目的  探究重组人脑利钠肽联合左西孟旦对急性心力衰竭（AHF）患者心功能、心肌纤维化及安全性的影响。

方法  纳入2021年5月至2023年4月在常州市第一人民医院就诊的AHF患者，随机分为干预组和对照组。干预组给予重组人脑利钠肽联合左西孟旦治疗，对照组给予左西孟旦治疗，两组均治疗14 d。记录两组治疗前后左室射血分数（LVEF）、左室舒张末径（LVEDD）、心率（HR），计算平均动脉压（MAP）值；检测两组心肌肌钙蛋白T（cTnT）和心肌型肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平；检测白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和高敏C反应蛋白（hs-CRP）炎症因子水平评估两组炎症情况；检测血清可溶性基质裂解素2（sST2）和血清成纤维细胞生长因子-21（FGF-21）水平评估两组心肌纤维化水平，观察两组不良反应发生率并评估其用药安全性。

结果  共纳入90例AHF患者，研究组和对照组各45例。治疗14 d后，干预组HR、CK-MB、IL-6、TNF-α、hs-CRP、sST2和FGF-21水平均低于对照组，LVEF、cTnT和MAP均高于对照组（P＜0.05）；LVEDD差异无统计学意义（P＞0.05）。两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论  重组人脑利钠肽联合左西孟旦能有效改善AHF患者心功能及心肌纤维化，且安全性良好。

急性心力衰竭（acute heart failure, AHF）是一种由心肌组织缺氧导致的临床综合征，该疾病发病快，死亡率高，严重危害患者身体健康[1-2]，故对AHF患者给予早诊断、早干预可以有效改善患者生活质量。常见心力衰竭的临床诊疗方案有强心、利尿、扩血管等，传统药物治疗AHF有一定效果，但患者可能出现严重不良反应，临床使用存在较多限制。左西孟旦属于钙离子增敏剂，可与肌钙蛋白结合稳定心肌纤维蛋白空间构型，发挥扩血管作用，降低心脏负荷[3-4]。冻干重组人脑利钠肽是人工合成的内源性激素，有利尿、扩张血管、降低心脏负荷的作用，已广泛应用于临床，应用效果佳[5]。炎症因子与疾病的发生发展密切相关，白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）可直接作用于心肌细胞，使心肌细胞死亡，损伤心脏功能，进一步导致心肌纤维化。高敏C反应蛋白（hypersensitive c-reactive protein, hs-CRP）在健康人体中含量极低，高hs-CRP水平者易发生心肌缺血。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表达可以抑制心肌细胞超微结构的变化，最终改善心功能及心室重构。IL-6、hs-CRP、TNF-α等炎症因子水平升高可促进心功能的恶化，其中IL-6与TNF-α是判断心力衰竭严重程度及预后的指标[6]。可溶性基质裂解素（serum soluble stromelysin 2, sST2）是反映心肌纤维化及心室重构的标志物，与心衰预后密切相关[7]。成纤维细胞生长因子-21（fibroblast growth factor 21, FGF-21）浓度升高可促进冠心病发展至AHF，与心衰疾病严重程度密切相关[8]。sST2、FGF-21作为新型心肌纤维化标志物，具有一定意义。目前已有部分研究采用重组人脑利钠肽联合左西孟旦治疗AHF，但针对其作用机制以及对标志性生物指标的影响方面探讨较少[9-10]。本研究旨在探讨重组人脑利钠肽联合左西孟旦对AHF患者心功能、心肌纤维化及安全性的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

以2021年5月至2023年4月在常州市第一人民医院治疗的90例AHF患者为研究对象，借助SPSS 24.0统计软件采用可视化分箱法进行分组，将受试者按就诊及药物编号顺序分配药物，分为干预组和对照组。纳入标准：①符合中华医学会心血管病学分会发布的《急性心力衰竭基层诊疗指南（实践版·2019）》[11]中关于AHF疾病的诊断标准；②纽约心脏病协会（New York Heart Association, NYHA）的心功能分级II~Ⅳ级。排除标准：①先天性心脏病患者；②恶性肿瘤疾病患者；③合并免疫性疾病或代谢性疾病患者；④严重肝肾功能不全患者；⑤合并严重心律失常、心脏瓣膜疾病或心包病变患者；⑥妊娠、哺乳妇女。本研究为一项开放标签临床研究，经常州市第一人民医院伦理委员会审查通过（批件号：2021科第042号）。

1.2 治疗方法

所有入组的患者均行吸氧、血压及心电图监护，基础药物如利尿剂、地高辛及硝酸类药物按照诊疗常规给药。干预组在此基础上给予冻干重组人脑利钠肽联合左西孟旦治疗，冻干重组人脑利钠肽：首次给予1.0 μg·kg^-1静脉冲击，再按照7 ng·kg^-1·min^-1持续静脉滴注3~7 d。左西孟旦：静脉注射，负荷剂量12 g·kg^-1，加入50 mL的0.9%氯化钠注射液，在10 min内注射完毕，再采用微量泵以0.1 g·kg^-1·min^-1的速度持续泵注24 h，1次/周，治疗14 d。对照组给予左西孟旦治疗，给药剂量、方法及频次同干预组。

1.3 观察指标

1.3.1 心功能指标

心功能指标水平采用XAR10型彩色超声诊断仪测量，记录两组治疗前及治疗后（即末次给药后的6~8 h内）左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）和左室舒张末径（left ventricular end-diastolic diameter, LVEDD）。3次治疗前后的心率（heart rate, HR）、收缩压和舒张压采用iMEC6型心电监护仪测定，平均动脉压（mean arterial pressure, MAP）=1/3（收缩压+2×舒张压）。

1.3.2 心肌酶谱

分别于治疗前后采用雅培C16000全自动生化分析仪测定两组心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T, cTnT）和心肌型肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme, CK-MB）水平。

1.3.3 血清炎症因子

治疗前后抽外周静脉血5 mL，IL-6、TNF-α采用FACSVia 流式细胞仪分析检测，hs-CRP用迈瑞BC6800全自动分析仪检测。

1.3.4 sST2和血清FGF-21水平

取血清标本，采用ELISA法测定两组治疗前后血清sST2和FGF-21水平。sST2试剂盒购自迪信泰检测科技（北京）有限公司（货号：EKHU1413），FGF-21试剂盒购自武汉华美生物（货号：CSB-E16844h）。

1.3.5 用药安全性

观察两组低血压、恶心、呕吐、头晕、头痛、心悸发生率评估用药安全性。

1.4 统计分析

数据分析采用SPSS 23.0软件，患者年龄、LVEF、LVEDD、HR、MAP、cTnT、CK-MB、IL-6、TNF-α、hs-CRP、sST2和FGF-21等资料用x±s表示，采用t检验，患者性别、合并症、NYHA分级和不良反应等计量资料采用[n（%）]表示，采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共纳入AHF患者90例，研究组和对照组各45例。两组性别、年龄、糖尿病等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表1。

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  表格1 一般资料

  Table 1.General information

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2.2 心功能指标

治疗前，两组心功能指标差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组LVEF水平高于治疗前（P＜0.05），干预组LVEF和HR水平低于对照组，MAP高于对照组（P＜0.05），LVEDD水平差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表2。

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  表格2 心功能指标 (x±s)

  Table 2.Cardiac function indexes (x±s)

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2.3 cTnT和CK-MB水平

治疗前，两组指标差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组CK-MB水平均降低，cTnT水平升高（P＜0.05），干预组cTnT和CK-MB水平变化幅度均大于对照组（P＜0.05）。具体见表3。

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  表格3 cTnT和CK-MB水平 (x±s)

  Table 3.cTnT and CK-MB levels (x±s)

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2.4 炎症因子水平

治疗前，两组炎症因子水平无显著差异（P ＞0.05）；治疗后，两组炎症因子均降低（P＜0.05），干预组IL-6、TNF-α和hs-CRP水平变化幅度均大于对照组（P＜0.05）。具体见表4。

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  表格4 炎症因子水平 (x±s)

  Table 4.Levels of inflammatory cytokines (x±s)

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2.5 血清sST2和FGF-21水平

治疗前，两组指标差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组sST2和FGF-21水平均降低（P＜0.05），干预组sST2和FGF-21水平变化幅度均大于对照组（P＜0.05）。具体见表5。

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  表格5 血清sST2和FGF-21水平 (x±s)

  Table 5.Serum sST2 and FGF-21 levels (x±s)

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2.6 不良反应率

两组不良反应发生率差异无统计学意义（P ＞0.05）。具体见表6。

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  表格6 不良反应率[n（%）]

  Table 6.Adverse reaction rate [n(%)]

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3 讨论

冻干重组人脑利钠肽是通过DNA重组技术合成的B型利钠肽，起效快、疗效显著且不良反应少，改善心功能效果显著[12-13]。本研究结果显示，冻干重组人脑利钠肽联合左西孟旦较单用左西孟旦能显著改善AHF患者的心功能。冻干重组人脑利钠肽能有效改善AHF患者血流动力学，降低心脏负荷，增加肾血流量，有利尿、排钠的作用。左西孟旦为新型正性肌力药，可以与肌钙蛋白C结合后发挥增强心肌收缩能力作用，能有效扩张外周血管，降低心脏负荷，且不增加患者HR和心肌耗氧量[14-15]。既往国内外多个研究 [16- 18]均证实冻干重组人脑利钠肽联合左西孟旦治疗AHF疗效佳及能有效改善心功能。本研究通过引入新型指标，并在此基础上深入探讨了两药合用对心肌纤维化的影响，在既往研究的基础上进行了两药合用作用机制的进一步探究。此外，蒋璐等[19]研究认为重组人脑利钠肽对心肌纤维化有改善作用；刘亚丽等[20]的动物研究证实，左西孟旦能通过上调急性心肌梗死大鼠心肌组织中沉默调节蛋白1蛋白表达，下调TGF-β1及磷酸化细胞信号转导分子SMAD3抗体的蛋白表达，发挥抗心肌纤维化作用，本研究将冻干重组人脑利钠肽与左西孟旦合用治疗AHF，旨在探究其对心肌纤维化的影响是否存在协同作用。

患者出现心力衰竭的时候，心脏功能损伤导致心脏收缩功能降低，使得患者的LVEF出现明显的下降，本研究结果显示治疗后两组患者LVEF均显著升高，且干预组LVEF高于对照组，说明采用冻干重组人脑利钠肽联合左西孟旦治疗能更有效改善心功能。除此之外，炎症反映在心室重塑病理过程中发挥关键作用，炎症因子的异常分泌可能导致心功能的进一步降低。本研究结果显示，治疗后，干预组CK-MB、IL-6、TNF-α和hs-CRP水平低于对照组；MAP、cTnT低于对照组，表明AHF患者采用冻干重组人脑利钠肽联合左西孟旦治疗能更有效抑制炎症反应。炎症因子在AHF中的作用机制可能是心脏射血功能降低后，机体处于应激状态，启动代偿性神经体液机制，刺激单核巨噬细胞、胶质细胞、中性粒细胞等释放IL-6及TNF-α，炎症因子再促进hs-CRP的释放。左西孟旦通过与心肌肌钙蛋白C结合发挥正性肌力作用，在不影响心室舒张的同时还能有效扩张血管[21-22]。脑利钠肽可与A型利钠肽受体结合，发挥利尿、利钠作用，从而舒张血管，故两药联合应用可明显增强心脏射血功能。既往动物研究表明，左西孟旦能抑制炎症因子的表达 [23]。冻干重组人脑利钠肽对内皮素过度分泌引发的炎症因子表达有拮抗作用，故联合用药能更有效降低AHF患者炎症因子水平。

sST2是一种可反映机体心肌纤维化和心室重构的重要蛋白，与IL-33信号通路结合可引发机体免疫紊乱，促进炎症因子的释放，加速心室重构，降低心功能，促进T细胞、肥大细胞、淋巴细胞等细胞功能，参与炎症及免疫过程。同时细胞分泌sST2，通过隔绝自由IL-33，使其无法保护心肌，最终导致心肌纤维化及心室重构[24]。既往研究证实，sST2在心衰患者血清中呈异常高表达[25]。FGF-21是一种能调节炎症反应、糖脂代谢的细胞因子，在机体中发挥抑制心肌细胞凋亡、减轻心肌细胞的炎症反应和氧化应激从而产生心脏保护作用，机体处于心力衰竭时，心肌肥大及炎症刺激可导致线粒体功能障碍，从而导致内质网依赖性转录因子4的激活，则FGF-21水平升高[26]。本研究中，治疗后，干预组sST2和FGF-21水平低于对照组，表明联合用药能更有效调节生物标志物水平，其具体作用机制有待进一步探究。人体处于健康状态时B型脑钠肽发挥调节血容量与血压的作用，AHF患者机体内B型脑钠肽含量已无法满足机体所需，故需要补充外源性B型脑钠肽以缓解AHF临床症状，改善患者心功能。冻干重组人脑利钠肽就是外源性B型脑钠肽，具有和人体自身分泌的内源性B型脑钠肽相同的氨基酸序列和生物活性。冻干重组人脑利钠肽可通过与鸟苷酸环化酶受体结合，促进平滑肌的舒张，扩张全身动静脉，改善心肌微循环，减少心脏负荷。此外，冻干重组人脑利钠肽还具有利尿、利钠的作用，可通过促进水钠排泄减少心脏负荷，且不良反应发生率无显著差异，故联合用药比左西孟旦单独治疗效果更好。

综上，重组人脑利钠肽联合左西孟旦应用于治疗AHF效果佳，能有效改善患者心功能，降低炎症反应，且安全性好，具有临床应用价值。本研究的局限性在于选取样本量过小，且为单中心研究，研究结果可能存在偏倚，可行多中心、大样本的研究作进一步探究。

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