目的  对比新型口服抗凝药利伐沙班每日1次15 mg或20 mg用于预防非瓣膜性房颤患者血栓形成的成本和效用，为临床合理用药提供参考。

方法  采用Markov模型，模拟在30年内两个剂量组的生存状态，分别计算成本和健康产出，获得增量成本-效用比（ICUR）。以3倍的2020年我国人均国内生产总值（GDP）为意愿支付阈值（WTP），判断其经济性。

结果  在模拟期限内，20 mg剂量组较15 mg剂量组累计效用改善0.97个质量调整生命年（QALY），ICUR为119 855元/QALY，GDP更高，WTP较低，具有一定的经济性。单因素敏感性分析显示，两种剂量的药品价格和贴现率是影响ICUR的主要因素，由概率敏感性分析可知，在以3倍的人均GDP为WTP时，20 mg剂量有更大的可接受性（65.2%），20 mg的标准剂量具有更大的成本-效用优势。

结 论  对于非瓣膜性房颤患者长期服用利伐沙班预防血栓形成的剂量选择，选择20 mg每日1次的方案相较于15 mg每日1次的方案更具有成本-效用优势。

房颤是最常见的心律不齐，其易导致左心房的附壁血栓形成，以左心耳最常见，血栓栓塞并发症——尤其是缺血性卒中和系统性栓塞，是导致房颤患者发病和死亡的主要原因[1]。

利伐沙班的Ⅲ期临床研究ROCKET AF试验证明，在肾功能正常的非瓣膜性房颤患者中，每日1次服用20 mg利伐沙班，对比服用华法林维持国际标准化比值（international normalized ratio, INR）2~3的给药方案，在血栓预防上呈现非劣效性[2]。而在日本开展的J-ROCKET AF研究中，选择了更低的15 mg剂量，得出了相同的结论[3]。一项健康保险数据库的动态队列研究指出，在患有非瓣膜性房颤的亚洲患者中，与20 mg标准剂量相比，服用15 mg利伐沙班血栓风险虽有所升高，但在统计学上并不显著，然而大出血的风险显著降低[4]。近期的真实世界研究表明，为了防止抗凝过度引发出血事件，使用较低剂量的新型口服抗凝药已经成为一种趋势[5-7]。而在亚洲国家，这种趋势尤为明显[4]。

抗凝治疗是一把双刃剑，在血栓与出血风险之间做出平衡，选择何种剂量，缺乏药物经济学方面的证据。目前尚无就不同剂量利伐沙班进行对比的药物经济学研究。故本研究拟从全社会的角度出发，基于Markov模型，对20 mg每日1次和15 mg每日1次两种治疗方案进行成本-效用分析。

1 资料与方法

1.1 模型的建立

1.1.1 Markov状态及其转移情况的确定

模型的建立参照Wei等[8]的研究，以疾病的自然发展为基础，纳入服药后临床最为常见的4个不良事件：缺血性中风、颅内出血、非颅内出血（定义为除颅内出血的大出血）和心肌梗塞。这4个不良事件的发生可能导致患者生存状态的改变。将患者服药后的生存状态分为轻度（无房颤继发疾病或无后遗症）、中度（中度残疾生存状态）、重度（依赖帮助生存）和死亡。在循环开始时，所有房颤患者都处于轻度状态，不良事件发生后，个体的生存状态发生转换，见图1。

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  图1 Markov模型状态转换关系

  Figure 1.Markov model for state transition

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1.1.2 模型假设及循环周期的确定

为简化模型作出如下假设：①患者在每个周期中只能经历1个临床事件；②缺血性卒中、颅内出血发生后，对患者的神经造成不可逆损害，导致继发疾病或者中度残疾状态，往往难以减轻为前一个生存状态，因此模型设定一旦进入中度，不可恢复为轻度，只能保持原状态、进入重度或者死亡，而重度只能保持原状态或转为死亡；③疾病导致生存状态发生的概率，由大样本人群长期随访得到，具有一定的稳定性，因此假设模型中每个事件的转换率不随时间变化；④假设颅外出血和心肌梗死只有两种结局，即维持原有的生存状态或死亡；⑤房颤没有在病理上消失之前，抗凝始终是健康管理中不可或缺的一个环节，临床事件的发生不会导致停药；⑥忽视临床事件的发生可能会导致因停药和其他原因而导致的费用变化。

房颤作为一种慢性病，生存时间较长，因此设定研究时限为30年，循环周期定为1年。假设纳入模型的患者的初始年龄为56岁，模拟从56~85岁长期服药的生存状态。

1.2 模型参数

1.2.1 转移概率确定

为了避免人种之间的差异，不良事件的发生率基于两项亚洲人群中的随机、对照Ⅲ期临床试验的随访结果推算。推算方法如下：由于文献中临床不良事件的状态转化通常以事件在规定的随访周期内的发生率来表示，因此需要通过公式换算：P=1-exp(rt)，其中P为模型周期内事件的转换概率，r为临床试验中在随访期间事件的发生率，t为临床试验中随访时间。经过换算后，结果见表1。

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  表格1 不同剂量下的不良事件发生率（%）

  Table 1.Incidence of adverse events at different doses (%)

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疾病导致生存状态发生的概率，由大样本人群长期随访得到，具有一定的稳定性。数据参考房颤抗凝领域中既往的药物经济学分析文献，人群特征一致，具有相当的代表性，见表2。

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  表格2 不良事件导致生存状态转移的概率（%）

  Table 2.The probability of the adverse event causing the life statuts shift (%)

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另外，由于研究时限较长，加之非瓣膜性房颤疾病高发与高龄人群中。在30年的研究年限中，需要考虑在人群的自然死亡率，摘自《中国人口和就业统计年鉴2018年》的我国56~58岁的年龄性别死亡率，见表3。

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  表格3 我国56~85岁人口的年龄死亡率

  Table 3.Age mortality rate of the population aged 56-85 in China

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1.2.2 成本的确定

本文拟从全社会的角度分析，故考虑直接成本和间接成本。非瓣膜性房颤的无事件费用是该治疗措施的年平均费用，包括药品费用和检查费用。药品费用来源于利伐沙班原研药拜瑞妥在浙江省阳光采购平台上的价格。检查根据《中国心源性卒中防治指南（2019）》[13]推荐，服用新型口服抗凝药的患者每年需要进行1次肝肾功能检查和血常规检查，确定肝肾功能和血常规指标在正常范围内，该价格来自于实地考察某三甲医院中检查价格。此外，健康状况转为重度（依赖帮助生存）的患者需要额外支出每年的平均护理费用，疾病发作急性期医院的医疗费用均参考已有文献[8-14]。成本见表4。

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  表格4 成本参数

  Table 4.Cost parameters

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1.2.3 健康效用值的确定

采用质量调整生命年（quality-adjusted life years, QALY）作为健康效用指标，来自于相关的流行病学调查和文献。将模型中的4个生存状态——轻度、中度、重度和死亡的健康效用及范围分别定为：0.775（0.7~0.9）[14]、0.39（0.1~0.5）[15]、0.16（0~0.32）[15]、0。

1.2.4 意愿支付阈值的确定

根据世界卫生组织关于药物经济学评价的推荐意见，增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio, ICUR）＜人均国内生产总值（gross domestic product, GDP）具有经济性，人均GDP＜ICUR＜3倍人均GDP，具有一定的经济性；ICUR＞3倍人均GDP，不具有经济性。根据《中华人民共和国2020年国民经济和社会发展统计公报》，2020年的人均GDP为72 000元。根据意愿支付阈值（willingness to pay, WTP）定为研究当年2020年的3倍人均GDP[16]，为216 000元。

1.2.5 贴现率

贴现指将来的货币价值转化为当前的价值（现值），从而使不同时点的成本可加，使成本和产出再同一时点具有可比性。疾病治疗超过1年，则应该对成本进行贴现。本研究对成本和健康效用值采用5%的贴现率，波动范围选择0%~8%来进行敏感性分析[17]。

1.3 Markov模型分析方法

基于上述Markov模型，通过Excel 2016，进行成本-效用分析，半循环校正，概率敏感性分析和单因素敏感性分析。

1.3.1 成本-效用分析

模拟两种给药剂量30个周期所花费的成本和获得的健康效用值。将模拟结果进行ICUR分析，以ICUR作为分析指标进行评价。ICUR=（C1-C0） /（U1-U0），C1、C0分别表示高剂量组和低剂量组的成本，U1、U0分别表示高剂量组和低剂量组的效用。ICUR表示高剂量组比低剂量组平均多获得1个单位的健康产出所消费的增量成本。将ICUR与WTP相比，判断干预措施的经济性。

1.3.2 半循环校正

Markov模型假设在模拟过程中，状态转移均发生在每个周期开始或结束时。但是在实际情况中，疾病状态的发生导致生存状态的转移可能发生在这一周期的任意时刻，发生转移的平均时间约半个周期长度。因此，为了更准确地模拟生存状态的转移过程，需要进行半周期校正。

1.3.3 敏感性分析

单因素敏感性分析指改变单一参数，保持其余参数不变，评估单一参数对评价结果的影响，发现对医疗决策影响最大的参数。本文选择了12个存在不确定性的参数，包括各项成本和各个健康状态下的效用和贴现率，进行单因素敏感性分析。各项成本一个固定值，按照±20%设定上下界值，见表5。健康效用的上下界值来自于既往药物经济学研究的参考文献。

概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis, PSA）时通过给每个参数设置特定的概率分布，并对不确定性参数的概率分布进行随机取值，考察选定变量在一定分布范围内同时变化时对评价结果的影响。采用蒙特卡洛模拟将模型运行1 000次，所有模型参数在各种分布中随机取值，以成本-效用可接受曲线和成本-效用散点图的形式进行展示，从而判断各模型参数的不确定性对研究结果的影响程度。

参考Reddy等[18-19]的研究结果，本研究对于成本变量设置为Gamma分布；对于转移概率和效用值设置为Beta分布。对于无法获得范围的参数，成本和效用按照±20%，概率按照±5%的范围设定标准差。本文中，药品价格和每年体检费用分别来源于统一采购和实地调查，为一个固定值，按照±20%设定标准差，而不良事件发生率和不良事件导致疾病发生概率所参考的文献中未报道概率，同样按照±20%设定标准差，其余参数上下限均来自参考文献。

2 结果

2.1 成本-效用分析结果

成本-效用分析结果显示（表5），服用15 mg、20 mg的30年的人均成本分别为100 555元、216 694元，分别获得6.01和6.98个 QALY。ICUR为119 855元/QALY，大于人均GDP（72 000元），但是小于WTP（216 000元）。据此，采用20 mg每日1次的给药方案，可以获得更大的健康效用，累计效用改善0.97个QALY。

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  表格5 成本-效用分析

  Table 5.Cost-utility analysis

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2.2 单因素敏感性分析结果

单因素敏感性分析龙卷风图（图2）显示，对ICUR值影响最大的5个因素分别为：剂量为20 mg药品成本、贴现率、剂量为15 mg药品成本、生存状态为轻度时的健康效用和生存状态为重度时的健康效用。

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  图2 单因素敏感性分析龙卷风图

  Figure 2.Single-factor sensitivity analysis tornado diagram

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2.3 概率敏感性分析结果

成本-效用可接受曲线见图3，增量成本-增量效用散点图见图4。由于15 mg剂量组成本较低，在WTP较低时，15 mg剂量组较有优势。但是由于20 mg剂量组有较高的QALY获益，在研究期限内具有长期药物经济学获益。由图3可见，在WTP为216 000元时，20 mg治疗组的经济概率为65.2%，高于15 mg，具有更大的成本-效用优势。在WTP刚过我国1倍人均GDP时之后，20 mg的经济优势即开始显现。

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  图3 成本-效用可接受曲线

  Figure 3.Cost-utility acceptability curve

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  图4 增量成本-增量效用散点图

  Figure 4.Incremental cost-incremental utility scatterplot

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3 讨论

本研究通过构建Markov模型，模拟非瓣膜性房颤患者在30年内，创新性地对比了长期服用两种剂量的利伐沙班预防血栓形成的经济性。成本-效用分析结果显示，20 mg相比于15 mg，可以让患者获得更多的QALY，但同时也产生较高的费用。ICUR值高于1倍的GDP，但是低于WTP，因此20 mg具有一定的经济性。单因素敏感性分析指出，药品价格是影响ICUR值最重要的一个因素。在我国，原研药利伐沙班的价格相对较高，但随着仿制药的陆续上市，进入集中采购，利伐沙班的药品价格大幅度下降，不同剂量之间的价格差距相应大幅度降低，因此，可以获得更多QALY的20 mg方案的经济性将会更加凸显，为出血风险较小的患者开具足量20 mg的利伐沙班是一种更加经济有效的方案。需要指出的是，临床医生和药师除参考药物经济学研究之外，还应当综合考虑年龄、性别、心功能、合并症（高血压、糖尿病），借助CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分，综合评估该患者发生出血和血栓事件的风险，进而选择合适的剂量[20]。

本文模型参考了非瓣膜性房颤抗凝管理方式的药物经济学研究[14]，在转移概率确定上选择了基于亚洲人群的大样本临床试验，明确了长期服用不同剂量利伐沙班的疾病发生概率，纳入了对高龄患者自然死亡率的考量，明确了这一特征人群的生存状态发展。

本研究也有一定的局限性：首先，在模型假设上，简化的模型忽略了真实世界中给药之间的问题。例如，假设患者在每个周期中只能经历1个临床事件，随着患者健康状态的下滑，在1年内可能同时发生多次临床实践。而忽视临床事件的发生可能会导致因停药和其他原因而导致的费用变化，使得模型在长期循环的过程中低估了费用的支出。其次，在模型设计上，本研究仅考虑了服用利伐沙班后出现较为重大的不良事件对患者生存状态的影响，但是在临床药物使用中，因服用利伐沙班抗凝导致自然性的小出血，例如牙龈出血、皮肤瘀斑等，会导致患者用药依从性下降，进而引起不良事件的发生率改变，健康效用下降，成本升高[21]。另外，由于临床研究数据观察时间较短，仅有1年。而房颤患者的抗凝是需要长期规律服药，随着年龄的增长，不良事件发生率也会增长，本研究仅通过1年内观察到的不良事件发生率纳入模型外推，对现实治疗过程进行简化，从而带来了不必要的偏倚。

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