目的  探究川崎病（KD）患儿静脉注射免疫球蛋白抵抗（IVIGR）的影响因素，并构建IVIGR预测模型，为KD患儿风险分层护理提供依据。

方法  纳入2020年4月至2023年4月在嘉兴市第二医院诊治的KD患儿为研究对象。根据KD患儿是否发生IVIGR分为IVIGR组和非IVIGR组。采用逐步多因素Logistic回归探究KD患儿发生IVIGR的独立影响因素，构建KD患儿IVIGR预测模型。采用受试者工作特征曲线（ROC）、校准曲线和决策曲线评估IVIGR预测模型的预测能力、校准能力和临床净获益。

结果  研究共纳入120例KD患儿，IVIG组22例，非IVIGR组98例。多因素Logistic回归结果显示，红细胞压积、总胆红素、乳酸脱氢酶和C-反应蛋白/白蛋白比值是KD患儿发生IVIGR的独立影响因素（P＜0.05）。建立的KD患儿IVIGR风险预测模型ROC曲线下面积为0.858，具有良好的预测能力、校准能力和临床净获益。

结论  IVIGR风险预测模型可用于KD患儿发生静脉注射IVIGR的预测，是实现风险分级护理的简单实用的工具。

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种原因不明的儿童急性发热性疾病，其特征是发热、多形性皮疹、结膜充血、唇粘膜发红、颈部淋巴结肿大、四肢红斑和四肢水肿[1]。据统计，KD发病率呈逐年上升趋势，已成为儿童获得性心脏病的主要原因[2]。静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）是KD治疗的一线方案，可降低冠状动脉病变并发症风险[3]。然而，约20% KD患儿对IVIG治疗无效，也谓静脉注射免疫球蛋白抵抗（intravenous immunoglobulin resistance，IVIGR），即在完成第1剂静脉注射免疫球蛋白24~48 h后，仍有发热或复发发热[4- 6]。根据美国风湿病学会KD管理指南，推荐糖皮质激素联合免疫抑制剂作为高危IVIGR患儿初始治疗[1]。因此，早期识别IVIGR高危患者尤为重要，有利于KD患儿临床护理和诊疗工作合理高效进行。

风险管理旨在积极探索风险预防有效方法，使患者能够最大程度规避风险，降低不良结局发生率，已在护理领域广泛应用[7]。邢香芹等[8]发现，应用基于感染风险评估分层针对性护理可显著降低急性白血病化疗患者感染发生率。范晶晶等[9]在风险评估策略指导下对髋关节置换术后患者进行分级护理，有效地改善了患者生存质量，降低了术后并发症发生率。随着分析方法发展，基于多种标志物的数学模型构建在医学领域应用越来越广泛[10]。风险预测模型用于预测具有某些特征的人群未来发生某种结局事件的概率，可帮助临床医护判别疾病的严重程度分级和预测不良结局，从而指导个体化护理和诊疗方案制订。目前，国内外虽然已建立部分KD患儿IVIGR风险预测模型，但这些预测模型准确度在不同地区或人群的临床实践中缺乏一致性，并受到连续变量分类的限制[11-12]。此外，在不同研究中潜在预测因子不同，限制了其推广[13-15]。

本研究旨在探究KD患儿发生IVIGR的危险因素，并构建IVIGR风险预测模型，以期为KD患儿风险分层护理提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入2020年4月至2023年4月于嘉兴市第二医院诊治的KD患儿为研究对象。根据是否发生IVIGR（在完成第1剂静脉注射免疫球蛋白24~48  h后，仍有发热或复发发热)，KD患儿划分为IVIGR组和非IVIGR组。纳入标准：符合KD诊断标准[2]。排除标准：①既往接受IVIG治疗；②在IVIG治疗同时，接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。本研究所有患者或其监护人均已知情同意，经嘉兴市第二医院医学伦理委员会批准（批件号：JXEY-2020JX022）。

1.2 资料收集

收集KD患儿的一般信息（包括性别、年龄等）、超声检查结果（冠状动脉病变）和实验室检查结果（血常规和血生化）。此外，联合指标也被纳入研究，主要包括预后营养指数（prognosis nutrition index，PNI）、全身炎症指数（systemic inflammation index，SII）、全身炎症反应指数（systemic inflammatory response index，SIRI）、单核细胞计数/高密度脂蛋白比值（monocyte count/high density lipoprotein ratio，MHR）和C-反应蛋白/白蛋白比值（C-reactive protein/albumin ratio，CAR）。其相关计算公式如下：①PNI=白蛋白（g/ L）+5×淋巴细胞计数（10⁹/L）；②SII=血小板计数（10⁹/L）×中性粒细胞计数（10⁹/ L）/淋巴细胞计数（10⁹/L）；③SIRI=中性粒细胞计数（10⁹/ L）×单核细胞计数（10⁹/L）/淋巴细胞计数（10⁹/L）；④MHR=单核细胞计数（10⁹/L）/高密度脂蛋白（mmol/L）；⑤CAR=C-反应蛋白（g/L）/白蛋白（g/L）。所有KD患儿资料均为注射免疫球蛋白前。

1.3 统计学分析

计量资料根据是否服从正态分布采用或M（P₂₅，P₇₅）表示，两组间比较采用t检验或Mann-Whitney U检验；计数资料采用n （%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher's检验。采用Logistic回归分析IVIGR患者预后的危险因素，将Logistic回归模型转化成预后列线图模型。采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）下面积（area under the curve，AUC）评估列线图的准确性，计算约登指数最大时的cut-off值及对应的灵敏度和特异度。建立校准曲线（calibrate cureve）以评估列线图的校准。采用决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评估列线图的临床获益。所有统计分析均采用SPSS  20.0和R 4.20进行。本研究所使用的R包包括“rms”“mstate”“ROCR”“rmda”等。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

研究共纳入120例KD患儿，IVIGR组22例，非IVIGR组98例。两组年龄、性别、治疗前发热天数和冠状动脉病变上差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。具体见表1。

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  表格1 IVIG组和非IVIG组一般资料比较

  Table 1.Comparison of general data between the IVIG and non-IVIG groups

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2.2 实验室检查指标及联合指标比较

两组单核细胞计数、红细胞压积、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、血沉、C-反应蛋白和CAR在IVIG组和非IVIG组之间存在显著统计学差异（P＜0.05）；而两组血小板计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、天冬氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶、谷氨酰转移酶、肌酸激酶、尿素氮、肌酐、白蛋白、高密度脂蛋白、PNI、SII、SIRI和MHR差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表2。

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  表格2 IVIG组和非IVIG组实验室检查指标及联合指标比较（）

  Table 2.Comparison of laboratory examination indicators and combined measures between IVIG and non-IVIG groups （）

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2.3 KD患儿IVIGR发生的危险因素

将差异有意义的变量进行逐步多因素Logistic回归，为避免共线性对多因素Logistic回归的影响，对纳入多因素Logistic回归的变量进行Pearson相关性分析，随后进行ROC分析，保留AUC最大变量CAR，剔除C-反应蛋白。此外，为了更好地将后续研究结果用于KD患儿发生IVIGR的风险管理，将所有连续变量进行二分类转化，见表3。

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  表格3 IVIG组和非IVIG组差异变量截断值

  Table 3.Cutoff values of differential variables in the IVIG and non-IVIG groups

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逐步多因素Logistic回归结果表明，红细胞压积、总胆红素、乳酸脱氢酶和CAR是KD患儿发生IVIGR的独立影响因素（P＜0.05）。见表4。

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  表格4 KD患儿发生IVIGR逐步多因素Logistic回归

  Table 4.Stepwise multivariate Logistic regression analysis for IVIGR in KD child patients

  注：Ref：参照。

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2.4 KD患儿IVIGR风险预测模型构建与验证

基于逐步多因素Logistic回归的结果构建了KD患儿IVIGR风险预测模型（图1A、表5）。IVIGR风险预测模型的AUC为0.858，说明本IVIGR风险预测模型具有较好的准确性（图1B）。校准曲线表明，IVIGR风险预测模型和实际大致吻合（图1C）。决策曲线评价了IVIGR风险预测模型的优势和临床净效益，IVIGR风险预测模型具有较宽的阈值概率范围，表明IVIGR风险预测模型可获得较好的临床净效益（图1D）。

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  图1 KD患儿IVIGR风险预测模型构建与评价

  Figure 1.Construction and evaluation of the IVIGR risk prediction model in children with KD

  注：A. CIAEs发生风险预测模型；B. ROC分析；C.校准曲线；D.决策曲线。

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  表格5 KD患儿IVIGR风险预测模型评分信息

  Table 5.The score information of the IVIGR risk prediction model in children with KD

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3 讨论

KD患儿发生IVIGR可增加冠状动脉并发症风险，严重影响患儿的长期预后，有必要对高危IVIGR患儿进行早期识别，以助临床诊疗过程。风险管理旨在积极探索风险预防的有效方法，使患者能最大程度地规避风险，降低不良结局的发生率，已在护理领域广泛应用[7]。目前，针对KD患儿IVIGR的风险分层护理尚无标准参考方案，本研究旨在探究KD患儿IVIGR的影响因素，并构建KD患儿IVIGR风险预测模型，以期为KD患儿在IVIGR风险分层管理上提供参考。本研究结果发现，红细胞压积、总胆红素、乳酸脱氢酶和CAR是KD患儿发生IVIGR的独立影响因素。

既往研究表明，高水平红细胞压积是KD患儿发生IVIGR的独立保护因素[16]，与本研究结果基本一致，即红细胞压积是KD患儿发生IVIGR的独立保护因素。此外，张丹凤等 [17]研究证实，低水平红细胞压积与KD患儿发生更高风险的冠状动脉病变密切相关。总胆红素是临床上常用的肝功能指标，其值越高提示肝功能越差。本研究结果表明，总胆红素是KD患儿发生IVIGR的独立影响因素，与既往的研究基本一致[16]。上述结果提示，在临床KD患儿的诊疗过程中，应密切关注肝功能水平，及时处理肝功能指标异常，以减少IVIGR的发生率。然而，关于肝功能损害更容易导致KD患儿IVIGR的机制尚不明确，有待进一步探究。此外，本研究也证实，乳酸脱氢酶是KD患儿发生IVIGR的独立危险因素。乳酸脱氢酶与KD患儿关系密切，既往研究报道，KD患儿血清乳酸脱氢酶水平较健康儿童显著上升[18]。部分学者表明，乳酸脱氢酶水平与KD患儿冠状动脉损伤心率变异指标呈负相关[19]。目前，国内尚未见乳酸脱氢酶与KD患儿发生IVIGR的相关报道，其进一步机制有待深入研究。C-反应蛋白是临床上最常用的非特异性炎症生物标志物，可反映身体的炎症状态。既往研究表明，血清白蛋白与C-反应蛋白呈负相关，具有抗炎和抗氧化作用[20]。因此，CAR可以更好地代表身体的炎症和营养状况。本研究结果表明，CAR（≥3.383）是KD患儿发生IVIGR的独立危险因素，提示KD患儿体内高炎症状态和低营养水平促进IVIGR的发生。上述结果提示，临床护理工作中，不仅应关注患者的肝功能水平，还需时刻监测患者的机体营养状态和炎症状态，通过有效的护理方式改善机体营养炎症状态，如针对性护理干预、心理护理等 [21-22]。

本研究基于常见的临床实验室检查指标构建了KD患儿IVIGR风险预测模型。该模型为临床KD患儿的风险分层管理提供了理论依据。本研究也有一定的局限性：首先，本研究为单中心研究，且样本量较少，KD患儿IVIGR风险预测模型的可靠性需要多中心、大样本、多时空的验证；其次，由于样本量的限制，本模型未进行外部验证，其可推性需进一步验证。

综上所述，红细胞压积、总胆红素、乳酸脱氢酶和CAR是KD患儿发生IVIGR的独立影响因素。此外，基于独立影响因素构建的KD患儿IVIGR风险预测模型具有良好的预测效能和临床实用性，有利于临床护理工作中KD患儿的风险分层管理，可为临床提供参考。

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