白术(Atractylodis macrocephalae Rhizoma)作为传统常用中药,近年来其化学成分与药理作用研究取得了一系列重要进展。本文系统梳理了白术中挥发油、倍半萜内酯、多糖、聚乙炔类等多种生物活性成分的新发现,重点总结了白术多糖、白术内酯Ⅰ/Ⅲ、苍术酮等代表性活性物质在双向调节胃肠功能、增强免疫、抗氧化、抗衰老、改善老年痴呆、舒缓子宫平滑肌、骨保护等方面的多靶点网络整合药理作用。通过归纳现有研究成果,本文旨在全面呈现白术药理活性的研究现状,以期为基于白术的中药新药创制与临床合理应用提供有益参考。
中药白术(Atractylodis macrocephalae Rhizoma)为菊科植物白术(Atractylodes macrocephala Koidz.)的干燥根茎[1],又名于术、於术、山蓟、天蓟、山连等,属于“浙八味”药材之一,始载于《尔雅·释草》[2],记为“术,山蓟”;《神农本草经》[3]将“术”列为上品。南北朝时期,梁朝陶弘景在《本草经集注》[4]中将“术”明确区分为苍术和白术,载其“术乃有两种:白术,叶大有毛而作桠,根甜而少膏;可作丸散用;赤术(即苍术,首载于《证类本草》[5]),叶细无桠,根小苦而多膏,可作煎用”。白术含有丰富多样的化学成分,其中包括挥发油类、内酯类、多糖等,是白术发挥广泛药理作用的重要物质基础,因其独特的功效和丰富的药用价值被广泛引用、记载和应用,《本草求真》赞誉白术为脾脏补气第一要药,《中国药典》2025年版[1]中描述白术“气清香,味甘、微辛,嚼之略带黏性”“苦、甘、温,归脾、胃经” “健脾益气,燥湿利水,止汗,安胎,可用于脾虚食少,腹胀泄泻,痰饮眩悸,水肿,自汗,胎动不安”。
白术药性平和、补而不滞、温而不燥,不良反应轻微,适宜长期调理机体。其药理作用丰富广泛,依托多糖、白术内酯、挥发油等丰富活性成分,可作用于人体消化、心血管、神经、免疫及肝、肾等多个生理系统,能够有效改善机体代谢紊乱、减轻氧化炎症损伤、修护受损组织[6]。近年来,白术的化学成分及其药理作用被深入挖掘并获得长足进展。例如新分离鉴定出的白术均一多糖(新型果聚糖AMP)被发现可依托肠道菌群调控磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路,修复肠道损伤、改善溃疡性结肠炎[7];白术内酯Ⅰ能抑制主动脉扩张、延缓炎症发展,调节炎症因子表达,起到抗炎作用[8]。白术不同活性成分可通过多条信号通路、多种作用机制发挥药效,显示出多靶点、多通路的药效特点。本文梳理了近5年白术化学成分和药理作用相关研究新进展,以便为基于白术的中医药新药创制提供有益线索。
1 白术的化学成分
白术中含有丰富的化学成分,主要包括挥发油类、倍半萜及内酯类、多糖类、苷类、氨基酸类、聚乙炔类、微量元素及其他成分等,能够广泛作用于消化系统、神经系统、免疫系统等。这些化学成分陆续被发现可通过多途径,多靶点发挥药效。
1.1 挥发油
白术根茎中挥发油含量达1.4%,主要为倍半萜类及其内酯类成分。苍术酮是主要挥发油成分,占挥发油总含量的31.93% ~ 61.00%,此外还含有白术内酯Ⅰ ~ Ⅲ、双白术内酯等物质[9-10]。
白术挥发油类物质的提取方法、炮制工艺的差异均会导致提取出的白术挥发油的化学成分和含量有所差异,有研究比较水蒸气蒸馏法、超声波溶剂提取法和超临界二氧化碳萃取法对白术挥发油提取效果的影响,发现以超临界二氧化碳萃取法的提取效率为优,且能获取更全面的挥发油类成分[11-12]。冉晓燕等[13]发现水蒸气蒸馏法提取得到的热敏性、易氧化的白术挥发油成分较少;超声辅助法提取得到的高沸点组分的相对含量较高;超临界二氧化碳萃取法提取得到的低沸点成分较多。贾天柱等[14]发现采用麸炒、土炒2种方法炮制白术后,白术挥发油的含量减少;相反,清炒白术却会使其挥发油含量增加。
白术挥发油核心活性成分为倍半萜类,以苍术酮为特征标志物,含桉烷、愈创木烷等多骨架亚型,搭配单萜、芳香烃等,成分复杂多样。此类物质活性广谱,兼具抗肿瘤、胃肠调节、抗炎抑菌、保肝、调节糖脂代谢、抗氧化多重作用。现有研究已明确,提取方法、产地、炮制等不同会显著改变挥发油的组分与含量。麸炒可使苍术酮转化为白术内酯,缓和燥性、优化健脾活性;当前,挥发油易氧化、稳定性差,制约制剂开发[15-16]。
1.2 倍半萜及内酯类
倍半萜类物质主要以挥发油的形式存在于白术中,其结构形式多样,可分为桉叶烷、愈创木烷、雪松烷、榄烷、檀香烷、双白术内酯等。其中桉叶烷是白术中最常见的倍半萜类物质之一。内酯类物质是白术中最具代表性的倍半萜类活性物质[17-19]。内酯类物质主要包括白术内酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等,白术内酯Ⅰ和Ⅲ是最主要的活性成分,且白术中白术内酯Ⅲ、Ⅰ、Ⅱ的含量依次递减[20-22]。现代研究表明,白术富含苍术素、苍术酮和白术内酯[23]。本文汇总了白术中倍半萜类成分共123种(表1),其中包括近年新鉴定出的成分,如双白术内酯、二聚倍半萜等微量新成分,具体化学结构见图1。
1.3 多糖类
白术多糖是杂多糖,由阿拉伯糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖等多种单糖组成。白术多糖提取方法大致可分为热水浸提法、酶法、微波辅助提取法3类[37-38]。池玉梅等[38]分离纯化提取白术多糖,得到2种杂多糖PSAM-1和PSAM-2,半乳糖、鼠李糖、阿拉伯糖、甘露糖组成PSAM-1;木糖、阿拉伯糖、半乳糖组成PSAM-2。有文献[7]报道,从白术中分离得到一种均一多糖,主要由果糖(92.4%)和葡萄糖(7.6%)组成。研究证实,白术多糖对溃疡性结肠炎具有显著疗效,是一种具有前景的功能性食品成分或溃疡性结肠炎天然治疗剂[7]。近年来,白术中多糖类成分的提取鉴定逐渐增多,分离出单糖组成葡萄糖与阿拉伯糖的摩尔比约为129∶1的中性葡聚糖AMP1[39]、木葡甘聚糖、水溶性聚糖XGM[40]、用于预防微重力条件下神经炎症相关的认知功能下降的菊粉型多糖[41]等。白术多糖作为白术主要活性成分,具有保护肝脏、抗肿瘤、调节胃肠道等多种药理作用[42]。多糖类化学成分见表2。
1.4 氨基酸类
氨基酸是生物有机体组成蛋白质的基本单元,可维持生物体基本生理功能。白术中含有天冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、缬氨酸、精氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、组氨酸、脯氨酸共17种氨基酸。氨基酸类物质以谷氨酸为主,种类多、含量高,是白术成为药食同源药材的重要原因之一[45-46]。白术总氨基酸中含有7种人体必需氨基酸,占12.7%:苏氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸,以及4种半必需氨基酸,占17.8%:胱氨酸、酪氨酸、组氨酸、精氨酸[45-46]。
1.5 苷类
白术中苷类成分大多为倍半萜糖苷和黄酮苷。当前,从白术中提取出多个苷类化合物,比如苍术苷A、苍术苷B、10-表苍术苷A、淫羊藿次苷D1、淫羊藿次苷F2、紫丁香苷、二氢紫丁香苷[47]等。此外,在白术提取物中还发现了尿苷[48]。从白术地上部分提取分离出6个黄酮苷:7-甲氧基乔松苷(7-methoxy-pinocembrin-7-O-β-D-glucopyranoside)、异牡荆素(apigenin-8-C-β-D-glucopyranoside)、4’-咖啡酰-木犀草素-6-吡喃葡萄糖苷(4’-caffeoyl-luteolin-6-glucopyranoside)、高车前素(luteolin-6-C-β-D-glucopyranoside)、牡荆素(apigenin-6-C-β-D-glucopyranoside)、木犀草素(luteolin)[49]。白术中的苷类成分见表3,结构见图2。
1.6 聚乙炔类
目前已从白术中分离出多种聚乙炔类成分。白术的主要聚炔母核为呋喃-烯-二炔-烯和单烯-二炔-二烯共轭体系[50-51]。Zhou等[52]从白术乙酸乙酯提取物中分离得到两个新的新聚乙炔化合物:(5Z,12E)-14-hydroxytetradeca-5,12-dien-8,10-diyn-1-yl3-methylbut-2-enoate((5Z,12E)-14-羟基十四-5,12-二烯-8,10-二炔-1-基3-甲基丁-2-烯酸酯)、5S,1'R-(6E,12E)-1-hydroxytetradeca-6,12-dien-8,10-diyn-5-yl2-methylbutanoate(5S,1'R-十四碳-6E,12E-二烯-8,10-二炔-1,5-二醇-5-基-2-甲基丁酸酯),这两种物质在肝癌细胞(HepG2和Huh7)中表现出细胞毒活性,表明白术有抗肝癌的潜力。此外,Chen等[53]从白术中最新分离出6种新的聚乙炔类成分,进一步丰富了该类成分的已知种类。白术中的聚乙炔类成分见表4,具体结构见图3。
1.7 微量元素
白术中含有48种微量元素的含量。其中B、V、Cr、Mn、Co、Ni、Cu、Zn、Se、Rb、Sr、Mo、Sn等人体必需微量元素含量较高[54]。汤洪波等[45]测定白术中Zn、Fe、Cu、Mg、Cr、Mn、Pb、Cd、K、Ni、Co共11种元素的含量。其中人体的常量元素包括Mg、K,必需微量元素包括Cu、Fe、Zn、Cr、Mn、Co、Ni,非必需微量元素包括Pb、Cd。这些元素构成了白术的药效基础,各元素间相互作用,为其药效的广泛应用提供有力依据。白术中的微量元素信息见表5。
1.8 其他成分
除上述成分外,白术还含有β-谷甾醇等植物甾醇类化合物;蒲公英萜醇乙酸酯、β-香树脂醇乙酸酯、角鲨烯3种三萜类成分;莨菪亭、瑞香素、滨蒿素、奥索内酯4种香豆素类化合物;树脂、白术三醇、黄酮类和苯醌类物质,且苯醌类成分经研究发现均有抗肿瘤活性[47,55-58]。
2 炮制、提取工艺、产地及采收年限因素对化学成分的影响
2.1 炮制及提取工艺
与炮制前的白术生品相比,白术炮制品的活性成分含量有所变化。比如,炮制后的苍术酮含量下降,内酯类成分含量上升。据此分析,白术经炮制后苍术酮转化为白术内酯类成分。其中,土炒白术的苍术酮含量的下降程度最大;白术内酯Ⅰ、Ⅲ的含量显著升高。在麸炒白术中的质量分数最高;白术内酯Ⅱ含量升高不明显,土炒含量最高;总挥发油含量明显下降,土炒白术含量最低,白术内酯类的含量则有不同程度的升高可能由于苍术酮熔点低、性质不稳定,在一定温度下暴露在空气中遇热、见光转化为白术内酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等成分,使苍术酮的含量降低、燥性缓和、白术内酯类含量增加,土炒、麸炒、清炒白术的多糖含量均高于生品,土炒含量最高,蒸白术含量最低;白术炮制品的抗氧化活性均高于生品,清炒最高,蒸白术最低[59]。
炮制白术可以影响白术活性成分的含量。因此确定最佳提取炮制工艺对白术化学成分获得以及改善药效等方面至关重要。赵若含等[60]研究发现麸炒白术的最佳炮制工艺参数为100 g白术用10 g麦麸,在240 ℃下炒制6 min;朱慧萍等[61]确定了最佳工艺条件为在270 ℃下以10%麦麸炒21 min。孟振豪等[62]通过测得蜜麸炒白术的最佳工艺为蜜糠用量55.8%,炒温261 ℃,炒时3 ~ 4 min。由此可见,确定最佳炮制工艺可有效提升白术化学成分分离的效率和相应的药效,也可降低药材毒性、改善药材特性、保持质量稳定,最终适配临床需求。
2.2 产地及采收年限
不同产地的白术在药性、化学成分的含量也有不同。研究对产自浙江、安徽、湖北、湖南、河北、河南六个省份的白术提取出的苍术酮进行含量测定,发现产自浙江和湖南省的白术含有苍术酮的含量居于首位[29]。邱细敏等[63]研究浙江、怀化和平江三地产出的白术发现,浙江与平江产出的白术,多糖含量相近,但高于怀化白术的多糖含量;而浙江与白术两地产出白术的葡萄糖含量相近;三地白术的水溶性糖含量高于其中含有的还原性糖。
3 白术及其化学成分的主要药理作用
白术作为临床最常用的传统健脾益气类中药材之一,具有药性平和、补益温和等特点。补而不滞、温而不燥。作为一种药食同源性中药,其不良反应轻微,适宜长期调理机体。白术药理活性丰富广泛,所含的白术多糖、白术内酯、挥发油等丰富的活性成分可作用于人体消化、心血管、神经、免疫及肝肾等。白术能够有效改善机体代谢紊乱、减轻氧化炎症损伤、修护受损脏腑组织,持续增强机体内环境稳态。通过多靶点、多通路整合机制对人体机能进行调理和改善。主要药理作用见表6。
3.1 抗肿瘤作用
白术内酯是白术发挥抗肿瘤作用的主要化学成分之一,其中白术内酯Ⅰ的抗肿瘤活性最好[64]。白术内酯Ⅰ能抑制胃癌MGC-803细胞增殖,且抑制作用呈时间和剂量依赖性;抑制Notch信号通路中Notch1、Hey1、Jagged1和Hes1蛋白的表达水平,进而抑制胃癌细胞增殖,阻碍胃癌发展[65]。此外,白术内酯Ⅰ还可用于治疗宫颈癌[66]、卵巢癌[67]、膀胱癌[68]、鼻咽癌[69]、前列腺癌[70]、肺癌[71]、食管癌[72];白术内酯Ⅱ和Ⅲ也显示出抗肿瘤活性。比如,白术内酯Ⅱ可用于治疗人子宫内膜癌[73]、大肠癌等[74]肿瘤疾病;白术内酯Ⅲ可用于宫颈癌[75]治疗。
白术挥发油显示出具有抑制肿瘤的作用。以不同剂量白术挥发油对小鼠H22肝癌血道转移模型进行干预处理,各剂量组的白术挥发油均能降低指标MMP-9的表达水平,显著抑制肿瘤的侵袭和转移[76]。张宗等[77]发现以不同剂量白术挥发油腹腔给药的方法干预动物移植性肿瘤艾氏腹水癌,各剂量组白珠慧发育均可对艾氏腹水癌产生较强抑制作用,且大剂量给药1次,可使小鼠的寿命延长197%,再次说明白术挥发油具有抑制肿瘤的作用。
白术多糖同样对肿瘤具有抑制作用,比如,不同浓度的白术多糖干预处理肝癌HepG2细胞,通过调节相关蛋白表达水平,抑制HepG2细胞的活性、干细胞特性和上皮间质转化能力,抑制蛋白激酶B(Akt)/NF-κB磷酸化水平,以此实现白术多糖的抗肿瘤功效[78]。
总体来讲,白术的抗肿瘤效应呈现典型多成分、多通路、广谱性特点。不同活性成分所产生的抗癌作用机制存在某些特异性。比如,内酯类侧重靶向调控肿瘤增殖,挥发油重在抑制肿瘤侵袭转移。多糖则可影响肿瘤细胞的细胞特性。
3.2 调节胃肠道作用
慢性萎缩性胃炎是一种以胃黏膜广泛性或局部性固有腺体萎缩、黏膜层变薄、黏膜肌层变厚为主要病理改变的慢性胃炎[79],是一种胃癌前病变状态。白术内酯Ⅲ通过抑制MMP-2和MMP-9的表达,减少细胞外基质损伤,保护胃黏膜并阻止胃溃疡的形成[80]。此外,白术内酯Ⅱ、白术内酯Ⅲ与白术中的苍术酮、β-桉叶醇协同作用于肠上皮细胞,通过激活STIM1-TRPC1通路增加细胞内Ca2+浓度,鸟氨酸脱羧酶上调、促进G1期增加及迁移相关蛋白表达,促进细胞增殖,进而促进胃肠上皮修复[81]。事实上,白术对胃肠道的运动还具有双向调节的作用。白术挥发油干预阿托品预处理的小鼠,通过小鼠肠推进试验和胃排空实验,证明白术挥发油对正常小鼠和阿托品预处理的小鼠均具有明显促进胃肠运动的作用[82]。
研究证实,白术的活性成分(白术挥发油、白术多糖)对溃疡性结肠炎、脾虚泄泻具有显著疗效,能有效缓解血性腹泻、减轻结肠组织损伤和炎症反应。其机制与调节肠道菌群密切相关:抑制有害菌(如Turicibacter),富集有益菌(如Akkermansia),通过调控代谢物,影响氨基酸(尤其是色氨酸)、胆汁酸及视黄醇等关键代谢通路,维持肠道稳态[83-84]。
白术通过多成分、多途径发挥胃肠保护与调控作用。即其不仅能保护胃黏膜、阻断胃癌前病变进展,还可修复肠上皮损伤,并双向调控胃肠运动,充分体现了白术调理胃肠、防病防变的药效优势,为防治胃肠疾病提供依据。
3.3 健脾运脾作用
最早在《伤寒杂病论》[85]中即多次运用白术治疗脾胃病,并总结了多首与白术有关的方剂,例如理中丸的主要功效是温中散寒,方中白术归脾胃经,可以补气健脾;《太平惠民和剂局方》[86]中记载的藿香正气散,方中白术、茯苓配伍,可以起到健脾利湿的效果,进以止泻,共同作用辅助藿香内化湿浊而止吐泻;枳术汤方中枳实行气,白术健脾。
3.4 保护肝脏作用
白术多糖、内酯和挥发油均可发挥保肝作用,即可改善炎症性、药物急性肝损伤。其依托抗炎、抗氧化、激活自噬的多机制起效,充分体现白术多成分、多靶点的特点。谷胱甘肽过氧化物酶和丙二醛表达水平升高可诱导脂多糖引起的肝损伤,白术多糖通过调控相关信号通路,调节蛋白表达,发挥治疗脂多糖介导肝炎小鼠的作用,实现保护肝脏的功效[87]。白术内酯Ⅰ也可通过抑制相关信号通路,调控M1巨噬细胞极化方向,减少促炎因子的分泌释放,减轻以脂多糖/D-半乳糖胺诱导构建急性肝衰竭小鼠的肝脏损伤[88]。李铮等[89]用白术挥发油干预对乙酰氨基酚灌胃小鼠建立的急性肝损伤,肝损伤小鼠血液中天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶的水平均降低;肝脏内的谷胱甘肽的水平上升;AMPK和Nrf2通路被激活;与氧化应激相关的蛋白表达显著升高,证明白术挥发油通过激活抗氧化通路和自噬有效缓解了急性肝损伤。
3.5 保护心脏作用
白术内酯Ⅰ可改善急性心肌梗死大鼠的心功能、减轻心肌损伤、缩小心肌梗死面积,这些与其可激活HIF-1α/VEGF信号通路,减少细胞凋亡、降低肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β水平密切相关[90];白术内酯Ⅱ剂量依赖性改善自发性高血压大鼠体质量与心功能,抑制心肌细胞凋亡、心肌纤维化及氧化应激,有望用于高血压相关心血管疾病治疗[91];白术内酯Ⅲ调控GRP78/PERK/CHOP信号通路,上调B淋巴细胞瘤-2基因、下调凋亡及应激相关分子,提升衣霉素诱导的H9c2心肌细胞活力、抑制凋亡,发挥心肌保护作用[92]。
3.6 利尿作用
施文荣等[93]发现低剂量白术水煎剂会减慢小鼠腹腔生理盐水负荷的清除,而高剂量水煎剂则加快此过程,证明白术具有燥湿利尿作用。在后续研究中,实验人员进一步明确了白术中发挥利尿作用的主要活性成分为苍术酮,苍术酮对Na⁺,K⁺-ATP酶有较强的非竞争性抑制作用,是Na⁺,K⁺- ATP酶的特异性抑制剂,通过结合E2构象酶能够发挥利尿作用,有效改善临床患者水肿性疾病症状[94]。
3.7 抗衰老作用
白术水煎剂对老年小鼠连续灌胃,其中有效成分可明显降低红细胞中丙二醛的含量,显著提高全血谷胱甘肽过氧化物酶的活力,提示白术具有一定的抗衰老作用[95]。白术多糖可提高致衰大鼠神经细胞抗氧化物酶的活性,降低自由基代谢产物的含量,减少DNA的损伤,实现抗衰老作用。
3.8 抗老年痴呆作用
研究表明,白术中的有效成分对阿尔茨海默病具有一定的抑制作用,通过高剂量白术醇抑制乙酰胆碱酶能有效提高记忆力[96];刘洋等[97]进一步利用水迷宫法观察双白术内酯对记忆障碍模型小鼠的影响,发现双白术内酯也可降低脑内乙酰胆碱酶水平、改善三氯化铝致痴呆模型小鼠的学习记忆能力。
3.9 调节免疫力作用
在大鼠基础日粮中添加不同浓度的白术多糖,能够有效增加大鼠的外周血白细胞含量和血清溶菌酶含量,提高血清免疫球蛋白和补体水平,促进外周血、脾脏T/B淋巴细胞转化率,增加机体的免疫功能[98]。朱南山等[99]发现白术多糖能显著促进仔猪血淋巴细胞转化率、干扰素γ、细胞内一氧化氮浓度及环腺苷酸浓度,通过改变细胞内信息传导,实现对血淋巴细胞的免疫功能,有效调节免疫力。
3.10 保护神经系统作用
白术内酯Ⅲ具有神经保护作用。白术内酯Ⅲ可有效改善脊髓损伤大鼠的组织学及功能恢复。机制分析发现,其可过抑制NF-κB、c-Jun N末端激酶(丝裂原活化蛋白激酶家族成员)、p38丝裂原活化蛋白激酶及Akt通路介导的神经炎症。此外,白术内酯Ⅲ还可促进M1巨噬细胞型向M2型转化、抑制小胶质细胞、巨噬细胞激活,进而下调相关炎症介质的表达,最终产生保护神经系统的作用[100]。谷氨酸诱导的兴奋性毒性是引起神经系统疾病的关键因素,白术内酯Ⅲ对谷氨酸诱导的神经元凋亡具有显著的抑制效果,且呈浓度依赖性,其抗凋亡作用可能部分通过抑制胱天蛋白酶信号通路实现。这些发现提示,白术内酯Ⅲ可能会成为治疗兴奋性毒性介导的神经系统疾病的潜在药物[101]。
白术多糖基于肠-脑轴调控,既能对抗失重所致的认知衰退,又能缓解化疗引起的抑郁,展现出广泛的中枢神经保护潜力。白术还被证实具有胃肠道保护和免疫调节作用,提示其在肠-脑轴调控中可能具有潜在价值。比如,白术多糖AMP1-1通过调节肠道菌群促进丁酸生成,从而恢复肠道和血脑屏障,抑制外周和中枢炎症,并抑制海马TLR4/髓样分化因子88/NF-κB通路,进而缓解失重诱导的认知损伤[41]。
3.11 抗炎、抗病毒、抗菌作用
白术内酯Ⅰ通过抑制NLRP3炎症小体信号通路,改善胃黏膜形态、增加血流量、下调炎症因子肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、上调保护因子前列腺素E₂、降低NLRP3、NF-κB等炎症相关分子的表达,缓解吲哚美辛诱导的大鼠胃溃疡,减轻局部炎症[102]。白术内酯Ⅰ~Ⅲ对细胞毒性及体内外轮状病毒生物合成、吸附具有抑制作用,可直接灭活轮状病毒,证明其抗病毒作用[103]。白术挥发油具有抗菌的作用,对大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、沙门菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌均可发挥抑制作用[25]。
3.12 抗氧化作用
对环磷酰胺诱导的肠损伤模型补充白术多糖,能显著提高肉鸡的抗氧化能力,改善雏鸡的抗氧化酶活性、缓解氧化应激[104]。采用白术挥发油对小鼠进行连续灌胃能显著延长小鼠常压缺氧下存活的时间和断头喘气时间,也能证明白术挥发油具有一定的抗氧化能力[105]。
3.13 舒缓子宫平滑肌作用
白术提取物对未孕小鼠离体子宫的自发性收缩及对催产素或益母草引起的子宫兴奋性收缩呈显著抑制作用。这种作用可随药物浓度增加,抑制作用增强,与传统应用白术安胎的方法相吻合。此外,白术对子宫平滑肌具有直接作用,能够维持子宫平滑肌静息状态,可用于治疗早产[106-107]。
3.14 抗抑郁作用
不同剂量的白术多糖能够显著改善抑郁小鼠的抑郁样行为。其中的作用机制可通过调节脑肠轴、HPA轴等实现,进而通过神经递质、炎症因子、激素水平调节等修复海马尼氏体,实现抗抑郁治疗效果[108]。
此外,白术多糖可通过调节肠-脑轴发挥抗化疗抑郁作用。其机制具有多靶点、链条式的特征。即白术多糖AP通过调节肠道菌群,增加有益菌Alistipes(另枝菌属)的丰度并减少有害菌,进而改变肠道代谢物谱,一方面抑制肠道组织铁死亡,另一方面修复肠道屏障损伤,从而减少外周炎症向中枢的传递,最终保护海马神经元,改善化疗所致抑郁样行为[109]。
3.15 降血糖作用
白术多糖能对四氧嘧啶引起的大鼠胰岛损伤产生一定的恢复作用,证明白术多糖对四氧嘧啶引起的糖尿病大鼠有明显的降血糖作用。利用白术多糖对自发性2型糖尿病小鼠进行灌胃干预,小鼠的空腹血糖、血浆胰岛素能显著降低;胰岛素敏感性指数上升,耐糖量改善,但其体重无明显变化,提示其降糖机制可能与降低血浆胰岛素、增强胰岛素敏感性有关[110]。
3.16 改善代谢综合征(肥胖、高血脂)的作用
有研究采用高脂饮食诱导的代谢相关脂肪性肝病小鼠模型验证了白术水煎剂对小鼠体重增长具有显著抑制。白术水煎剂可使得患病小鼠附睾脂肪和肝脏重量显著降低,血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白及血糖水平均明显下降,肝组织脂滴蓄积显著减轻。机制研究表明,白术通过激活AMPK磷酸化,进而抑制其下游乙酰辅酶A羧化酶活性,下调固醇调节元件结合蛋白1及脂肪酸合成酶的表达,从转录和酶活性层面双重阻断肝脏脂肪酸从头合成途径。白术不影响脂肪酸β氧化相关蛋白表达,提示其降脂作用主要源于抑制脂质合成而非促进分解。该研究为白术改善肥胖及相关代谢紊乱提供了实验依据[111]。经过白术甲醇提取物连续干预高脂血症小鼠,发现白术提取物亲脂性部位可显著改善小鼠体重、血脂及肝系数相关指标,证明该亲脂性部位是白术降血脂的有效活性组分[112]。
3.17 护骨作用
长期使用糖皮质激素会显著影响骨骼健康,其中糖皮质激素性骨质疏松症是最常见的不良反应。研究发现,白术内酯Ⅰ可以剂量依赖性方式抑制核因子κB受体活化因子配体刺激的破骨细胞分化,破坏成熟破骨细胞中F-actin环的结构,阻断核因子κB受体活化因子配体诱导的活性氧产生,并抑制破骨细胞相关基因的表达。由此,白术内酯Ⅰ治疗有效防止了地塞米松诱导糖皮质激素性骨质疏松症,表明白术内酯Ⅰ可能具有作为治疗糖皮质激素性骨质疏松症药物的潜力[113]。
3.18 白术的用药安全性与毒理学研究
急性毒性试验表明,白术毒性轻微。Yang等[6]采用白术挥发油开展大鼠亚慢性长期毒性试验,设置300、100 mg/kg 2个剂量白术挥发油乳剂连续灌胃3个月,结果证实该剂量范围内长期给药具备安全性,提示常规剂量下白术长期使用不会产生显著不良反应。此外,白术水提物显示无遗传毒性;白术多糖在实验浓度下未观察到细胞毒性。
值得一提的是,白术挥发油是潜在的刺激性物质基础。生白术挥发油含量较高,大剂量挥发油可造成胃肠道黏膜刺激,出现黏膜充血等损伤表现;麸炒炮制工艺能够降低挥发油含量,缓和其燥性,减轻胃肠刺激风险。配伍是降低白术挥发油刺激性、优化用药安全性的有效手段。与甘草、麦冬等滋阴甘缓药材配伍,可拮抗挥发油对消化道黏膜的损伤;复方共煎能够调控白术内酯溶出特征,减少毒性单体体内蓄积,实现减毒目的[6]。
4 结语
本文通过整合近年研究发现,白术中的新的化学成分被陆续发现且展示了良好的生理活性。这些生物活性成分的药效发挥依赖多成分协同、多靶点调控、多通路作用的整合效应。
白术作为经典健脾益气类中药,亦是“浙八味”之一。其药用历史悠久、物质基础明确,基于白术的中医药新药研发显示出了很高的开发和临床应用价值。本文全面总结了代表性白术化学成分和近几年鉴定出新的化学成分。白术以挥发油、倍半萜内酯、多糖、聚乙炔类为核心活性组分,其中苍术酮、白术内酯Ⅰ/Ⅲ、白术多糖展示出越来越多的新型抗肿瘤、健脾、脏器保护活性,具有极大的临床应用潜力。
本文全面总结了白术的药理作用,白术展现出多靶点、多系统保护优势,白术多糖、白术内酯、苍术酮可通过调控不同信号通路,抑制癌细胞增殖、转移并诱导凋亡。同时,白术对胃肠、心、肝、肾、神经等系统具有保护作用,调节胃肠功能、增强免疫、抗氧化、抗衰老、改善老年痴呆,舒缓子宫平滑肌,重点拓展肠道菌群-肠脑轴调控、神经保护、骨保护、肥胖与高血脂等代谢综合征前沿热点通路,系统梳理各活性成分对应的靶点与信号传导网络,同时补充挥发油黏膜刺激性、长期给药安全性、配伍减毒的系统毒理学内容,契合中医“健脾益气、燥湿利水、安胎”的传统功效。
最后,值得一提的是,作为药食同源类中药,对于白术现阶段的研究,各种微量成分的分离纯化,各种化学成分在体内的代谢过程、真实作用分子靶点、人体临床数据及现代药物制剂开发仍存在诸多空白,后续工作可围绕新成分的发现,整合作用机制的阐述、有效作用成分的递送体系等进行深入探索,进而推动白术创新中药研发。
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