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目的 基于超高效液相色谱-静电场轨道阱串联质谱（UPLC-Orbitrap-MS/MS）多成分分析与网络药理学整合策略，系统阐释瓜蒌薤白汤治疗心肌梗死的“多成分-多靶点-多通路”协同作用机制。
方法 采用UPLC-Orbitrap-MS/MS技术对瓜蒌薤白汤进行化学成分的定性分析，并结合SwissTargetPrediction 等生物信息学工具预测潜在作用靶点，进而构建“成分-靶点-通路”网络及蛋白质-蛋白质相互作用网络，进一步通过AutoDock Tools 1.5.6软件进行分子对接验证，以结合能≤-5.0 kcal/mol 为标准，评估核心成分与关键靶点的结合活性。
结果 本研究筛选出9S,13R-12-oxophytodienoic acid、枸橼酸三丁酯、棕榈酸、L-脯氨酰-L-亮氨酸、己酰甘氨酸5个核心活性成分，并明确这些成分可靶向丝裂原活化蛋白激酶3（MAPK3）、丝裂原活化蛋白激酶 1（MAPK1）、热休克蛋白90α家族A类成员1（HSP90AA1）、雌激素受体1（ESR1）、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（CASP3）等关键蛋白节点。其中L-脯氨酰-L-亮氨酸与 MAPK3、MAPK1的结合能最低（分别为-9.6 、-8.9 kcal/mol），提示其可能为瓜蒌薤白汤发挥心肌保护作用的核心“成分-靶点”。
结论 瓜蒌薤白汤主要通过调控MAPK信号通路、核受体介导的转录调控及炎症反应网络，从而发挥改善心肌能量代谢、抑制氧化应激损伤、减轻过度炎症反应的心肌保护作用。
心肌梗死是心血管疾病中致死率最高的疾病之一，其核心病理特征是冠状动脉急性闭塞导致的心肌细胞缺血缺氧性坏死，这一过程伴随着复杂的代谢重编程和炎症级联反应。近年研究发现，心肌细胞能量代谢模式从脂肪酸氧化向葡萄糖酵解的异常转变（即心肌缺血时的“Warburg样效应”），是导致三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）生成效率下降和代谢产物堆积的主要原因，而这正是心肌梗死后心功能恶化的关键诱因[1]。此外，线粒体结构损伤引发的氧化应激反应（如活性氧的过量产生）以及含pyrin结构域的NOD样受体家族蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症小体介导的过度炎症反应，通过激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteine-aspartic protease，CASP）1依赖的细胞焦亡通路，进一步加剧了心肌细胞的坏死和凋亡[2-3]。尽管临床上的溶栓治疗、经皮冠状动脉介入术以及抗血小板治疗能显著改善心肌梗死患者的预后，但再灌注损伤、药物不良反应及缺血心肌修复受限等问题依然亟待解决。因此，开发基于多靶点协同干预的新型治疗策略刻不容缓。
瓜蒌薤白汤出自汉代《金匮要略》，是中医治疗 “胸痹”（对应现代医学冠心病、心绞痛）的经典方剂，由瓜蒌、薤白和白酒配伍组成，具有通阳散结、豁痰下气之功效。现代药理研究证实，该复方通过调节血管内皮功能、抑制血小板活化及改善微循环等途径发挥心血管保护作用[4-5]。其活性成分涵盖黄酮类、甾体皂苷类、有机酸类及生物碱类等多类化合物[6]。相较于现代医学单一化学药物作用靶点局限、易引发耐药性或不良反应的不足，中药复方以整体调节机体稳态、多途径干预疾病病理进程的独特优势，在心血管疾病的综合防治中展现出显著的潜力与应用前景。但当前传统中药研究多聚焦单一成分或单通路解析，难以系统阐释瓜蒌薤白汤配伍的协同效应及整体调控机制，不仅限制了其现代科学内涵的挖掘，也制约了临床精准应用与成果转化。因此，深入探究该复方治疗心血管疾病的潜在分子机制，对挖掘中医经典方剂的科学价值、推动中医药创新发展及优化心血管疾病防治策略具有重要的理论意义与实践价值。
超高效液相色谱-轨道阱串联质谱（ultra-performance liquid chromatography-electrostatic orbital ion trap tandem mass spectrometry，UPLC-Orbitrap-MS/MS）技术因其高分辨率、高灵敏度和强大的化合物鉴定能力，已成为中药复杂体系成分分析的有力工具[7]。网络药理学则基于 “成分-靶点-通路”网络建模，揭示中药复方“多成分作用于多靶点、多通路”的整合调节规律[8-17]。二者联合应用可突破单一技术的局限性，从系统生物学视角解析中药复方的作用机制。本研究将UPLC-Orbitrap-MS/MS与网络药理学深度整合，旨在揭示瓜蒌薤白汤治疗心肌梗死的“多成分-多靶点-多通路”协同作用机制，为该经典方剂的临床应用提供科学阐释。
1 仪器与材料
1.1 主要仪器
Thermo Vanquish型超高效液相色谱仪和Q-Exactive型四极杆静电场轨道阱高分辨质谱仪购自美国Thermo Fisher Scientific公司；ME204E型万分之一电子分析天平和XP26型百万分之一电子分析天平购自瑞士梅特勒-托利多公司；KQ500DE型数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）；YRE-501型旋转蒸发仪（巩义市予华仪器有限公司）。
1.2 主要药品与试剂
本次试验所用瓜蒌（批号：230301）及薤白（批号：230701）均购自药材种植基地，其中瓜蒌产自江苏省徐州市睢宁县（2022年8月采收），薤白产自陕西省渭南市合阳县（2023年6月采挖）；药材采收后经净制、干燥处理，储存于留样室（温度25 ℃以下，相对湿度75%以下）；上述药材经佛山市中医院蓝义琨主任中药师鉴定：瓜蒌为葫芦科植物栝楼Trichosanthes kirilowii Maxim. 的干燥成熟果实，薤白为百合科植物小根蒜Allium macrostemon Bge. 的干燥鳞茎；乙腈为色谱纯，其余试剂均为分析纯，水为纯化水。
2 方法与结果
2.1 样品制备
2.1.1 瓜蒌薤白汤的制备
取瓜蒌72 g、薤白36 g，置3 L电热煎药陶瓷壶中，加入白酒1 000 mL，浸泡30 min，先用武火（功率：500 W）加热至沸腾，然后再用文火（功率：500 W）煎煮45 min，药液用350目筛网趁热滤过，65 ℃真空浓缩至浸膏100 mL，即得。同法制得各单味药样品。
2.1.2 供试品溶液的制备
取本品浓缩液约5 mL，加70%甲醇25 mL，超声处理（功率：300 W，频率：40 kHz）30 min，放冷，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。
2.2 UPLC-Q Exactive Orbitrap-MS分析条件
2.2.1 色谱条件
采用Agilent Zorbax SB-C18色谱柱（100 mm× 2.1 mm，1.8 μm），以乙腈为流动相A、0.1%甲酸溶液为流动相B进行梯度洗脱（0~60 min，5%~90% A），流速为0.5 mL/min，柱温为30 ℃，进样量为1 μL。
2.2.2 质谱条件
采用电喷雾离子源，在正、负离子扫描模式下进行检测；喷雾电压为3.30 kV，毛细管温度为320 ℃；采用全扫描模式，扫描范围为100.0~1 500.0 m/z。
2.3 数据处理与化学成分鉴定
通过UPLC-Q Exactive Orbitrap-MS快速获取质谱数据，并利用Xcalibur软件获得原始数据，随后采用Compound Discover 3.3软件进行峰识别、峰对齐、基线校正和归一化等预处理，对未知化合物的分子式进行拟合，得到其可能的分子式。
采用ChemSpider、Masslist、mzVault等数据库对一阶和二阶质谱图进行比对，根据数据库提供的准分子离子、加合基团及离子信息，推测一级质谱的精确相对分子质量，选择峰值额定值＞ 6及质量精度＜5 ppm（百万分之五）的化合物；针对二级质谱特征碎片，经mzVault及mzCloud数据库比对，选取mzVault Best Match和mzCloud Best Match＞80的化合物进行分析，初步对瓜蒌薤白汤供试品溶液中各类化学成分的结构式进行筛选与推测。
本研究对各样品溶液进行正、负离子扫描，获得正、负离子模式下的基峰离子色谱图（图1和图2），共鉴定出56个成分，结果见表1。其中：薤白专属成分23个，包括蒜氨酸、丁香酸、己酰甘氨酸、替奎安、杜松酸等，以含硫化合物、小分子有机酸、氨基酸衍生物为主要特征；瓜蒌专属成分33个，包括芦丁、野漆树苷、香叶木素-7-新橙皮糖苷、香草酸、色醇、落叶松树脂醇4'-O-葡萄糖苷等，以黄酮类、酚酸类、杂环衍生物及萜类成分为主；二者共有成分13个，涵盖异亮氨酸、去甲猪毛菜碱、原儿茶酸4-O-β-葡萄糖苷、香草乙酮、棕榈酸等，为复方核心药效物质基础。
2.4 网络药理学分析
2.4.1 活性成分筛选及靶点预测
通过PubChem网站（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）查询上述代谢成分的SMILES号，以SwissADME数据库（http://www.swissadme.ch/）中的“GI absorption”（胃肠道吸收）为“High”作为第一筛选标准，同时类药性（drug-likeness，DL）项下的5个参数（Lipinski、Ghose、Veber、Egan、Muegge）中至少满足2个“Yes”，以此筛选出符合条件的潜在活性成分。随后，将上述潜在活性成分导入SwissTargetPrediction数据库（http://www.swisstargetprediction.ch/），以“Probability＞0”作为筛选标准，预测各成分的靶点信息。结果共筛选出潜在活性成分42个，获得相关靶点1 367个，经合并去重后共计538个。
2.4.2 心肌梗死疾病靶点获取及治疗潜在靶点预测结果
通过GeneCards（https://www.genecards.org/）、在线人类孟德尔遗传（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM，https://omim.org/）、PharmGkb（https://www.pharmgkb.org/）及治疗靶点数据库（Therapeutic Target Database，TDD，https://db.idrblab.net/tdd/）数据库分别检索心肌梗死相关疾病靶点，各数据库获得的靶点数量依次为5 009、16、1、37个。将上述靶点合并去重处理后共获得疾病靶点5 023个。随后，将5 023个心肌梗死相关疾病靶点和538个瓜蒌薤白汤活性成分作用靶点进行交集分析，共得到283个共同靶点，这些靶点即为瓜蒌薤白汤治疗心肌梗死的潜在作用靶点（图3）。
2.4.3 “活性成分-潜在靶点-疾病”网络图的构建
将42个活性成分和潜在靶点的网络信息表及类型表导入Cytoscape 3.8.2软件，以成分-疾病交集靶点为目标，绘制“活性成分-潜在靶点-疾病”网络图（图4）。其中按照度（degree）值排序前5的化合物分别为：L-脯氨酰-L-亮氨酸（degree值=100）、9S,13R-12-氧代植物二烯酸（degree值=100）、己酰甘氨酸（degree值 =86）、棕榈酸（degree值=74）、枸橼酸三丁酯（degree值=74）。
2.4.4 蛋白质-蛋白质相互作用网络构建与核心靶点筛选
为了进一步筛选出核心靶点，将上述筛选获得的潜在靶点名称导入STRING数据库（https://www.string-db.org/），物种限定为“Homo sapiens”，相互作用得分阈值设为中置信度（≥0.4）。将获得的蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）数据导入Cytoscape 3.8.2软件，进行PPI网络的绘制与拓扑结构分析。通过计算degree值、介数中心性、接近中心性等网络拓扑参数，系统揭示各靶点在网络中的连接特性及其核心调控地位。
最终构建的PPI网络共包含靶点367个、靶点间相互作用关系若干，以degree值≥2倍中位数为核心筛选标准，同时结合介数中心性、接近中心性等拓扑参数进行辅助验证，最终筛选出核心靶点9个，分别为：肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）、蛋白激酶Bα（protein kinase B alpha，AKT1）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase ，MAPK）1、MAPK3、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、雌激素受体1（estrogen receptor 1，ESR1）、热休克蛋白90α家族A类成员1（heat shock protein 90α family class A member 1，HSP90AA1）、CASP3（图5）。
2.4.5 核心靶点的GO功能富集分析与KEGG通路分析
在Metascape数据库（https://metascape.org/gp/index.htmL#/main/step1）中上传283个成分-疾病交集靶点名称，物种选择“H.sapiens”，分别进行GO和KEGG富集分析。GO分析共涉及193个生物过程（biological process，BP），105个细胞组分（cellular component，CC），107个分子功能（molecular function，MF），其中主要的BP包括如循环系统过程（circulatory system process）、细菌源性分子的反应（response to molecule of bacterial origin）、含氮化合物的细胞反应（cellular response to nitrogen compound）、炎症反应的调节（regulation of inflammatory response）等；主要的MF为内切酶活性（endopeptidase activity）、核受体活性（nuclear receptor activity）、氧化还原酶活性（oxidoreductase activity）、肾上腺素能受体活性（adrenergic receptor activity）等；CC主要分布在膜筏（membrane raft）、膜侧面（side of membrane）。根据P值分别选取BP、CC、MF排名前10的条目绘图（图6）。这些核心功能与心肌梗死病理进程（如心肌缺血缺氧、炎症失衡、氧化应激损伤、信号传导紊乱等）高度契合。在BP层面，循环系统过程通过调控冠脉血流灌注与心肌氧供，直接缓解心肌梗死核心的心肌缺血损伤；炎症反应的调节可平衡TNF-α、IL-6等炎症因子释放，减轻过度炎症介导的心肌坏死与纤维化；含氮化合物的细胞反应则通过促进一氧化氮合成改善血管功能、抑制毒性含氮介质释放实现协同保护；细菌源性分子的反应可通过抑制心肌梗死后肠道菌群失调引发的全身炎症级联反应，减少远端损伤对心肌的影响。此外，其余BP 条目围绕生理稳态维持等进一步完善心肌梗死后机体修复网络。在MF层面，氧化还原酶活性调控活性氧生成与清除平衡，缓解氧化应激介导的心肌细胞凋亡；核受体活性（如ESR1）改善脂质代谢与血管内皮功能，降低动脉粥样硬化斑块破裂风险；肾上腺素能受体活性可调节心肌耗氧与心律；内切酶活性则抑制CASP3介导的心肌细胞过度凋亡。以上功能共同从分子层面阻断心肌梗死病理进展。在CC层面，靶点主要富集于膜筏和细胞膜特定面等信号传导关键平台，保障了血管内皮功能调控、炎症信号启动等通路的特异性与高效性，契合心肌梗死中“信号传导紊乱介导心肌损伤”的核心机制，为药物精准干预提供了空间定位支持。
进一步通过Metascape平台对交集靶点进行 KEGG 富集分析，共得到181条富集通路，主要涉及癌症通路（pathways in cancer）、神经活性配体-受体相互作用（neuroactive ligand-receptor in-teraction）、化学致癌作用-受体激活（chemical carcinogenesis-receptor activation）、脂质代谢与动脉粥样硬化（lipid and atherosclerosis）等。选取排名前10的通路使用微生信平台作气泡图进行可视化分析（图7）。其核心通路与心肌梗死的病因、病理损伤及修复全过程密切相关，形成多维度协同调控网络。其中，脂质代谢与动脉粥样硬化作为心肌梗死最直接的病理相关通路，靶点通过调控脂质合成酶、炎症介质受体等关键节点，改善脂质代谢、保护血管内皮、稳定动脉粥样硬化斑块，从源头减少冠脉阻塞风险并缓解心肌梗死后血管重构；神经活性配体-受体相互作用通路通过修复心血管系统神经-体液调节平衡，恢复血管舒缩功能与心肌收缩力，降低心肌梗死后血管痉挛与心肌耗氧，改善血流动力学状态；癌症通路虽命名与肿瘤相关，但其包含的MAPK3、MAPK1、TP53等核心分子可调控心肌梗死后心肌细胞凋亡与成纤维细胞增殖平衡，抑制心肌纤维化与心功能恶化；化学致癌作用-受体激活通路则通过抑制脂质毒性、氧化应激介导的异常受体激活，减少心肌细胞氧化应激与炎症损伤。这些通路相互交织，构建起 “脂质代谢改善-血管保护-炎症抑制-心肌细胞存活调控”的完整调控网络，全面覆盖心肌梗死“病因-病理损伤-修复”的关键环节，为瓜蒌薤白汤多成分、多靶点治疗心肌梗死的机制提供了明确的通路学证据。
2.4.6 分子对接验证
选取PPI网络排名前5的核心靶点（MAPK3、MAPK1、HSP90AA1、ESR1、CASP3）与“药物-活性成分-靶点”网络筛选的前5个核心活性成分（9S,13R-12-氧代植物二烯酸、枸橼酸三丁酯、棕榈酸、L-脯氨酰-L-亮氨酸、己酰甘氨酸）进行一对一分子对接验证。首先，通过PyMOL 2.4.0软件对核心靶点蛋白进行去水、去配体及结构优化；随后，利用AutoDock 1.5.6软件对配体分子进行加氢、计算Gasteiger电荷、构建柔性构象库，并在受体蛋白活性口袋区域进行网格框设定（覆盖关键功能结构域）；采用拉马克遗传算法进行分子对接模拟，以结合能≤-5.0 kcal/mol为标准筛选最佳结合构象，最终获得25组有效对接结果（表2）。
为直观展示成分与靶点的相互作用特征，选取结合能最低的核心“成分-靶点”作用对（L-脯氨酰-L-亮氨酸与MAPK3，结合能为-9.6 kcal/mol）进行对接构象可视化与结合模式分析。使用PyMOL 2.4.0软件绘制三维对接图（图8），以丝带模型展示MAPK3蛋白的整体结构，以球棍模型标注L-脯氨酰-L-亮氨酸的结合位点（位于MAPK3的ATP结合口袋区域），并以黄色虚线标注关键相互作用。结合模式分析显示，L-脯氨酰-L-亮氨酸与MAPK3的结合主要依赖氢键作用、疏水作用与范德华力多重协同作用。
3 讨论
在中医临床实践中，“瓜蒌薤白”药对常作为应对心肌梗死与抗动脉粥样硬化的关键配伍，其协同作用的科学机制尚未完全阐明。本研究借助代谢组学与网络药理学的整合研究方法，从“成分靶点通路”的网络关联视角，揭示其潜在作用机制，为经典方剂的现代科学阐释提供重要依据。
本研究共鉴定出56个化合物，其中在薤白专属成分中，蒜氨酸为薤白特征性含硫活性成分，可通过抑制血小板过度活化、改善血管内皮舒张功能、降低血脂水平发挥抗动脉粥样硬化作用；丁香酸具有强抗氧化、抗炎活性，能清除氧自由基、抑制心肌炎症因子释放，减轻心肌缺血再灌注损伤；己酰甘氨酸等小分子有机酸可调节脂质代谢，减少脂质沉积，改善冠心病患者血脂紊乱状态。瓜蒌专属成分中，芦丁、野漆树苷、香叶木素-7-新橙皮糖苷等黄酮类化合物为瓜蒌的核心活性成分，可增强血管壁弹性、降低毛细血管通透性，同时抑制氧化应激反应、阻断心肌细胞凋亡通路，发挥抗心肌缺血、保护心肌微循环的作用；香草酸能调节血管张力、抑制血小板黏附聚集，减少血栓形成风险；色醇、色氨酸衍生物等可参与心肌能量代谢调节，改善心肌细胞能量供应，缓解心绞痛症状。二者共有成分如原儿茶酸4-O-β-葡萄糖苷、香草乙酮等，兼具抗氧化、抗炎及血管保护作用，在复方中可协同增效；去甲猪毛菜碱可调节心肌收缩力、改善冠脉供血，L-苯丙氨酸等氨基酸为心肌提供代谢底物，共同支撑复方“通阳散结、豁痰下气”的核心功效。
研究通过系统分析筛选出9S,13R-12-氧代植物二烯酸、枸橼酸三丁酯、棕榈酸、L-脯氨酰-L-亮氨酸、己酰甘氨酸5个主要活性成分，这些成分通过多维度调节机体功能发挥治疗作用。在通路层面，既涉及脂质代谢与动脉粥样硬化的核心病理环节，精准干预动脉粥样硬化斑块形成、脂质沉积及血管炎症；也涵盖神经活性配体-受体相互作用、化学致癌作用-受体激活等调节网络，提示“瓜蒌-薤白”药对可能通过神经-内分泌-免疫轴及细胞信号通路的跨系统调控维持生理稳态。值得关注的是，成分群对癌症通路的调节，或与抗血管内皮细胞异常增殖、改善微循环障碍相关，从现代生物学角度间接印证了中医“活血通络”治则的科学基础。从生物学功能层面，上述成分通过参与生理稳态维持、免疫防御机制调控、信号传导及基因表达调控、细胞结构与功能重塑等多层次过程，构建起 “多成分-多靶点-多通路”的立体调节网络。
本研究突破单一成分靶点研究的局限，从系统生物学角度阐释了瓜蒌薤白汤配伍治疗心肌梗死的科学本质：通过活性成分群对脂质代谢紊乱、血管炎症反应、细胞信号异常等病理环节的网络干预，实现对动脉粥样硬化及心肌梗死的多维度治疗效果，为中药复方作用机制的系统化解析及创新药物研发提供了具有借鉴意义的新思路,但具体作用机制还有待进一步研究。
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