目的 基于数据挖掘探究含肉桂保健品的组方规律,并运用网络药理学方法探讨肉桂发挥保健功能的潜在作用机制。
方法 检索国家市场监督管理总局特殊食品信息查询平台和药智网,搜集含肉桂保健品相关信息,检索时间截止2025年10月20日,分析相关保健品的中药组方及其规律。采用TCMSP、SymMap数据库平台检索肉桂活性成分,导入SwissTargetPrediction平台预测其潜在靶点;通过GeneCards数据库收集肉桂缓解体力疲劳的作用靶点,运用STRING数据库和Cytoscape 3.10软件进行蛋白质-蛋白质相互作用分析及核心靶点筛选;利用DAVID数据库对肉桂与缓解体力疲劳共有靶点进行基因本体(GO)功能和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析;通过分子对接探究其作用机制。
结果 共收集符合筛选标准的含肉桂保健品134种,组方中药以补虚药和温里药为主,药性以平、温为主,药味以甘、辛味居多,归经集中于肾经,保健功能以缓解体力疲劳为主,剂型以酒剂为主。筛选得到肉桂活性成分59个及其相应作用靶点316个,肉桂缓解体力疲劳的潜在作用靶点926个,取交集得到关键靶点60个,核心靶点6个[肿瘤蛋白53(TP53)、信号转导和转录激活因子3(STAT3)、丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)、组蛋白乙酰转移酶p300(EP300)、雌激素受体α(ESR1)、Src原癌基因(SRC)]。肉桂通过癌症通路、癌症中的蛋白聚糖、膀胱癌等信号通路发挥缓解体力疲劳的作用。分子对接结果表明,肉桂中的锡兰肉桂素与MAPK1、EP300,香豆素、肉桂酸与EP300均可稳定结合。
结论 含肉桂保健品多以温补益肾配伍为主,发挥缓解体力疲劳的功效。肉桂中锡兰肉桂素、香豆素、肉桂酸等活性成分作用于MAPK1、EP300等核心靶点,通过多通路协同发挥抗疲劳作用。
肉桂为传统温阳类药食同源中药,味辛甘、性大热,归肾脾心肝经,具有补火助阳、补益气血、温通经脉等传统功效[1]。现代药理研究证实,肉桂含桂皮醛、多糖、多酚等活性成分[2-3],并具有抗癌[4-5]、抗炎[6]、抗氧化[7]、改善循环[8-9]等作用,在保健品开发中应用广泛。当前,含肉桂保健品已形成多样化的剂型与功能布局。然而,现有研究对含肉桂保健品的组方分析多停留于简单的频次统计层面,尚缺乏基于聚类分析的配伍规律挖掘,导致对其组方合理性与功效机制的科学认知不足,在很大程度上制约了含肉桂保健品的精准开发与质量提升。鉴于含中药保健品在原料选择、配伍原则及功能定位上与传统中成药存在显著差异,其组方规律具有较强的产业化导向与市场属性,故有必要对该类产品进行独立的系统性挖掘分析,以区别于传统方剂的临床疗效研究,同时整合网络药理学技术,筛选核心活性成分、预测作用靶点与信号通路,阐释其具体的分子机制。
本研究选取含肉桂保健品为研究对象,在药智网和国家市场监督管理总局特殊食品信息查询数据平台系统收集并整合相关产品信息,运用数据挖掘方法进行中药原料频次统计、高频药物聚类分析、药性药味、归经及功效分析、剂型特征以及适宜/不适宜人群分布统计,系统归纳并揭示含肉桂保健品的组方配伍规律与用药特征。在此基础上,采用网络药理学方法筛选肉桂缓解体力疲劳的核心活性成分、关键作用靶点及信号通路,进一步阐释其改善体力疲劳的潜在分子作用机制,为研发优化缓解体力疲劳的含肉桂保健品提供理论参考与数据支撑,同时为药食同源中药材的现代化研究与产业化应用提供可行的方法学借鉴。
1 资料与方法
1.1 数据挖掘
1.1.1 数据收集
以“肉桂”为关键词,在药智网(https://www.yaozh.com/)和国家市场监督管理总局特殊食品信息查询数据平台检索搜集相关保健品信息,检索截止时间为2025年10月20日。以产品名称+生产企业+批准文号为唯一标识,对2个数据库的检索结果进行合并去重,保留最早登记记录;剔除标注为已注销、注册失效、批件过期及已转让的产品。鉴于2个数据库均未提供是否长期未生产或当前是否在产的字段信息,本研究无法区分在产与停产状态,故将纳入分析的产品统一定义为数据库中登记的具有有效批件的产品。
1.1.2 纳入与排除标准
纳入标准:①剂型分类符合《保健食品备案产品剂型及技术要求(2024年版)(征求意见稿)》[10]中规定的允许备案剂型目录;②具有明确保健功能、主要原料及适宜人群的保健食品;③重复注册的保健品,仅纳入1次;④保健功能符合《允许保健食品声称的保健功能目录非营养素补充剂(2023年版)》[11]。排除未明确原料或保健功能的保健品。
1.1.3 数据库构建
保健功能参考《允许保健食品声称的保健功能目录非营养素补充剂(2023年版)》[11]进行统一规范,如“辅助降血糖”“调节血糖”统一归类为“有助于维持血糖健康水平”;“抗疲劳”统一归类为“缓解体力疲劳”[12]。以《中国药典》2025年版[1]为依据,对涉及的中药名称进行统一规范,如“肉桂提取物”统一规范为“肉桂”;“西洋参提取物”统一规范为“西洋参”。剔除产品内的辅料,如“淀粉”“乳糖”“硬脂酸镁”[13]。对于同一味药材的不同炮制形式统一为原药材名称,如将“肉桂粉”改为“肉桂”,“三七粉”改为“三七”;对于因炮制而导致功效出现显著变化的中药,将其分别作为独立条目进行录入,如“熟地黄”和“生地黄”[14]。对适宜人群及不适宜人群进行统一整合。
将上述数据进行规范化处理后,运用Microsoft Excel 2007软件对产品名称、剂型、保健功能、适宜人群与不适宜人群、主要原料以及相关中药的功效及性味归经进行整理,建立以肉桂为原料的保健品数据库。
1.1.4 数据分析
采用SPSS 31.0软件对肉桂保健品的保健功能、剂型、主要原料及其功效和性味归经、适宜人群和不适宜人群进行描述性统计。为准确描述各类别的相对分布,本研究采用2种百分比指标:一是有效百分比,指某类别在有效样本(即该变量存在有效记录的产品数)中的占比。有效百分比仅针对该变量存在明确记录的产品进行计算,已剔除缺失值,能够更准确地反映该变量在已知数据中的真实分布。二是累计百分比,指将各类别按频次从高到低排序后,各类别频次逐项累加之和占有效样本总数的百分比。通过频数统计筛选出高频中药,采用组间联接法、平方欧氏距离法进行聚类分析[15-16],将中药使用频次选入聚类分析的变量,选择“组间联接”作为聚类准则,“平方欧氏距离”作为距离计算方法,以谱系图作为聚类分析的结果展示,以平方欧氏距离25为阈值。
1.2 肉桂保健功能网络药理学分析
1.2.1 肉桂活性成分及其靶点筛选
运用TCMSP 3.0数据库(http://tcmspw.com/)、SymMap(http://www.symmap.org)搜集肉桂活性成分,并在中国知网、PubMed等数据库查阅文献补充,其中TCMSP数据库和SymMap数据库直接依据口服生物利用度 ≥ 30%筛选[17],再通过SwissADME平台(http://swissadme.ch)进行综合评估,为避免假阳性,优先保留胃肠道吸收预测为“high”的化合物,采用类药性五规则作为首要筛选标准[17],最终纳入的候选化合物需至少满足上述5项类药性指标中的3项。最后通过PubChem数据库(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov)获得肉桂活性成分的SMILES,将其导入SwissTargetPrediction平台(https://swisstargetpredic tion.ch/),设置物种为“Homo sapiens”,选择Probability ≥ 1为靶点,删除重复靶点[12,18],用UniProt数据库(https://www.uniprot.org)补充标准基因名[19]。
1.2.2 筛选关键靶点
以肉桂频数最高的保健功能为关键词,通过OMIM数据库(https://www.omim.org)获取疾病相关基因靶点,检索结果仅显示具有表型关联的条目,筛选出明确具有疾病表型关联的基因-表型关系记录,获得OMIM来源的疾病相关靶点基因列表;同时在GeneCards数据库(https://www.genecards.org)检索与保健功能相关的疾病蛋白靶点,筛选基因类型时选择基因类型(如“protein coding”),排除非编码RNA、假基因等非目标基因,根据“relevance score”评分设置阈值 ≥ 10。此外,将OMIM所得靶点与GeneCards数据库所得靶点合并删除重复靶点,通过UniProt数据库获得标准化基因名,作为保健功能潜在靶点[20]。使用绘图工具(http://www.bioinformatics.com.cn/)获取肉桂有效成分靶点与保健功能相关靶点的韦恩图,获得的交集靶点为肉桂缓解体力疲劳的相关靶点。
1.2.3 蛋白质-蛋白质相互作用网络
将交集靶点基因上传到STRING数据库(https://stringdb.org/),设置物种为“Homo sapiens”绘制蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络,在Cytoscape 3.10软件中进行拓扑参数分析[21]。
1.2.4 GO功能与KEGG通路富集分析
利用DAVID数据库(https://david.ncifcrf.gov/)对获得的共同作用靶点进行基因本体(Gene Ontology,GO)功能注释和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genesand Genomes,KEGG)通路富集分析,并将P < 0.05作为筛选条件,选取排名前10条的GO功能数据及前30条KEGG通路富集的数据在微生信平台绘制图片进行可视化分析[22-23]。
1.2.5 分子对接验证
通过网络药理学筛选获得肉桂潜在活性成分后,结合文献报道,从候选成分中选取肉桂含量最高[24-25]且具有明确研究基础[26-27]的代表性成分作为分子对接配体。采用Cytoscape软件CytoHubba插件中的最大团中心性(maximal clique centrality,MCC)算法,对PPI网络节点进行重要性排序。将各节点按MCC得分由高到低排列,选取得分超过所有节点MCC得分均值2倍标准差的节点作为核心靶点,满足该标准者靶点作为后续分子对接的受体。从PubChem数据库中下载中药活性成分相应的2D结构。使用PDB网站(https://www.rcsb.org/)下载靶蛋白结构;通过去除原始配体、去除水分子等对蛋白质三维结构进行优化。利用AutoDock Vina 1.2.5软件进行分子对接,配体与受体结合能负值越大,结构越稳定,成分与靶点的结合能力越强[28]。
2 结果
2.1 一般情况
通过检索共得到139种含肉桂的保健品,最终纳入134种符合筛选标准的保健品,包括126种国产保健品和8种进口保健品。
2.2 数据挖掘分析
2.2.1 高频中药
134种保健品的组方中,出现频次前3位的中药依次为肉桂(134次)、枸杞子(83次)、人参(51次)。频次 ≥ 10的高频中药见表1。聚类分析结果显示,高频中药可聚类为2类(图1),肉桂和枸杞子为一组,其余中药为一组。
2.2.2 药物功效
对频次≥3中药的功效进行统计分析,主要功效类型以“补虚药”和“温里药”为主。具体见表2。
2.2.3 药性药味归经
频次 ≥ 3的中药,药性以平(229次)、温(224次)为主;药味多为甘(703次)、辛(279次)味;归经肾(607次)、脾(487次)、肝(460次)、心(415次)经较多。具体见表3。
2.2.4 保健功能
含肉桂保健品的保健功能共有13项,主要以缓解体力疲劳(66次)为主。具体见表4。
2.2.5 剂型
含肉桂保健品共有剂型11类,其中以酒剂(61种)和胶囊(34种)为主。
2.2.6 适宜人群与不适宜人群
含肉桂保健品的适宜人群中,易疲劳者(64次)最多,见表5;不适宜人群主要为少年儿童(118次),见表6。
2.3 网络药理学分析
2.3.1 肉桂活性成分筛选及作用靶点获取
筛选得到肉桂的59个有效成分,具体见表7,通过SwissTargetPrediction平台筛选得到相应作用靶点316个。
2.3.2 肉桂活性成分缓解体力疲劳潜在靶点的筛选
以“缓解体力疲劳(relieve physical fatigue)”为关键词在GeneCards数据库得到5 465个靶点,去除UniProt ID空白463个,最终筛选得到潜在作用靶点389个。在OMIM数据库删除重复项并整理得到560个靶点。合并2个数据检索得到的靶点,进一步去除重复项,最终确定得到926个作用靶点。
2.3.3 肉桂缓解体力疲劳关键靶点筛选及PPI网络分析
取肉桂有效成分靶点与缓解体力疲劳潜在靶点的交集,共获得60个主要靶点,绘制韦恩图,见图2。将其导入STRING数据库构建PPI网络图,包含60个节点和99个边,见图3。将STRING数据库输出的结果导入Cytoscape 3.10软件进行筛选和可视化绘图,包含39个节点和94个边,见图4。缓解体力疲劳度值排名前6位的靶点为肿瘤蛋白53(tumor protein 53,TP53)[29]、信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)[30]、丝裂原活化蛋白激酶1(mitogen-activated protein kinase 1,MAPK1)[31-32]、组蛋白乙酰转移酶p300(E1A binding protein P300,EP300)、雌激素受体α(estrogen receptor 1,ESR1)、Src原癌基因(src proto-oncogene,SRC)。
2.3.4 GO功能和KEGG通路富集分析
利用DAVID数据库对收集的交集靶点进行GO和KEGG富集分析。GO富集分析显示,肉桂缓解体力疲劳的生物过程(biological process,BP)主要包括对外源化学物质的反应(response to xenobiotic stimulus)[33]、基因表达的正调控(positive regulation of gene expression)、由RNA聚合酶Ⅱ介导的转录负调控(negative regulation of transcription by RNA polymerase Ⅱ)、表皮生长因子受体信号通路(epidermal growth factor receptor signaling pathway)等方面;肉桂缓解体力疲劳的细胞组分(cellular component,CC)主要包括含蛋白质复合物(protein-containing complex)、神经元突起(neuron projection)、神经元细胞体(neuronal cell body)、细胞膜(plasma membrane)等方面;肉桂缓解体力疲劳的分子功能(molecular function,MF)主要包括相同蛋白质结合(identical protein binding)、酶结合(enzyme binding)[33]、蛋白酪氨酸激酶活性(protein tyrosine kinase activity)、蛋白激酶结合(protein kinase binding)等方面。在微生信平台选取前10条进行可视化,具体见图5。
KEGG富集分析结果主要为癌症中的通路(pathways in cancer)、膀胱癌(bladder cancer)、内分泌抵抗(endocrine resistance)等信号通路。选取排名前30条的核心通路运行微生信平台进行可视化,具体见图6。
2.3.5 分子对接结果
对MAPK1、EP300、ESR1、TP53、STAT3这5个核心靶点与肉桂的桂皮醛(cinnamaldehyde)、肉桂酸(cinnamic acid)、锡兰肉桂素(cinnzeylanine)、香豆素(coumarin)、邻甲氧基肉桂醛(O-methoxycinnamaldehyde)5个有效成分进行分子对接,获得最低结合能。选取结果最好的前5位进行可视化,仅展示了结合能低且有相互作用的部分。具体见图7。
3 讨论
3.1 数据挖掘
在纳入的134种保健品中,频次 ≥ 3的中药共54种,频次825次。对频次 ≥ 10的中药进行聚类分析,结果可分为2组。第1组为肉桂与枸杞子组,肉桂性大热,归肾、脾、心、肝经,主要功效为补火助阳、散寒止痛、温经通脉、引火归元;枸杞子性平,归肝、肾经,主要功效为滋补肝肾、益精明目。二者配伍温而不燥,补而不滞,侧重温补肝肾、调和气血,适用于肝肾不足引起的乏力、腰膝酸软等症。第2组包括山药、人参等药物组,多为补气、补血、滋阴或温阳之品,整体功效趋向全面调补,如补气养血、滋阴润燥、温阳补肾等,适用于气血两虚、阴阳失调所致疲劳。聚类分析结果进一步印证,肉桂相关保健品的组方思路以温补为核心,兼顾气血阴阳,可应用于多种疾病引起的疲劳。
组方中药的药性以平、温、大热、微温为主,功效以补虚药和温里药为主,温性和大热性中药具温阳散寒之功[3,34],可通过促进气血运行,缓解因阳虚寒凝导致的肌肉酸痛与疲劳。平性和微温性中药多具补气养血的功效,可通过调节气血平衡,改善气血不足引起的疲劳感,提升机体整体功能[35]。药味以甘、辛为主,甘味能调和药性,协同诸药,减少毒性,提高整体疗效;辛味药能发散行气、温通经络,促进气血运行,改善身体血液循环,加速代谢产物清除,从而减轻体力疲劳[36]。
含肉桂保健品的保健功能以缓解体力疲劳为主,提示肉桂的传统功效与现代需求具有良好契合性。肉桂在中医理论中具有温阳补肾、活血通经等功效,与现代消费者缓解体力疲劳的核心诉求内在关联密切,使其成为该功能领域常用原料。从产品开发与功能定位角度看,肉桂活性成分(如肉桂醛、多酚类化合物等)在调节机体功能、增强体力方面已有一定科学依据[7,37-38],以其为主要原料开发缓解体力疲劳保健食品,既符合中医药理论,又具备现代药理学支撑,有助于提高产品的市场接受度和竞争力。
在剂型分布上,含肉桂保健品以酒剂为主,一方面与酒剂作为传统中药载体的特性有关,酒精可促进肉桂中有效成分的溶出与吸收,增强温补阳气、缓解疲劳之效[39];另一方面,酒剂便于长期保存,适合需持续调理的人群,有助于发挥肉桂的持久保健作用。不适宜人群主要为少年儿童,可能因其消化系统较为娇嫩,肉桂温热之性易刺激胃肠道,引发消化不良、腹痛、腹泻等症状,影响儿童食欲和消化功能,故需谨慎使用。
上述组方规律提示,含肉桂保健品的组方配伍设计上呈现鲜明的“平补缓调”特征,这与中成药及中药方剂以治疗为导向的组方逻辑存在明显差异。保健品以长期安全为首要前提,原料多限于药食同源物质,配伍强调“平补缓调”;中成药及中药方剂则以治疗为目标,允许偏性药物的使用,配伍遵循“君臣佐使”的严谨配伍与随证加减。然而,二者共同植根于中医药理论体系,中成药的临床应用经验可为保健品的原料筛选与功能定位提供线索,而保健品的大样本组方数据亦能反向揭示中药配伍的规律。本研究即立足于这一关联视角,聚焦保健品研发层面,旨在为肉桂类产品的精准定位与科学组方提供参考。
3.2 网络药理学
本研究共筛选出肉桂主要活性成分59个及作用靶点316个,获取926个疾病相关靶点,取二者交集,获得共同靶点60个。进一步筛选确定了6个核心靶点:TP53、STAT3、MAPK1、EP300、ESR1、SRC。在缓解体力疲劳过程中,TP53可通过抑制细胞过度增殖与凋亡,维持肌肉细胞稳态。研究表明,TP53的异常表达可致肌肉功能障碍,降低运动能力并加重疲劳感[40]。STAT3在细胞信号传导中发挥关键作用,参与免疫调节、细胞增殖及能量代谢。SRC作为原癌基因,参与细胞信号传导与细胞骨架重组,亦与多种肿瘤发生相关[41]。已有实验[42-44]表明,药物可通过上述靶点发挥缓解疲劳效应。据此推测,肉桂活性成分可能经由调控这些核心靶点,干预多条信号通路,从而协同实现缓解体力疲劳的保健功能。
GO富集分析显示,肉桂缓解体力疲劳相关靶点主要富集于对外源化学物质的反应、基因表达的正调控等生物学过程,以及相同蛋白结合、酶结合等分子功能,揭示其作用机制涉及转录调控与代谢适应。KEGG富集分析结果显示,相关通路主要富集为癌症中的通路、膀胱癌等信号通路。肿瘤发生发展常伴随能量代谢重编程与慢性炎症,癌因性疲乏[45]是肿瘤患者常见伴随症状。已有研究显示,肉桂及活性成分可通过PI3K/AKT、MAPK 等亚通路调节细胞能量代谢与氧化应激[4-5,46-47],而体力疲劳的核心机制恰为能量代谢紊乱与氧化应激损伤。肉桂通过调控上述亚通路,既能抑制肿瘤细胞增殖,又可改善机体能量代谢,从而缓解体力疲劳。该发现为肉桂在更广泛疲劳干预场景中的应用提供了理论线索,亦提示未来可在与体力疲劳相关的不同疾病背景中,通过靶向调控这些关键节点,为缓解体力疲劳提供更具精准性和科学依据的策略。
分子对接结果显示,肉桂关键成分锡兰肉桂素与MAPK1靶点具有良好自发结合能力,结合能最优。该结果进一步支持肉桂活性成分可能通过调控MAPK通路干预疲劳相关信号转导,为其缓解体力疲劳功效提供了直接分子互作层面的证据。
3.3 局限性
需要指出的是,本研究所用数据来源于国家市场监管总局查询平台和药智网的注册/备案登记信息,虽经严格去重和状态筛选,但2个数据库均未提供产品是否处于“长期未生产”或“当前实际在产”的状态字段。因此,本研究结果并非直接等同于当前流通市场上的实际产品结构。未来研究可结合线下药店调研、电商平台在售清单或生产企业产能数据,进一步验证本研究的代表性。此外,本研究检索截止时间为2025年10月20日,所纳入产品均为该时间节点前登记的具有有效批件的保健食品;由于保健食品注册与备案信息处于动态更新之中,新产品的获批、既有产品的注销或再注册均可能改变含肉桂保健食品的组方分布与功能定位格局,故本研究结果反映的是特定时间截面下的组方规律,其时效性存在一定局限。同时,本研究在方法学上存在一项固有局限,即采用的剂型分类标准(《中国药典》2025年版及2024年征求意见稿)的发布时间晚于多数纳入产品的批准时间。尽管本研究已通过保留原始剂型名称等方式尽量控制该偏倚,但无法完全排除因标准时间差导致的历史产品在新型剂型分类中被“超前标签化”的可能。因此,未来研究可在新标准正式实施后,结合新产品注册数据开展纵向对比分析。另外,本研究尚未开展实验验证工作,将建立小鼠体力疲劳模型,通过体内实验验证肉桂对核心靶点表达及运动能力的影响,以期为本研究预测结果的可靠性提供实验支撑,并为含肉桂的保健品的开发与应用提供更详实的实验数据。
3.4 小结
本研究以数据挖掘为手段,系统分析了含肉桂的保健品的组方规律、用药特征及剂型分布,揭示了其以温补为核心、兼顾气血阴阳的配伍思路,以及以“缓解体力疲劳”为主导的功能定位,为含肉桂的保健品的高效开发和精准设计提供了具体思路与数据参考。在此基础上,运用网络药理学方法,筛选并预测了肉桂缓解体力疲劳的核心活性成分、关键作用靶点及主要信号通路,初步阐明了其多成分、多靶点、多通路协同干预的潜在分子机制。综合来看,本研究将数据挖掘与网络药理学相结合,从“组方规律”和“作用机制”两个层面为肉桂缓解体力疲劳保健品的研发提供了理论依据与科学支撑,也为后续相关实验研究及产品转化奠定了坚实基础。
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