目的  优选当归挥发油包合物制备工艺，优化关键参数。

方法  以包封率与包合物收率的综合评分为评价指标，选取β-环糊精（β-CD）与挥发油质量体积比、水与β-CD的比例及研磨包合时间为考察因素，通过正交试验初步筛选工艺参数；进一步基于正交试验数据构建反向传播（BP）神经网络模型，实现多因素非线性关系的全局优化。通过GC指纹图谱相似性评价及差示扫描量热分析对包合物进行表征。

结果  最佳包合工艺为：β-CD与挥发油质量体积比为10 ∶ 1，水与β-CD的比例为3 ∶ 1，研磨包合时间为20 min。差示扫描量热分析与GC指纹图谱相似度评价的结果显示，该包合物已成功形成，且其主要化学成分未发生明显变化。

结论  基于正交试验与BP神经网络所建立的模型，兼具高效筛选与全局寻优的双重优势，显著提升了工艺优化结果的准确性与可靠性，可为当归挥发油包合工艺的开发提供参考。

当归为伞形科植物当归[Angelica sinensis (Oliv.) Diels]的干燥根，具补血活血、调经止痛，润肠通便之功效[1]。作为《神农本草经》记载的大宗药材，素有“血家圣药”之称，临床应用广泛[2-3]。挥发油是当归的主要活性成分，含苯酞类、萜烯类及烷烃类等多种化合物[4-5]；具有降血压、抗炎、抗肿瘤、保护心脑血管等多种药理活性[6-7]。然而，挥发油化学性质不稳定，易挥发、易氧化，这严重限制了其在实际中的应用。目前《中国药典》[1]收载的固体制剂中现行工艺多采用“直接喷入”法添加挥发油，虽操作简便，却易导致挥发油分布不均与储存损失，直接影响产品质量均一性与疗效稳定性[8]。为解决这类问题，采用β-环糊精（β-cyclodextrin，β-CD）进行包合，已成为行业内公认的有效手段[9-10]。

现有包合工艺优化多依赖于正交试验、响应面法等传统方法。正交试验虽能高效筛选关键因素，却难以解析复杂的非线性关系[11-12]；响应面法虽能刻画部分交互作用，但其二次多项式模型对高度非线性系统的拟合与预测能力有限[13]，二者优化的结果仍具有一定的局限性。鉴于此，本研究将“正交试验初筛-反向传播（backpropagation，BP）神经网络全局优化”进行集成。首先通过正交试验设计[14]，以包封率与包合物收率的综合评分为指标，对β-CD包合工艺的关键参数（β-CD与油比例、水比例及研磨时间）进行初步筛选[15-16]。在此基础上，引入BP神经网络，基于正交试验数据构建高精度预测模型，以全局寻优的方式深入探索最优包合工艺[17-18]。同时，采用GC指纹图谱、红外光谱等多维技术手段，对包合物的形成效果与成分一致性进行系统评价[19]，旨在建立一套稳定、高效的当归挥发油β-CD包合工艺，为提升相关制剂的产品质量提供技术支撑。

1 仪器与材料

1.1 主要仪器

GC-2030型气相色谱仪（日本Shimadzu公司）；DZ-DSC300C型差示扫描量热仪（南京大展检测仪器有限公司）；ML6002T/02型电子天平（瑞士梅特勒-托利多仪器上海有限公司）；KDM型控温电热套（山东鄄城华鲁电热仪器有限公司）；GZX-9140MBE型电热鼓风干燥箱（上海博讯实业有限公司医疗设备厂）；Xl-250型两级胶体磨（温州制药机械设备厂）；挥发油提取器（南京康洛达实验科技有限公司）；1.8 m3芳香油提取罐（常熟市春来机械有限公司）。

1.2 主要药品与试剂

当归（宕昌县康兰森中药材有限公司，批号：451122001，产地：甘肃）由经方与现代中药融合创新全国重点实验室范建伟正高级工程师鉴定为正品；β-CD（孟州市华兴生物化工有限公司，批号：20220402）；当归挥发油（鲁南厚普制药有限公司，批号：144821006~144821009、144822001~144822006）；藁本内酯对照品（供鉴别用，中国食品药品检定研究院，批号：111737-201910）；药用乙醇（徐州香醅酒业有限公司，批号：220406041101）；无水乙醇（分析纯，南京化学试剂股份有限公司，批号：210924513K）；蒸馏水（实验室自制）。

2 方法与结果

2.1 挥发油的提取

采用水蒸气蒸馏法提取当归挥发油。称取当归药材180.0 kg，置于挥发油提取罐中，加入6 倍量水，水蒸气蒸馏提取5 h，收集挥发油。同法提取两次，合并挥发油，混匀后加入等量药用乙醇，配制成1 ∶ 1的挥发油乙醇溶液，备用。

2.2 挥发油的包合工艺

2.2.1 空白回收率测定

参考《中国药典（2025年版）》四部通则2204挥发油测定法甲法[20]进行测定。精密量取当归挥发油乙醇溶液2.00 mL，加水300 mL与沸石数粒，微沸提取5 h，放置1 h后，调整刻度，读取挥发油量，计算空白回收率[公式（1）]。平行操作3次，测得平均空白回收率为82% [21]。

空白回收率（%）=回收挥发油量（mL）/加入挥发油量（mL）×100%                                 （1）

2.2.2 挥发油包合物收率测定

称取β-CD，加入一定量纯化水中，搅拌均匀后转移至胶体磨中，研磨约3 min。加入挥发油乙醇溶液，继续研磨包合一定时间。放出包合液，真空抽滤，滤饼低温干燥，即得包合物。精密称定包合物重量，计算包合物收率[公式（2）]。

包合物收率（%）=包合物（g）/ [β-CD投入量（g）+挥发油投入量（g）]×100%             （2）

2.2.3 挥发油包封率测定

取相当于1 mL挥发油的包合物，精密称定，用石油醚10 mL淋洗包合物3次，低温干燥，得淋洗后包合物。将淋洗后包合物与滤纸共同置于圆底烧瓶中，加入纯化水300 mL及沸石适量，连接挥发油提取器，加热提取5 h，静置1 h，读取挥发油体积，即得挥发油回收量，计算挥发油包封率[公式（3）] [22]。

包封率（%）=挥发油回收量（mL）/ [挥发油投入量（mL）×空白回收率（%）]×100%    （3）

2.3 熵权法计算权重系数及综合评分M

根据公式（4）对正向化的矩阵进行标准化处理，计算出相应指标对应的标准化数据。再按公式（5）计算出第j项指标下第i个评价项目指标值所占概率（P_ij）；按公式（6）和公式（7）分别计算出第j项指标的信息熵（H_j）和熵权（W_j）。最后按公式（8）计算综合评分（M）[14]。

2.4 单因素试验

2.4.1 β-CD与挥发油质量体积比

固定水与β-CD的比例为3 ∶ 1，研磨包合时间20 min，考察当归β-CD与挥发油的投料比（4 ∶  1、6 ∶ 1、8 ∶ 1、10 ∶ 1、12 ∶ 1）对综合评分的影响，结果见图1。随着投料比的增加，综合评分增大；当β-CD与挥发油的投料比为12 ∶ 1时，综合评分趋于稳定并略有降低。因此，选择当归β-CD与挥发油的投料比8 ∶ 1~12 ∶ 1进行后续正交试验。

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  图1 β-CD与挥发油质量体积比对综合评分的影响（n=3）

  Figure 1.The effect of the mass-to-volume ratio between β-CD and volatile oil on the comprehensive score (n=3)

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2.4.2 水与β-CD的质量比

固定β-CD与挥发油的投料比为10 ∶ 1，研磨包合时间20 min，考察水与β-CD的比例（1 ∶ 1、2 ∶ 1、3 ∶ 1、4 ∶ 1、5 ∶ 1）对综合评分的影响，结果见图2。β-CD与水的比例为1 ∶ 1时，研磨后包合物黏稠，流动性较差；随着用水量增加，综合评分呈先升高后降低的趋势。当水与β-CD比例为3 ∶ 1时，综合评分较高；比例为5 ∶ 1时，综合评分较低。因此，选择水与β-CD的比例2  ∶  1~4 ∶ 1进行后续正交试验。

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  图2 水与β-CD的质量比对综合评分的影响（n=3）

  Figure 2.The effect of the mass ratio between water and β-CD on the comprehensive score (n=3)

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2.4.3 研磨包合时间

固定β-CD与挥发油的投料比为10 ∶ 1，水与β-CD的比例为3 ∶ 1，考察研磨包合时间对综合评分的影响，结果见图3。随着包合时间的延长，综合评分增加，随后增速减缓；当包合时间为30 min时，综合评分趋于稳定。因此，选择包合时间15~25 min进行后续正交试验。

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  图3 研磨包合时间对综合评分的影响（n=3）

  Figure 3.The effect of the grinding and encapsulation time on the comprehensive score (n=3)

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2.5 正交试验

在单因素试验基础上，选择β-CD与挥发油质量体积比（A）、水与β-CD的比例（B）、研磨包合时间（C）为影响因素，以综合评分为指标，采用三因素三水平正交试验优化挥发油包合工艺，因素和水平见表1。采用熵权法对包合物收率和挥发油包封率进行客观赋权，得到的权重系数分别为0.431 8和0.568 2，据此计算综合评分。正交试验结果见表2和表3。

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  表格1 正交试验因素与水平

  Table 1.The factors and levels of orthogonal tests

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  表格2 正交试验结果

  Table 2.The result of orthogonal test

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  表格3 方差分析结果

  Table 3.The result of the analysis of variance

  注：F0.05(2,2)=19.00。

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上述结果表明，β-CD与挥发油质量体积比（A）对挥发油的包合效果影响最大，且具有显著性差异，而水与β-CD的比例（B）、研磨包合时间（C）对包合效果无显著性影响。各因素对包合效果的影响程度分别为：A₂＞A₃＞A₁，B₂ ＞B₃＞B₁，C₂＞C₃＞C₁。根据正交试验直观分析，理论最佳包合工艺为A₂B₂C₂，即β-CD与挥发油的质量体积比10 ∶ 1，水与β-CD的比例3 ∶ 1，研磨包合时间20 min。

2.6 BP神经网络建模及工艺优化

2.6.1 构建神经网络模型

根据正交试验结果，以β-CD与挥发油的质量体积比、水与β-CD比例和研磨包合时间3个关键影响因素为输入节点，以综合比分为输出节点，隐藏层数为1层，构建3层的BP神经网络模型[23]。BP神经网络结构示意图见图4 [11]。

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  图4 BP神经网络模型结构示意图

  Figure 4.The schematic diagram of BP network model structure

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2.6.2 网络训练及参数设置

根据确定的BP网络结构，利用Matlab 2019a软件进行编程，选用Levenberg-Marquardt算法对新建的BP神经网络进行训练。隐藏层传递函数采用双正切传递函数（tansig），最大训练次数为1 000，学习率0.05，其他各项参数为默认值。

采用sim仿真函数进行训练集预测，以9 组正交试验的数据样本作为训练数据，测试训练好的网络模型。以均方根误差作为网络模型性能的评价指标[24]。测试结果显示，BP神经网络模型的预测值与实际输出值的相对误差小于1%（图5和图6），表明所建神经网络具有较好的预测性能，适用于当归挥发油包合工艺的进一步优化分析。

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  图5 BP神经网络模型训练集预测值与真实值对比

  Figure 5.The comparison between actual values and predicted values of the training set for the BP neural network model

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  图6 BP人工神经网络优化结果回归分析

  Figure 6.The regression analysis of BP artificial neural network optimization results

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2.6.3 BP神经网络预测

基于训练所得网络参数，调整输入参数的取值范围与步长：β-CD与挥发油质量体积比为6 ∶ 1~12 ∶ 1（步长为1）、水与β-CD的比例为1 ∶  1~5 ∶ 1（步长为1）、包合时间为10~30 min（步长为5）。将3个因素的不同水平进行组合，共得到175种可能的工艺条件。以此作为输入值，通过训练好的BP神经网络模型进行仿真模拟，筛选出最佳包合工艺为：β-CD与挥发油质量体积比10 ∶ 1，水与β-CD比例4 ∶ 1，包合时间为20 min。

2.7 工艺验证

称取6份同一批次当归挥发油，分别采用正交试验及BP神经网络模型预测的最佳工艺进行包合验证，每组设3个平行。按“2.5”项下权重系数计算各组的综合评分，结果见表4。

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  表格4 验证试验结果（n=3）

  Table 4.The result of the verification test (n=3)

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结果表明，正交试验优化工艺的综合评分均值为0.970 2，BP神经网络优化工艺为0.972 7，两者差异较小。综合评分接近，表明两种方法均能有效优化包合工艺。结合实际生产中效率与可操作性，最终确定最佳工艺条件为：β-CD与挥发油的质量体积比10 ∶ 1，水与β-CD的比例3 ∶ 1，研磨包合时间20 min。

2.8 当归挥发油包合物表征

2.8.1 差示扫描量热分析

取β-CD、当归挥发油与β-CD的物理混合物以及当归挥发油包合物适量，采用差示扫描量热仪进行分析，结果见图7。β-CD在140和310 ℃处有特征峰，根据文献[25]报道，140 ℃处的吸热峰主要归因于β-CD表面的水分子、内部结晶水及小分子物质的分解；310 ℃处的峰对应β-CD主键及交联链的断裂。物理混合物在140和310℃仍出现与β-CD相似的吸热峰，而包合物在上述两处的吸热峰明显减弱或趋于平缓。推测造成这一差异的原因为：在包合过程中，挥发油进入β-CD的空腔中，置换了原有的水分子，导致140 ℃处吸热峰明显减；同时，包合物的热稳定性提高，使得在310 ℃处对应结构分解的吸热行为也更为缓和[26]。包合物与物理混合物热行为的明显差异，证实了包合物的形成。

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  图7 差示扫描量热图

  Figure 7.The differential scanning calorimetry diagram

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2.8.2 当归挥发油指纹图谱相似度评价

① 溶液的制备。挥发油供试品溶液：精密量取200 μL当归挥发油置于20 mL量瓶中，以无水乙醇定容至刻度，摇匀，即得。

包合物供试品溶液：精密称定包合物1.5 g，用石油醚10 mL淋洗3次，低温干燥后，精密加入无水乙醇40 mL，称定重量，超声（功率：250 W，频率：50 KHz）处理30 min，放冷，再称定重量，用无水乙醇补足减失的重量，过滤，即得。

定位对照品溶液：取藁本内酯适量，用无水乙醇溶解，作为定位对照品溶液。

② GC色谱条件。 采用HP-5MS UI毛细管柱（30 m×0.25 mm，0.25 μm），载气为高纯氮气，分流进样（分流比1 ∶ 50）；进样口温度250 ℃，FID检测器温度280 ℃；程序升温设置为：50 ℃保持2 min，以10 ℃/min升至80 ℃，再以2 ℃/min升至200 ℃，最后以10 ℃/min升至280 ℃保持5 min。

③ 方法学考察。精密度试验：取同一批次当归挥发油溶液，按①方法制备供试品溶液，并按②项下色谱条件连续进样6次，共得到11个共有峰，以7号峰为参照峰，计算得各共有峰的相对保留时间RSD均小于0.03%，相对峰面积RSD均小于2.6%（n=6），结果表明该仪器精密度良好。

稳定性试验：取同一批次当归挥发油溶液，按①方法制备供试品溶液，分别于室温下0、2、4、8、12、24 h后按②项下色谱条件进样测定，共得到11个共有峰，以7号峰为参照峰，计算得各共有峰的相对保留时间RSD均小于0.05%，相对峰面积RSD均小于2.05%（n=6），结果表明供试品溶液在室温条件下放置24 h内稳定性良好。

重复性试验：取同一批次当归挥发油溶液，按①方法平行制备6份供试品溶液，并按②项下色谱条件进样测定，共得到11个共有峰，以7 号峰为参照峰，计算得各共有峰的相对保留时间RSD均小于0.03%，相对峰面积RSD均小于2.60%（n=6），结果表明该方法重复性良好。

④ 指纹图谱建立及共有峰的指认。取10批当归挥发油，按①方法制备供试品溶液，并按② 项下色谱条件进样测定。将所得色谱图导入中药色谱指纹图谱相似度评价系统（2012版）软件，得到当归挥发油的指纹图谱（图8）。剔除峰面积占总峰面积百分比大于70%的藁本内酯主峰后，确定11个峰面积较大、重现性好的色谱峰作为共有峰。以其中保留时间及峰面积适中的7号峰为参照峰，计算其余共有峰的相对保留时间，依次为：0.182，0.260，0.390，0.604，0.666，0.796，1.000，1.109，1.138，1.199，1.308。由此生成的当归挥发油对照指纹图谱见图9，作为后续相似度评价的基准。

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  图8 10批当归挥发油指纹图谱

  Figure 8.The fingerprint chromatograms of volatile oil from 10 batches of Angelica sinensis volatile oil

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  图9 当归挥发油对照指纹图谱

  Figure 9.The standard reference fingerprint of Angelica sinensis volatile oil

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⑤ 包合物的质量评价。取最优工艺下制备的当归挥发油包合物，经脱包处理制得供试品溶液，进样分析后获得指纹图谱。将样品与对照指纹图谱导入评价系统进行匹配与相似度计算，匹配图见图10。GC指纹图谱相似度评价结果显示，包合物脱包后挥发油指纹图谱与对照指纹图谱的相似度为0.976，表明经β-CD包合后挥发油的主要化学成分组成未发生显著改变。

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  图10 包合物脱包后挥发油与对照指纹图谱匹配图

  Figure 10.The matching diagram of volatile oil after the de-inclusion of inclusion complex with the standard control fingerprint

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3 讨论

本试验采用正交试验与BP神经网络相结合的方式，实现了当归挥发油包合工艺参数的优化。正交试验能够高效设计多因素多水平试验，获取代表性强的样本数据集[27]；而BP神经网络则善于挖掘复杂因素的非线性关系，具备良好的泛化预测能力[11]。两者结合，先通过正交试验快速定位较优工艺区间，再利用神经网络进行预测，实现了从“局部筛选”到“全局探索”的优化升级 [28]。最终确定最佳工艺为：β-CD与挥发油的质量体积比为10 ∶ 1，水与β-CD的比例为3  ∶ 1，研磨包合时间为20 min。差示扫描量热分析及GC指纹图谱相似度评价结果表明，该工艺下包合物形成良好。该方法不仅操作简便，且工艺参数具备良好的放大可行性，适用于工业化生产。

本试验建立的“正交试验-神经网络”联合优化模型，体现了方法学的整合。该方法可在现有研究数据基础上继续训练学习，不仅节省时间，减少了试验次数，更能通过计算机的高效运算能力，寻找大范围内的最优解。当然，本研究在正交试验设计阶段仍存在可以优化的空间，例如参考有效成分含量增加评价指标，提升试验结果的可靠性。后续可在确定最佳包合工艺的基础上，依托指纹图谱等分析手段，进一步完善质量控制与评价体系，为提升挥发油及其相关制剂质量提供更系统的技术参考。

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