FK506结合蛋白5（FKBP5）是一种51 kDa的免疫亲和蛋白，由FKBP5基因编码，是糖皮质激素受体信号通路的关键负向调节因子，在应激反应的生理与病理过程中发挥核心调控作用。作为众多蛋白的分子伴侣，FKBP5不仅调节靶标蛋白在细胞中的功能，同时也在基因转录、转录后和翻译后水平发挥表达调控作用。因此，FKBP5是机体应激反应系统的核心调控枢纽。其通过负向调节糖皮质激素受体信号通路，直接影响下丘脑-垂体-肾上腺轴的稳态，从而将遗传易感性、环境应激与表观遗传改变整合为持续的病理生理反应。这种独特的“整合者”角色，使得FKBP5成为理解与干预多种应激相关精神疾病的关键分子靶点。大量研究表明FKBP5在神经精神性疾病如抑郁症、创伤后应激障碍、焦虑症等疾病中发挥重要作用。本文就FKBP5蛋白结构和分子功能、表达调控以及在神经精神性疾病中的作用研究进展进行综述。通过对FKBP5在神经精神疾病中的作用进行深入理解，有望为相关疾病的治疗提供新靶点和思路。

FK506结合蛋白5（FK506-binding protein  5，FKBP5）由FKBP5基因编码，是最早于20世纪90年代Siekierka和Harding发现的一种51  kDa免疫亲和蛋白，为该FKBP家族的创始成员[1]。FKBP5基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点的变异（rs3800373、rs1360780）可增强FKBP5的mRNA转录，进而使FKBP5蛋白表达量增加[2]。FKBP5是一种应激反应蛋白，应激反应可强烈诱导FKBP5的表达[3]。

FKBP5的肽基脯氨酸顺式/反式异构酶（peptidyl-prolyl cis-trans isomerase，PPIase）结构域可催化脯氨酸残基的氨基肽键在“顺式”和“反式”构型间相互转化，其中“顺式”状态有利于蛋白质的折叠。FKBP5是众多蛋白的分子伴侣，其中研究较早且较为深入的分子伴侣是热休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）[4]，二者形成异源复合物后，进一步与核受体家族的成员，如糖皮质激素受体、盐皮质激素受体、雌激素受体、孕激素受体等，相互作用从而调节其功能[5]。

流行病学研究表明，FKBP5 SNP位点的变化参与了多种应激性精神疾病的发生发展，如抑郁症、创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）等，与疾病发生率增加相关，研究结果提示，FKBP5在上述疾病中发挥了重要作用[6]。近年来，多项研究表明，FKBP5在多种神经精神疾病的病理机制中扮演关键角色[7]。例如，一项针对重度抑郁症患者的大规模遗传学研究发现，FKBP5基因SNP（如rs1360780）不仅与疾病易感性显著相关，还与抗抑郁治疗反应密切相关，提示FKBP5在疾病发生与治疗中均具有重要影响[8]。在PTSD中，FKBP5基因与早期创伤经历的交互作用可显著增加患病风险[9]，其表达水平变化与海马体体积及症状严重程度相关，进一步突显其在应激相关精神障碍中的核心地位[10]。此外，在焦虑症患者中，FKBP5启动子区DNA低甲基化状态与其表达上调及下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）轴功能失调密切相关，提示表观遗传调控在FKBP5介导的焦虑病理过程中有重要作用[11]。这些研究不仅揭示了FKBP5在神经精神疾病中的多重调控机制，也为其作为新型治疗靶点提供了有力依据。

本文就FKBP5编码的蛋白结构、分子功能以及其在神经精神疾病中作用的最新研究进展进行综述。期望通过对FKBP5在相关疾病中作用的深入理解，为靶向FKBP5的相关药物研发提供理论支持，为疾病的治疗提供新靶点和思路。

1 FKBP5的蛋白结构

FKBP5蛋白可被视为一个“分子工具箱”，由3个结构域组成，类似于3个功能各异的“工具”，分别为FKBP型PPIase结构域（又称FK1结构域）、FKBP样结构域（又称FK2结构域）、四肽重复结构域（tetratricopeptide repeat，TPR）。其N端FK1结构域是FKBP5的特征元件，如同“折叠钳”，具有PPIase活性，能够参与免疫调节、信号级联反应以及蛋白质折叠、运输等过程。FK2结构域与FK1具有32%的同源序列，但不具有PPIase活性，更像是一个“结构支架”[12]。TPR结构域是由34 个氨基酸基序组成的全螺旋结构，如同“对接接口”。TPR基序最初在酵母中发现，后被发现广泛存在于细菌和人类的800多种蛋白质中，参与蛋白质-蛋白质相互作用，与核受体（nuclear receptor，NR）复合物结合，从而对NR的转录活性产生影响。FKBP5的分子结构示意图包含FK1和FK2结构域见图1。

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  图1 FKBP5分子结构示意图

  Figure 1.Schematic diagram of FKBP5 molecular structure

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2 FKBP5的表达调控

2.1 基因转录调控

DNA甲基化状态的动态变化调控FKBP5的转录活性[13]。启动子区的低DNA甲基化水平通常对应于基因的激活，而高甲基化则导致基因沉默，因此，童年期遭受创伤的应激可以导致FKBP5启动子区DNA去甲基化，从而增加FKBP5表达量，使HPA轴应激反应增强[14]。组蛋白修饰H3K27ac（H3K27乙酰化，激活标记）、H3K9me3（H3K9甲基化，抑制标记）能通过改变染色质开放状态从而影响转录[15]。早期经历的应激会诱导表观遗传变化，进而导致FKBP5的持续过表达。

FKBP5基因表达的调控区域，即启动子、增强子，包含很多调控元件[16]，这些元件的组合决定了其是否被调控因子结合，如果调控区的DNA SNP发生变化，会对调控因子的结合产生影响，造成靶基因正常表达水平下降或升高[17]。内含子区域的SNP rs1360780是目前研究较为透彻的SNP之一，风险等位基因T是通过改变染色质三维结构，促使远端增强子与启动子发生物理接触，进而使转录因子有效结合并启动转录，最终提高FKBP5基因转录水平[18]。

2.2 转录后调控

转录后调控主要是与microRNA发生相互作用来实现的。microRNA是一类非编码的小分子RNA，其能够通过和靶标mRNA的3’非翻译区（3’untranslated region，3’UTR）发生互补性配对，进而抑制靶标mRNA的翻译或使其发生降解，从而调控靶标蛋白的表达水平[19]。已有研究表明，糖皮质激素能上调miR-511的表达量，而miR-511则可与FKBP5的3’UTR发生互补配对并对其进行负调控，从而降低FKBP5的表达量[20]。由此可知，在应激时，糖皮质激素一方面可通过糖皮质激素受体参与基因的转录过程，另一方面也可直接通过上调miR-511的表达来对FKBP5进行转录后水平的负向调控[21]。

2.3 翻译后水平调控

翻译后水平调控包括了磷酸化修饰、泛素化修饰等方式，这些修饰可使FKBP5蛋白发生变构，进而调节FKBP5的功能[22]。磷酸化是普遍存在的蛋白质翻译后修饰之一，可通过改变蛋白质带电状态而调控蛋白活性[23]。蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）、蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）等激酶的磷酸化可促进FKBP5磷酸化，并且可能使其与E3泛素连接酶相互作用而诱导自身降解[24]，也存在如细胞外调节蛋白激酶介导的磷酸化一样维持FKBP5稳定的情况。在应激条件下，p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）可磷酸化FKBP5，提高其稳定性，延长FKBP5对于糖皮质激素受体的抑制作用[25]。泛素化是一种主要的蛋白质翻译后修饰形式，通过共价连接的方式将泛素分子添加到蛋白质上，以此调控蛋白质的稳定、定位及功能[26]。泛素特异性肽酶49（ubiquitin specific peptidase 49，USP49）可以和FKBP5相互作用，从而稳定FKBP5的蛋白水平以调节其下游的信号通路[27]。FKBP5关键表达调控机制及相关实验证据见表1。

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  表格1 FKBP5关键表达调控机制及相关实验证据

  Table 1.Key expression regulation mechanisms of FKBP5 and related experimental evidence

  注：CpG：胞嘧啶（C，cytosine），磷酸（p，phosphoric acid），鸟嘌呤（G，guanine）；ChIP-seq：染色质免疫沉淀测序（chromatin immunoprecipitation sequencing）；GR：糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor）；Co-IP：免疫共沉淀（co-immunoprecipitation）。

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3 FKBP5的分子功能

FKBP5为应激反应蛋白，属于GR共伴侣蛋白家族。在应激反应中，FKBP5充当“信号刹车”的角色，其与GR结合后，延缓GR核转位，从而降低应激反应的终止效率。研究表明，在慢性应激、急性应激后的大脑组织均能检测到FKBP5的上调表达，其可介导应激状况，发挥重要的生物学功能[28]。此外，在下丘脑室旁核（paraventricular nucleus，PVN）中过表达FKBP5可重现慢性应激下的全部生理及内分泌特征。PVN区FKBP5过表达所产生的神经内分泌效应，与PVN GR条件性缺失以及HPA轴高活性大鼠模型（PVN特异性高表达FKBP5）的表型相似[29]。这表明PVN区FKBP5过表达能够引起GR敏感性改变，并影响垂体水平的GR敏感性及反馈机制。此外，增加PVN区FKBP5的表达也可增强细胞内囊泡内的蛋白激酶C及环磷酸腺苷-PKA的活化。

从炎症角度来说，FKBP5在炎症通路中又扮演“促炎助推器”的角色。FKBP5可参与核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）激活并促进炎症发生，相关研究发现其可通过调节促炎症因子及主要转录因子NF-κB的激活起到重要作用 [30]。另外，有研究发现大麻二酚（cannabidiol，CBD）可直接与FKBP5结合，抑制IκB激酶（IκB kinase，IKK）复合体的形成和NF-κB信号通路的激活，进而抑制炎症的产生，缓解神经炎症和神经病理性疼痛[31]。因此，FKBP5或可成为治疗炎性疾病的一个有潜力的药物靶点。

在细胞增殖方面，FKBP5在不同的细胞中可能具有不同的作用[32]。例如，在慢性应激或DNA损伤时，FKBP5过表达会起到负反馈作用，抑制GR的信号传导，使GR信号传导阳性细胞的存活率增加，其作用被削弱，甚至该过程能被p53介导的细胞周期阻滞所抑制[33]。FKBP5在不同生理病理环境下的功能差异见表2。

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  表格2 FKBP5在不同生理病理环境下的功能差异

  Table 2.Functional differences of FKBP5 in different physiological and pathological environments

  注：AR：雄激素受体（androgen receptor）；PI3K：磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase）；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin）。

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4 FKBP5在神经精神疾病中的作用

4.1 抑郁症

抑郁症即抑郁障碍，是一种发病率较高、临床治疗率较低、复发率较高的精神障碍。临床上抑郁症属于多症状性精神障碍，患者的临床表现存在一定差异，以一种明显、持久的情绪低落为特征[34]。极少数患者还可能出现自伤、自杀的行为，甚至伴有妄想、幻觉等精神病性的症状。研究发现，FKBP5 SNP与抑郁症发病和抗抑郁药应答密切相关，使其成为抑郁症的遗传学研究热点[35]。研究显示，FKBP5 SNP rs4713916 A和rs6926133 A与重性抑郁易感性相关[36]。携带FKBP5 rs1360780T等位基因的个体，患重性抑郁的风险显著升高[37]。抗抑郁治疗4周后，FKBP5基因和FKBP5蛋白在抑郁症患者体内均出现降低的趋势，而非应答患者的上述两种指标存在上调的情况。FKBP5 rs1360780T等位基因携带者患者治疗后结果均表现为阳性，说明药物反应良好。

FKBP5基因的多态性可以引起细胞内FKBP5蛋白表达水平的改变，从而调控GR的敏感性，进而改变HPA轴反应的动力学过程[38]。HPA轴功能障碍是抑郁症发病机制之一，也可能显著影响药物的疗效[39]。已有研究表明，约有50%~70%抑郁症患者伴有HPA轴失调，部分难治性抑郁症患者存在持续升高的HPA活性及皮质醇抑制异常等特征[40]。而慢性抑郁症患者HPA反应并无明显异常，且临床经多种方法治疗之后仍处于伴发抑郁症状态的患者可能存在严重的激素失衡现象，即病人皮质醇水平过高导致抑郁症状加剧。因此，抑郁症状的程度同皮质醇水平呈正相关[41]。

4.2 PTSD

PTSD是一种由于受到可能造成心理应激事件的影响而产生的一系列后遗症的一类精神病性障碍，包括亲身经历、亲眼目睹，或直接受到暴力犯罪、事故伤害，或躯体完整性受到严重威胁的创伤等，其中1种或更多个这些创伤的直接经历会导致PTSD的产生[42]。FKBP5一直以来深受有关PTSD的研究关注。已有研究发现，PTSD患者的FKBP5基因型可以影响海马体的功能及扣带回结构，并且特定基因型携带者在创伤后更易表现出较高的PTSD症状负荷。例如，一项针对退伍军人的大规模研究显示，携带rs1360780风险等位基因且经历创伤的个体，其PTSD患病风险增加近2倍，且该效应与FKBP5内含子7甲基化水平降低显著相关[43]。神经影像学研究进一步发现，PTSD患者中海马体体积缩小与FKBP5 mRNA表达下调显著相关，且在认知行为治疗后，海马体体积增加与FKBP5表达上调同步发生[44]。动物模型证据也支持FKBP5在创伤后应激中的关键作用，在小鼠应激模型中，敲除FKBP5可减轻创伤后恐惧记忆的持续，并改善海马神经发生，提示FKBP5在创伤记忆巩固中扮演重要角色 [45]。而以往研究发现，海马体及内侧眶额皮质体积变小的PTSD患者，其FKBP5的表达水平也较低，而在非PTSD对照组中则相反[46]。认知行为疗法可提升PTSD患者的FKBP5表达水平和海马体体积，这意味着患者PTSD症状改善可能与其FKBP5表达量及海马体体积增加有关[47]。

4.3 焦虑症

焦虑症是具有广泛性、持久性的焦虑或反复出现的惊恐不安，同时伴有植物神经症状和运动性紧张的一组神经症障碍[48]。研究发现，FKBP5基因DNA甲基化的改变可引起焦虑等相关的精神障碍[49]。焦虑症患者中FKBP5基因特定区段（启动子或者增强子）出现低甲基化，可提高FKBP5表达水平，减弱GR对自身负反馈调节作用，导致HPA轴持续性过度兴奋。该异常与慢性应激、情绪调节障碍相联系[50]。携带FKBP5特定SNP（如SNP rs1360780）的个体在早期遭受过生活压力后，可出现表观遗传学甲基化模式的变化，因此增大成人期患病风险。这就是所谓的基因-环境互作假说，该假说指出表观遗传学对精神疾病的重要性。临床研究进一步表明，广泛性焦虑症患者外周血中FKBP5启动子区甲基化水平均降低15%，且与血浆皮质醇水平呈负相关[51]。在基因-环境交互作用方面，一项队列研究显示，在携带rs1360780风险等位基因的个体中，童年时期遭受虐待的经历与成年期焦虑症状的关联强度显著增加，且该效应部分由FKBP5甲基化介导[52]。动物行为学实验也支持FKBP5在焦虑行为中的调控作用[53]。在小鼠模型中，杏仁核FKBP5过表达可导致开放场实验中的探索行为减少50%，而FKBP5抑制剂SAFit2腹腔注射可显著逆转该行为表型[54]。此外还有证据证明，比起无童年受虐历史的人来说，遭遇了童年虐待的人其FKBP5基因的甲基化程度更低，而FKBP5基因的DNA甲基化水平则可能是连接儿童虐待与焦虑症状的一个重要因素[55]。

在应激状态下，如发生焦虑症，神经内分泌系统特别是HPA轴的异常在其中发挥着重要的作用[56]。焦虑可刺激HPA轴激活，使血清中促肾上腺皮质激素（人体血清中为皮质醇，小鼠为皮质酮）、肾上腺皮质激素水平（人体血清中为皮质醇，啮齿类动物为皮质酮）升高[57]。FKBP5作为GR的重要调节因子，其表达受糖皮质激素水平的调控[58]。部分研究显示，FKBP5在特定条件下，如下调GRβ1拮抗GR，可通过降低GR结合的亲和力及调节GR的核运输，达到抑制糖皮质激素活性的作用[59]。

5 FKBP5为靶点的疾病治疗和药物研究

SAFit2是FKBP5特异性抑制剂，用于细胞和动物模型中进行FKBP5功能相关的研究。研究发现，FKBP5抑制剂能够增强HPA轴的调节功能[60]。大多数的抑郁症患者在地塞米松-促肾上腺皮质激素释放激素试验中表现出该系统负反馈调节减弱的现象，而HPA轴调节的改善通常先于抑郁症状的缓解[61]。抑郁症很可能是一种生物学上异质性的疾病，其研究中的一个主要不足在于无法将抗抑郁药物与特定的生物变化相匹配[62]。通过基因分型检测FKBP5基因变异的患者可以作为选择性FKBP5抑制剂的潜在获益人群[63]，选择性 FKBP5抑制剂作为治疗抑郁相关的精神障碍的新策略，其概念验证研究已为临床应用提供了理论依据。

杏仁核是大脑中一个重要的区域，负责调节压力反应、恐惧和焦虑，因此在情绪障碍和焦虑症中扮演着重要角色[64]。研究发现，急性应激或地塞米松处理后，小鼠的杏仁核中FKBP5 mRNA水平显著升高[65]。通过向基底外侧杏仁核微注射 SAFit2，显示出显著的抗焦虑效果，进一步证实了杏仁核中FKBP5表达与焦虑行为之间的联系。在小鼠基底外侧杏仁核中敲低FKBP5可以减少因应激引起的焦虑[66]。通过腹腔注射 SAFit2，其抗焦虑效果在时间上与直接向杏仁核给药的效果相似，这表明该方法具有临床应用潜力。以上结果为靶向FKBP5分子调节焦虑提供了实验基础。

CBD作为一种已获批用于特定癫痫和焦虑适应证的多靶点天然产物，其作用机制之一被揭示为直接与FKBP5结合[67]。研究显示，CBD能够以微摩尔级的亲和力结合FKBP5，并借此抑制FKBP5与IKKα/IKKβ激酶的相互作用，从而阻断NF-κB信号通路的激活，发挥强大的抗炎效应[68]。在神经病理性疼痛和神经炎症模型中，CBD的这种抗炎作用被证实与其调节FKBP5功能相关[69]。由此表明，已上市药物CBD的部分疗效可能通过FKBP5介导，为老药新用和联合用药提供了理论依据。

糖皮质激素类药物（如地塞米松、皮质醇）作为经典的GR激动剂，其作用远不止于直接激活GR。研究发现，糖皮质激素在激活GR的同时，能迅速上调microRNA-511（miR-511）的表达[70]。miR-511可与FKBP5 mRNA的3’UTR结合，促进其降解，从而形成一个GR激活、FKBP5表达下降、GR敏感性进一步增强的正反馈循环[71]。这一机制解释了为何在某些应激或炎症状态下，外源性糖皮质激素能有效“重置”失调的HPA轴。然而，长期使用糖皮质激素会导致包括FKBP5表达代偿性变化在内的多种副作用[72]。因此，开发选择性更高、副作用更小的FKBP5直接调节剂成为重要方向。

除了上述化合物，一些间接靶向FKBP5稳定性的策略也正在探索中，例如针对去泛素化酶USP49的小分子抑制剂。在胰腺癌等模型中，USP49通过去泛素化稳定FKBP5蛋白，进而促进AKT信号通路，导致肿瘤生长和耐药[73]。因此，抑制USP49活性可加速FKBP5的泛素化降解，从而抑制肿瘤进展。靶向FKBP5的候选药物与化合物具体见表3。

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  表格3 靶向FKBP5的候选药物与化合物

  Table 3.Candidate drugs and compounds targeting FKBP5

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6 药物开发中的临床应用前景与挑战

FKBP5调节剂（如SAFit2、CBD、糖皮质激素等）虽在临床前研究中展现出良好潜力，但其真正走向临床应用仍需跨越从机制研究到临床验证的鸿沟[74]。在潜在市场需求方面，FKBP5在抑郁症、PTSD、焦虑症等疾病中具有核心作用，而这些疾病全球患者基数庞大，现有药物治疗存在应答率有限、副作用显著、易复发等问题[75]。例如，约30%~40%的抑郁症患者对一线抗抑郁药应答不佳，FKBP5抑制剂（如SAFit2）有望成为难治性抑郁的增效治疗或单药替代方案。CBD作为已获批用于癫痫和焦虑的多靶点药物，其部分抗焦虑、抗炎效应被证实与FKBP5结合有关，这为“老药新用”或联合用药提供了明确的生物学依据，可能加速其在应激相关障碍中的适应证扩展。在治疗效果预测方面，FKBP5基因多态性（如rs1360780）与疾病易感性和药物反应密切相关，这为实现患者分层和精准医疗提供了重要生物标志物[76]。未来临床试验中，可优先纳入携带高风险等位基因或特定表观遗传标记（如FKBP5启动子低甲基化）的患者，开展生物标志物指导的富集设计，提高试验成功率与疗效信噪比。此外，治疗过程中FKBP5表达水平的动态变化或HPA轴功能指标（如地塞米松/促肾上腺皮质激素释放激素试验反应）可作为疗效的早期预测指标，缩短临床试验周期并降低开发成本。

尽管FKBP5在多种疾病中具有重要作用，但其组织特异性表达和多效性功能也给药物开发带来挑战。例如，FKBP5在肿瘤细胞中可能促进增殖，而在神经元中则参与应激反应。因此，组织选择性递送系统（如纳米载体、脑靶向肽）和变构调节剂的开发可能成为未来的研究方向。基于FKBP5基因多态性（如rs1360780）与药物反应关联的研究，未来可实现个体化用药策略。例如，携带高风险等位基因的抑郁症患者可能更受益于FKBP5抑制剂治疗。此外，联合用药策略（如FKBP5抑制剂与抗抑郁药联用）可能增强疗效并减少副作用。FKBP5作为一个多功能的分子伴侣和信号调节蛋白，在神经精神疾病、炎症和肿瘤中均具有重要地位。其靶向药物研发正处于从基础研究向临床转化的关键阶段，未来有望为抑郁症、PTSD、焦虑症等提供新型治疗手段。

7 结语

尽管FKBP5作为应激通路核心分子和神经精神疾病关键靶点的角色日益明确，但当前研究仍存在一定局限性。在方法学上，人群种族异质性、应激评估工具与动物模型的差异以及横断面研究为主的现状，限制了结论的普适性与因果推断。在机制层面，外周血FKBP5标志物能否真实反映中枢状态，以及动物研究发现向人类复杂精神病理的外推，仍是关键挑战。展望未来，本领域亟需在3个方向实现突破：第一，推动FKBP5选择性抑制剂（如SAFit2）的早期临床转化研究，重点评估其安全性与基于生物标志物（如rs1360780）的精准治疗应答；第二，深化基因-环境交互作用的动态机制研究，利用多组学技术纵向解析FKBP5如何介导早期应激的持久生物学效应；第三，探索FKBP5指导的个体化精神医学实践，整合其遗传、表观遗传与功能指标，构建用于疾病风险预测、症状分型与治疗选择的生物分型框架。只有克服这些瓶颈，FKBP5的基础研究发现才能真正转化为对抑郁症、PTSD、焦虑症等疾病具有革新意义的预防、诊断与治疗新策略。

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