解和ORR显著高于非他汀组（P＜0.05）。Kaplan-Meier分析表明，与非他汀组比较，他汀组中位PFS和OS均延长，其中两组中位PFS差异有统计学意义（P ＜0.05）。安全性方面，两组患者的其他不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论  他汀类药物联合SRF治疗方案可提高mRCC患者ORR和DCR，延长患者中位PFS和OS。

肾癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系统常见恶性肿瘤之一，以透明细胞癌最为常见[1]。由于早期症状隐匿，约25% RCC患者诊断时已进展至转移性肾癌，中位总生存期（overall survival，OS）仅为13个月，5年生存率不足10%[2]。转移性肾癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）对放化疗敏感性差，目前国内外指南推荐靶向治疗、免疫治疗等作为mRCC的主要治疗方案[3]。索拉非尼（sorafenib，SRF）是mRCC常用的酪氨酸激酶抑制剂。与安慰剂比较，SRF可显著改善mRCC患者中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）和OS[4-5]。

他汀类药物是临床常见的降脂药物，可用于高胆固醇血症及心血管疾病的治疗[6-9]。研究结果显示，他汀类药物在抗肿瘤中具备一定的作用 [10]。细胞实验表明，他汀类药物可抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移，促进肿瘤细胞凋亡；动物实验显示，他汀类药物具有抗增殖作用[11]。此外，临床研究显示，他汀类药物不仅可降低多种癌症的死亡率[12]，而且可改善mRCC[13-14]、肺小细胞肺癌[15]、乳腺癌[16]等实体肿瘤患者的生存时间。尽管目前多项研究表明，他汀类药物具备抗肿瘤活性，可使恶性肿瘤患者获益，但关于他汀类药物对mRCC患者生存结局影响的报道仍有限。本研究旨在探究他汀类药物联合SRF对mRCC患者生存结局的影响，以期为他汀类药物在恶性肿瘤中的应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2019年11月至2023年11月联勤保障部队第九〇八医院诊治的mRCC患者临床资料。根据是否使用他汀类药物分为他汀组和非他汀组。纳入标准：①年龄≥18岁；②经组织病理学确诊为mRCC。排除标准：①严重器官功能不全；②严重肝肾功能不全或凝血功能障碍者；③ 临床资料缺乏，如基线资料、安全性数据、疗效数据等；④接受除SRF以外的抗肿瘤治疗；⑤不能评价疗效与安全性。本研究经联勤保障部队第九〇八医院医院伦理委员会批准（批件号：202401011），并豁免知情同意。

1.2 方法

mRCC患者治疗方案如下：（1）非他汀组：接受单药SRF治疗，SRF片（北京亚宝生物药业有限公司，规格：200 mg/片，批号：222B024）400~800 mg（初始剂量400 mg，根据患者病情变化可考虑增加至600 mg或800  mg），po，bid。（2）他汀组：使用他汀类药物至少30 d[17]，在SRF开始治疗时和治疗期间接受他汀类药物治疗：①阿托伐他汀钙片（齐鲁制药，规格：10 mg/片，批号：20191207）10  mg，po，qd；②SFR用法同非他汀组。

1.3 资料收集

通过住院电子病例系统入院记录、检查结果等获取mRCC患者年龄、性别、既往史、病理类型等一般资料。通过住院电子病例系统或门诊电子病例系统获取患者定期（4周左右）复诊的影像学资料、血常规、肝肾功能等检查结果。通过门诊或电话的形式获得患者生存状况。

1.4 疗效评价

本研究主要观察结局为OS。OS指从接受抗肿瘤治疗开始至任何原因死亡的事件；次要观察结局包括PFS、客观反应率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）。PFS指从接受抗肿瘤治疗开始至疾病进展或任何原因死亡的时间。疗效参考实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）1.1进行评估，可分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progression of disease，PD）。此外，ORR（%）=（CR+PR） /总人数 ×100%和DCR （%） =（CR+PR+SD）/总人数 ×100%。本研究对删失进行如下定义：指接受抗肿瘤治疗开始至末次随访时间仍未到达研究终点的时间。

1.5 统计学分析

本研究数据处理与分析均采用SPSS 22.0统计软件进行。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较使用独立样本t检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher检验，生存数据比较采用Kaplan-Meier法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

研究共纳入患者80例，他汀组27例和非他汀组53例。两组患者年龄、性别、既往肾切除、病理类型等差异均无统计学意义（P＞0.05）。具体见表1。

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  表格1 他汀组和非他汀组基线特征比较 [n（%）]

  Table 1.Comparison of baseline characteristics between the statin group and non-statin group [n(%)]

  注：IMDC为国际转移性肾细胞癌数据库联盟。

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2.2 mRCC患者治疗反应性比较

第4个治疗周期结束后评估两组患者治疗反应性。两组PR、SD、PD和DCR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；但他汀组CR和ORR显著高于非他汀组（P＜0.05）。具体见表2。

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  表格2 mRCC患者治疗反应性比较 [n（%）]

  Table 2.Comparison of treatment responsiveness in patients with mRCC [n(%)]

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2.3 生存分析

Kaplan-Meier分析表明，与非他汀组比较，他汀组中位PFS和OS均延长，但中位OS比较差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见图1和图2。

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  图1 无进展生存率比较

  Figure 1.Comparison of progression-free survival rates

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  图2 总生存率比较

  Figure 2.Comparison of overall survival rates

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2.4 安全性比较

在治疗过程中，患者出现的不良反应包括手足综合征、牙龈出血、腹泻等，多为Ⅰ~Ⅱ级。两组患者的其他不良反应发生率相似，差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表3。

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  表格3 两组安全性比较 [n（%）]

  Table 3.Comparison of the safety between the two groups [n(%)]

  注：a表示Fisher检验。

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3 讨论

他汀类药物抗肿瘤活性已在细胞、动物和人体水平得到不同程度研究。然而关于他汀类药物对于mRCC生存结局报道有限。本研究通过回顾性研究分析他汀类药物对SRF治疗mRCC患者疗效和安全性。本研究结果显示，他汀组ORR和DCR高于非他汀组，但DCR比较差异无统计学意义，与既往研究略有不同[14]。桂有富等[14]研究表明，与单药纳武单抗治疗比较，阿托伐他汀联合纳武单抗三线及以上治疗方案可显著改善mRCC患者ORR和DCR。不同的研究结果可能是由于本研究样本量过小，统计检验效能不足所致。

在本研究中，非他汀组中位PFS和OS分别为7.22个月和18.17个月，与既往研究相似[4-5]。进一步分析显示，他汀组中位PFS（7.22个月 vs. 9.65个月）较非他汀组显著延长，与桂有富等[14]研究结果一致。然而，尽管他汀组中位OS较非他汀组延长，但两组中位OS比较差异无统计学意义，与既往研究报道并不一致[13-14, 18]。McKay等[13]通过回顾性分析发现，与未使用他汀类药物mRCC患者比较，他汀类药物联合酪氨酸激酶抑制剂治疗可显著延长中位OS（28.4个月 vs. 22.2个月）。同样地，Chou等[18]发现接受他汀类药物联合免疫治疗的mRCC患者中位OS显著高于单纯免疫治疗患者（25.6个月vs. 18.9个月）。不同的研究结论可能是由于混杂因素所致，如他汀类药物联合抗肿瘤方案、样本量等。上述研究表明，他汀类药物可在一定程度上改善mRCC患者生存结局，延长患者生存时间。此外，本研究他汀组患者中位OS均低于McKay[13]和Chou等[18]的研究，其原因可能是：①在McKay等[13]研究中其探究的是他汀类药物对酪氨酸激酶抑制剂治疗mRCC的影响，且SRF占比较小，其余酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼、培唑帕尼、仑伐替尼等均优于SRF[2]；②Chou等[18]研究中使用的免疫治疗疗效优于SRF[2]。

综上所述，他汀类药物联合SRF治疗可显著提高mRCC患者的ORR和DCR，并延长中位PFS，显示出改善生存结局的潜力。尽管中位OS的延长差异无统计学意义，但本研究结果仍支持进一步探索他汀类药物在mRCC治疗中的应用价值。本研究也存在一定的局限性：①本研究为回顾性研究，存在一定的选择偏倚；②研究样本量较小，尤其是他汀类组样本量，可能会影响结果的稳定性和可靠性；③他汀组和非他汀组样本量相差较大，也可能影响结果的稳定性和可靠性。未来更大规模、更长时间的随机对照试验将有助于更全面地评估他汀类药物对mRCC患者生存结局的影响。

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