目的  基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库，挖掘4种间质-上皮转换因子酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKIs）的风险信号，为该类药品的临床安全用药提供参考。

方法  使用OpenVigil 2.1数据平台，获取FAERS数据库中4种MET-TKIs从FDA批准上市起至2024年7月1日的药品不良事件（ADE）报告数据。采用比例失衡法中的报告比值比法（ROR）和比例报告比值比法（PRR）进行数据挖掘，利用《国际医学用语词典》（23.1版）中药物不良反应术语集的首选系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）对挖掘到的风险信号进行分类和描述。

结果  共挖掘出4种 MET-TKIs卡马替尼、特泊替尼、克唑替尼和卡博替尼为首要怀疑药物的ADE报告分别为2 109、319、9 272、22  902例，去除产品问题、社会环境、各类损伤、中毒、操作并发症和各种手术及医疗操作等无关信号后获得阳性信号数分别为63、41、64、407个，共累及SOC分别为14、10、16、19个。4种MET-TKIs累及的SOC存在一定的差异，如卡博替尼在“皮肤及皮下组织类疾病”的ADE信号及克唑替尼在“眼器官疾病”均远多于其他3种MET-TKIs。其相同之处主要集中在“全身性疾病及给药部位各种反应”“胃肠系统疾病”和“呼吸系统、胸及纵隔疾病”。本研究还挖掘到说明书中未收录的ADE，如卡马替尼和特泊替尼引起的耳聋、克唑替尼引起的肺水肿、卡博替尼引起的间质性肺疾病等。

结论  本研究获得的常见ADE信号与说明书具有一定的一致性，证明了该研究方法的可靠性。临床应用该类药物时应注意对其ADE的监测，并警惕说明书未提及的ADE信号，及时采取防治措施，确保临床用药安全。

肺癌是一种高发病率、高致死率的恶性肿瘤[1]。最新全球癌症数据统计显示，2020年全球肺癌新发病例220万例，死亡病例180万例，居死亡人数第1位[2]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的85%，是肺癌中最常见的病理类型[3]。随着分子生物学的发展，NSCLC中越来越多的基因位点突变得到极大的关注，如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）以及间质-上皮细胞转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）等[4]。

MET基因是NSCLC重要的驱动基因，存在MET 14外显子跳跃突变（METex14）、MET基因扩增、基因融合、过表达和错义突变等多种活化形式[5]。肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）/细胞间质-上皮转换因子（cellular-mesenchymal epithelial transition factor，c-MET）信号通路可以在配体-受体水平被靶向HGF（HGF拮抗剂）或HGF受体的药物（如抗c-MET受体单克隆抗体）阻断，或在酪氨酸激酶水平被小分子MET激酶抑制剂阻断[6]。间质-上皮转换因子酪氨酸激酶抑制剂（mesenchymal-epithelial transition factor tyrosine kinase inhibitors，MET-TKIs）目前研究较多，对NSCLC具有最大的治疗潜力。其作用机制是通过靶向c-MET受体激酶结构域的ATP结合口袋，抑制细胞内酪氨酸激酶的磷酸化，从而阻断HGF/c-MET信号通路中的信号传导发挥作用[7]。根据药物的结构特征及结合方式，MET-TKIs通常被分为3种类型：Ⅰ型抑制剂，属于ATP竞争性抑制剂，该类抑制剂与ATP结合口袋作用，又分为Ⅰa型多靶点激酶抑制剂，代表药物为克唑替尼，以及Ⅰb型高选择性激酶抑制剂，主要包括卡马替尼、特泊替尼等；Ⅱ型抑制剂，属于ATP竞争性多靶点抑制剂，该类抑制剂不仅占据ATP结合位点，还能结合ATP口袋中激酶的非活性构象，以卡博替尼为代表。Ⅲ型抑制剂，属于非ATP竞争性抑制剂，它结合在ATP口袋外，如Tivantinib[8]。MET-TKIs通常耐受性良好，然而在临床使用过程中患者也会出现如恶心、外周水肿、呕吐、食欲下降、疲劳和呼吸困难等不良反应，影响患者的生存质量和用药依从性[9]。随着MET-TKIs研究的深入和临床使用量的增加，这类药物的不良反应需要引起临床更多的关注和重视。

目前，尚未有研究对MET-TKIs上市后不良事件进行报道和对比，本研究基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System, FAERS）数据库对4种MET-TKIs真实世界药品不良事件（adverse drug events，ADE）进行信号挖掘和分析，以期为该类药物临床合理用药及ADE管理提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据获取与处理

本研究数据来自FAERS数据库。FAERS数据库是公开发布的数据库，收集了全球不同地区自发上报的ADE报告，其数据每季度更新一次[10]。OpenVigil 2.1是经过德国基尔大学学者验证的药物警戒在线工具。本研究应用OpenVigil 2.1平台检索FAERS数据库，分别以卡马替尼、特泊替尼、克唑替尼和卡博替尼的药品通用名为主题检索词，具体为“Capmatinib”“Tepotinib”“Crizotinib”“Cabozantinib”。收集4种药物从FDA批准上市起（卡马替尼、特泊替尼、克唑替尼和卡博替尼分别为2020年5月6日、2021年2月3日、2011年8月26日、2012年11月29日）至2024年7月1日的ADE报告，收集和统计纳入ADE报告的呈报时间、患者性别和年龄、呈报国家或地区等信息。根据《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）（23.1版）中药物不良反应术语集的首选术语（preferred term，PT）和首选系统器官分类（system organ class，SOC）对ADE进行分类和描述[11]。此外，为减少适应证偏倚的影响（即将处方药物的适应证报告为ADE），本研究将与药物适应证相关的PT从分析中剔除。数据提取、筛选、处理流程见图1。

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  图1 数据提取、筛选和处理流程图

  Figure 1.The flow chart of data extraction, screening and processing

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1.2 信号检测

按“1.1”项下方法获得相关数据并处理后，采用比例失衡法中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）和比例报告比（pro-portional reporting ratio，PRR）对ADE报告进行信号检测。基于比例失衡法四格及2种方法的计算公式，筛选出MET-TKIs潜在的ADE信号[12]。将ROR法中95%的可信区间（confidence interval，CI）下限大于１且报告数不少于３例的事件和PRR法中PRR≥２、≥４且报告数不少于３例，即生成1 个可疑信号，ROR及其95%CI下限的数值越大，说明信号强度越大[13-14]。

2 结果

2.1 ADE报告构成情况

经过数据筛选，共得到4种MET-TKIs为首要怀疑药物的ADE报告共34 602例，其中卡马替尼2 109例、特泊替尼319例、克唑替尼9  272例、卡博替尼22 902例，其严重事件（例如死亡、危及生命、住院、致残、致畸等）相关报告分别为1 021、116、2 611、3 840例，分别占48.41%、36.36%、28.16%和16.77%。4种MET-TKIs的ADE报告数最多的国家均为美国，分别为1 260例（59.74%）、132例（41.38%）、5 190例（55.97%）和15 798例（68.98%）。在性别构成上（除性别信息缺失），4种MET-TKIs的ADE男性均多于女性。在正确登记年龄信息的ADE报告中，均为60岁以上人群居多，分别为1 463例（69.37%）、227例（71.16%）、3 846例（41.48%）和7 586例（33.12%），具体ADE报告病例特征基本信息见表1。

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  表格1 FAERS中4种MET-TKIs的ADE报告病例基本特征 [n（%）]

  Table 1.Basic characteristics of the reported ADE cases related to the 4 MET-TKIs in FAERS [n (%)]

  注：“—”表示未报道。

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2.2 ADE信号发掘结果

对4种MET-TKIs为首要怀疑药品的ADE信号进行筛选，删除与药物治疗无关以及受原发病影响的ADE后，获得阳性信号数分别为卡马替尼63个、特泊替尼41个、克唑替尼64个和卡博替尼407个，按照报告数进行前30位排序，结果见表2。4种MET-TKIs排名前30的PT均包含食欲减退、肝脏毒性、肺部炎症、外周肿胀、肾功能损害、恶心、呕吐、腹泻等。但4种MET-TKIs的ADE信号也有一定的差异，如卡马替尼引起的听觉减退，特泊替尼引起的肾衰、中毒性肾病，克唑替尼引起的心动过缓、心力衰竭和视觉损害和卡博替尼引起的掌跖红肿综合征、水疱，这些ADE信号均未在除该药物以外的其他3种MET-TKIs排名前30的PT中出现。本研究还挖掘到说明书中未收录的ADE，如卡马替尼引起的听觉减退、耳聋，特泊替尼引起的耳聋、肾衰，克唑替尼引起的肺水肿，以及卡博替尼引起的间质性肺疾病、水疱等。

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  表格2 MET-TKIs的ADE信号强度排序前30

  Table 2.ADE signal intensity ranked in the top 30 of MET-TKIs

  注：“*”表示未出现在说明书中的PT；“— ”表示未出现在排名前30的PT。

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2.3 MET-TKIs的ADE信号累积SOC

去除产品问题、社会环境、各类损伤、中毒、操作并发症和各种手术及医疗操作等无关信号后，卡马替尼、特泊替尼、克唑替尼和卡博替尼共累及SOC分别为14、10、16、19个，具体见表3。4种MET-TKIs的ADE信号主要集中于“全身性疾病及给药部位各种反应”“胃肠系统疾病”“呼吸系统、胸及纵隔疾病”和“代谢及营养类疾病”。此外，特泊替尼在“肾脏及泌尿系统疾病”、克唑替尼在“眼器官疾病”以及卡博替尼在“皮肤及皮下组织类疾病”中也有较多信号。

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  表格3 MET-TKIs相关ADE风险信号的SOC情况 [n（%）]

  Table 3.SOC of risk signals of adverse events related to MET-TKIs [n (%)]

  注：“—”表示未报道。

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3 讨论

随着新药上市的数量和速度的不断提升，上市后的药品安全风险管理变得尤为重要[15]。药物警戒制度是药品上市后安全性监管的重要环节，特别是药品不良反应监测和不良反应报告制度，可有效评价药品的安全性，为临床安全用药提供参考数据 [16]。本研究基于FAERS数据库对4种MET-TKIs真实世界ADE进行信号挖掘和对比分析。

3.1 MET-TKIs ADE报告构成情况分析

本研究通过FAERS数据库对4种MET-TKIs的ADE信号进行挖掘。在性别信息中，4种药物ADE报告中男性均多于女性，这可能由肺癌发病率男性高于女性所致[17]。在年龄信息中，4种药物ADE占比最高的均为＞60岁患者群体，主要考虑与肺癌的发病年龄以及老年人易发生不良反应有关[18]。报告国家主要集中在美国、法国、日本、荷兰等国家，其中美国的ADE报告占比最高，这可能由于FAERS上报系统主要使用人群来自美国。

3.2 MET-TKIs风险信号分析

本研究显示4种MET-TKIs风险信号主要集中在“全身性疾病及给药部位各种反应”“胃肠系统疾病”和“呼吸系统、胸及纵隔疾病”等。

多项临床研究显示几种MET-TKIs最常见的不良反应是外周水肿，通常有50%~63%的患者在应用时会出现外周水肿[9]。在本研究中，4种MET-TKIs排名前30的ADE信号均出现了外周水肿、外周肿胀等风险信号，其中卡博替尼引起外周水肿和外周肿胀在说明书中并未出现。外周水肿ADR风险信号强度为特泊替尼＞卡马替尼＞克唑替尼＞卡博替尼，外周肿胀风险信号强度为卡马替尼＞特泊替尼＞克唑替尼＞卡博替尼。全身水肿方面风险信号强度卡马替尼＞特泊替尼，克唑替尼和卡博替尼在前30排序中未检测到风险信号。MET-TKIs引起水肿详细机制尚未明确，有研究显示可能是由于对HGF/MET信号通路的影响，HGF是一种促血管生成的蛋白，可影响血管通透性[19]。MET-TKIs会抑制HGF/MET信号通路，破坏血管内皮的通透性平衡，引起血管、淋巴和间质之间的液体紊乱，促进水肿的发生[20]。不同的MET-TKIs引起水肿的时间不同，使用特泊替尼约8周后出现水肿[21]，卡马替尼3.5~5个月，克唑替尼约2个月[9]。在临床使用中，对于出现轻度水肿的患者，可以首先考虑使用压力袜、抬高肢体、加强锻炼、减少盐的摄入等方式改善。如水肿影响到正常生活治疗或出现肺水肿时，可考虑使用利尿剂呋塞米进行干预治疗。若水肿严重程度加剧，应减量或停药，直至水肿消退[22-23]。

胃肠道系统不良反应也是MET-TKIs常见的不良反应之一，多项临床研究中患者症状主要表现为轻度至中度恶心（26%~46%）、呕吐（6%~29%）、腹泻（9%~39%）和便秘（20%） [24-27]。在本研究中，4种MET-TKIs排名前30的ADE信号均出现恶心、呕吐、便秘和腹泻等风险信号。恶心方面，4种MET-TKIs信号强度基本相似，卡马替尼最强；呕吐方面克唑替尼信号强度最强；腹泻方面风险信号强度卡博替尼＞卡马替尼＞特泊替尼＞克唑替尼；便秘方面信号强度卡博替尼＞特泊替尼＞克唑替尼＞卡马替尼。尽管临床研究显示，MET-TKIs所致的胃肠道毒性大多为轻度至中度，但临床使用仍需注意，以减少对生活质量的影响[28]。胃肠道毒性通常不需减量或停药，对于出现胃肠道不良反应的患者，可以建议MET-TKIs与食物一起服用。

呼吸系统、胸及纵隔疾病虽没有水肿和胃肠道系统不良反应常见，但可能会给患者带来严重的后果。多项临床研究显示，在接受MET-TKIs卡马替尼、替泊替尼或克唑替尼治疗NSCLC患者中，有2.2%~4.5%发生间质性肺炎，0.4%~1.8%为3级以上的间质性肺炎，0.3%~0.5%患者死亡[9]。在本研究中，4种MET-TKIs排名前30的ADE信号均出现间质性肺炎，其中卡博替尼引起间质性肺炎未在说明书中出现，风险信号强度为特泊替尼＞克唑替尼＞卡马替尼＞卡博替尼。临床应用中如果怀疑药物性间质性肺病，应及时请专科医生进行生物学检查、肺功能检查、支气管肺泡灌洗和支气管镜检查，以协助诊断[29]。

除上述ADE信号外，还有一些方面值得临床应用关注，如MET-TKIs对肝脏功能的影响，临床研究报道，在接受MET-TKIs治疗的NSCLC患者中，会出现不同程度的肝功能损伤，以及肝酶升高[27]。本研究中卡博替尼引起的肝功能异常信号明显高于其他3个MET-TKIs。MET-TKIs引起的耳及迷路类疾病仅在卡马替尼和特泊替尼中检测到信号，均未在说明书中提及。此外，还需关注一些不良反应，如克唑替尼对心脏器官和眼器官的影响，临床使用克唑替尼时需要警惕其造成的心动过缓、心力衰竭、视觉障碍等；以及卡博替尼对皮肤及皮下组织的影响，可能会引起掌跖红肿综合征、水泡、皮疹等。

3.3 研究局限性

本研究仍存在一定的局限性：①FAERS数据库是一个用于收集自发呈报 ADE的数据库，呈报人员复杂，收集到的报告信息存在缺失和错误的可能性；②报告的数据主要来源于美国，所得结果是否适用于我国人群还需进一步研究证实；③FAERS数据库更新不及时，可能导致数据滞后；④本研究所得ADE信号仅代表信号与MET-TKIs存在关联性，并不能确定ADE与MET-TKIs之间的因果关系；⑤本研究无法提供明确的证据，证明MET-TKIs和ADE之前潜在的生物学机制；⑥ 本研究使用了ROR法和PRR法，可以减少偏倚，但仍可能存在假阳性信号引起分析的偏差。

3.4 小结

本研究基于FAERS数据库，采用ROR法和PRR法对4种MET-TKIs上市后的ADE报告进行分析。共挖掘出4种MET-TKIs卡马替尼、特泊替尼、克唑替尼和卡博替尼为首要怀疑药物的ADE阳性信号数分别为63、41、64、407个，SOC分别为14、10、16、19个，共同处主要集中在全身性疾病、胃肠系统疾病和呼吸系统、胸及纵隔疾病。同时，还挖掘到多个未被说明书收录的PT，包括卡马替尼引起的听觉减退、耳聋，特泊替尼引起的耳聋、肾衰，克唑替尼引起的肺水肿，以及卡博替尼引起的间质性肺疾病、水疱等。这提示在临床使用MET-TKIs时，及时识别和监测ADE至关重要，特别是说明书中未涵盖的严重不良事件，医务人员应及时上报不良事件，识别药品潜在风险。综上所述，临床应用MET-TKIs时除考虑疗效外，还应结合该类药物ADE发生特点和患者疾病情况进行个体化给药，最大程度保证患者用药安全，提高患者生存质量。

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