1例慢性病患者在院治疗期间出现了可疑药源性肾损伤，临床药师查阅相关文献评估分析，考虑与伐昔洛韦不合理用药相关。根据临床药师建议，按患者实时肌酐清除率调整伐昔洛韦剂量，并给予补液、利尿等治疗措施后，患者肾功能指标下降，出院6周后门诊随访，肾功能指标稳定。 该病例提醒医务人员，伐昔洛韦应用于合并慢性肾脏病患者时，需密切注意肾功能变化，及时调整用药剂量，用药期间补充适当的液体，确保足够的尿量，以避免药物结晶沉积肾小管引起的急性肾损伤。

合理用药是保证临床治疗有效、减少或防范药源性疾病的关键，但文献报道[1-2]显示，不合理用药为目前普遍存在的问题，其中包括药物选择不当（品种、剂型、配伍禁忌）、药物用法不当（剂量、途径、使用时间、使用方法）、重复用药等，不仅涉及医务人员开具药物医嘱处方的过程，亦包含了患者在服用药物时出现的问题。本研究报道1例慢性病患者住院期间不合理使用伐昔洛韦出现急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）。临床药师查阅相关文献，分析药物代谢途径，确定患者AKI原因后，及时给予药物减量及补液处理，患者出院6周后肾功能恢复至基线水平。希望本病例能对慢性病患者合理使用伐昔洛韦，减少药源性肾病提供警示。

1 病例资料

患者，女，77岁，身高159 cm，体重69 kg；因“腹胀、纳差2月余，血肌酐高2月，发热1天”，于2020年1月6日收入香港大学深圳医院肾内科。患者既往高血压病史20余年，规律性服用缬沙坦胶囊80 mg，qd，比索洛尔片5 mg，qd。2019年11月患者在香港大学深圳医院诊断为抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）相关性肾炎及慢性肾功能不全，规律口服醋酸泼尼松片50 mg，qd，复方磺胺甲噁唑片0.48 g，qd，重组人促红素注射液5 000 IU，ih，biw。既往对“痢特灵”过敏，家族史无特殊。入院体检：T 37.2℃，P 90次/min，R 18次/min，BP 116/79 mmHg；口唇苍白，舌左唇可见大溃疡。实验室检查：WBC 4.26×10⁹·L^-1，NE 74.3%，HGB 92 g·L^-1，C-反应蛋白51.17 mg·L^-1，Scr 302 μmol·L^-1，尿素氮22.6 mmol·L^-1，余指标无明显异常。胸部CT示：双肺轻度间质性病变，右肺中叶结节，考虑炎性肉芽肿，胆囊多发结石。入院后诊断：ANCA相关性肾炎；慢性肾脏病；高血压3级；胆囊多发结石。

1月6日，给予硝苯地平控释片60 mg，po，qd（原降压方案再未使用），醋酸泼尼松龙片30 mg，po，qd，复方磺胺甲噁唑片0.48 g，po，qd；重组人促红素注射液5 000 IU，ih，biw。考虑患者舌部溃疡且为免疫抑制状态，经验性给予盐酸伐昔洛韦片（西班牙葛兰素史克公司，批号：4A7M）1 g，po，qd抗病毒治疗。此后舌苔分泌物HSV-DNA阳性，不排除疱疹病毒感染。补充诊断：舌部病毒感染。1月8日，患者自诉尿量较入院前减少，当日总尿量约450 mL。查Scr 458 μmol·L-1，尿素氮28.2 mmol·L-1。维持原治疗方案。1月10日复查，Scr 393 μmol·L-1，尿素氮25 mmol·L-1，尿酸397.7 μmol·L-1。患者出现AKI，首先排除慢性肾脏病进展导致的肾功能恶化，怀疑为药源性因素。当日静脉给予葡萄糖氯化钠注射液500 mL，qd，ivd，持续3 d。同时根据Scr计算患者的肌酐清除率（Ccr），将伐昔洛韦剂量调整为0.5 g·d-1。此后继续密切监测患者的Scr值及出入量。1月12日复查，Scr 357 μmol·L-1，尿素氮26.4 mmol·L-1。1月14日，Scr 326 μmol·L-1，尿素氮25.5 mmol·L-1；总尿量为1 023 mL。1月15日患者已使用伐昔洛韦10 d，且舌部溃疡处遗留薄膜覆盖，症状好转，予停用伐昔洛韦并出院。6周后患者门诊随访，复查Scr 206 μmol·L-1，尿素氮20.7 mmol·L-1，肾功能指标稳定。

患者住院期间血肌酐与尿素氮水平变化见图1。

• 
  图1 患者住院期间血肌酐与血尿素氮水平变化

  Figure 1.Trend of serum creatinine and urea nitrogen during hospitalization of the patient

  

2 讨论

本例患者既往在香港大学深圳医院肾内科门诊规律随访，2020年1月6日入院时Scr为302 μmol·L^-1，治疗2 d后升高至458 μmol·L^-1，参照改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南[3]中AKI的定义，48 h内Scr升高≥26.5 μmol·L^-1，或7d内升高≥基础值的1.5倍，或尿量＜0.5 mL·kg^-1·h^-1，持续6 h则诊断成立。该病例符合AKI的诊断。

KDIGO指南指出，引起AKI的病因包括脓毒症、危重疾病状态、循环休克、烧伤、创伤、心脏手术或非心脏大手术、肾毒性药物、放射性对比剂、植物和动物毒素。该患者入院时非危重疾病、感染性或循环休克状态，无烧伤、创伤或手术治疗，此前规律服用药物，未接触中药，此次入院未注射放射性对比剂，故怀疑为药物引起的AKI。通过问诊发现患者入院后因自身原因饮水量变少，而2 d后出现尿量减少，因此有可能存在肾灌注减少。排查患者用药发现，入院时估算患者的Ccr为14.96 mL·min^-1。给予伐昔洛韦片1 g，po，qd治疗（指南[4]推荐Ccr 10~50 mL·min^-1，可给予伐昔洛韦1 g，q12~24h）。入院2 d后患者Scr升至458 μmol·L^-1，Ccr降至9.86 mL·min^-1（指南[4]推荐Ccr＜10 mL·min^-1时给予伐昔洛韦500 mg，q24h治疗），但该患者口服伐昔洛韦仍未减量。

文献报道，由于药品剂量不合理引发的不良反应是老年人住院的常见原因，而对于急性或慢性肾损伤患者，过量使用经肾脏消除的药物可能导致肾功能进一步恶化，或者直接引起全身毒性作用[5]。因此，该病例可能为伐昔洛韦未及时减量引起肾功能进一步恶化。

有关伐昔洛韦诱导AKI的致病机制国内较少文献报道。查阅PubMed数据库，与伐昔洛韦相关的药源性肾毒性已有国外文献报道。其中1例为诊断单纯疱疹的35岁女性患者，使用伐昔洛韦治疗后Scr升高入院治疗，病理检查提示阻塞性肾病，为药物结晶堵塞肾小管引起的急性肾小管损伤[6]。Sagawa等[7]报道1例82岁合并肾功能障碍的老年患者，服用伐昔洛韦和洛索洛芬后肾功能进一步恶化并出现意识障碍，经血液透析治疗后好转。Inaba等[8]研究发现，伐昔洛韦与非甾体抗炎药联用发生AKI等风险增加，而老年、高血压女性患者则为诱发药源性AKI的高危因素。但文献对于伐昔洛韦引起AKI的机制仍未完全明确。

伐昔洛韦是阿昔洛韦的L-撷氨酸酯的盐酸盐，为阿昔洛韦前药，常用于人疱疹病毒的治疗[9-10]。《中国药典临床用药须知2020年版》 [11]记载，口服盐酸伐昔洛韦后几乎完全在肠道或肝内转化为阿昔洛韦和L-撷氨酸，口服1 g的生物利用度为54.5%，尿中阿昔洛韦的排泄量达88.6%。研究显示，阿昔洛韦可致药物结晶沉积堵塞肾小管引起AKI，结晶诱导AKI通常的危险因素：联合用药、肾功能不全、低容量血症和药物用量过大等[6, 12]。而当肾脏本身受损后，阿昔洛韦经肾脏消除率及治疗浓度改变，用于慢性肾脏病患者时如未根据肾小球滤过率降低剂量，可出现毒性代谢产物的蓄积而导致全身中毒反应，如加速肾功能损伤[5]。有文献报道，在5 517例药源性肾损伤病例中，阿昔洛韦使用频次在抗感染药物中排名第5位[13]。还有文献报道了26例阿昔洛韦所致肾损伤，其中24例为严重损伤，表现为Scr短期快速上升，伴有酸中毒、电解质紊乱、心衰等症状，2例轻度损伤表现为浮肿、腰痛、血尿、少尿等症状及双肾增大[14]。2009年国家药品监督管理局通报了警惕阿昔洛韦导致AKI的安全警示[15]，指出超适应证用药、用法用量不当及给药浓度过高可导致AKI。

阿昔洛韦因容量不足引起AKI在停药后一般症状即可消失，故在使用此类药物前，保证足够的尿量，预防药物结晶产生则尤为重要。发生AKI后，及时水化、碱化尿液可缓解肾损伤进程，改善预后[12, 16]。

本例患者本身具有基础肾病，住院前期伐昔洛韦用量未根据Ccr变化及时调整，再加上患者饮水量不足，可能导致伐昔洛韦代谢物结晶堵塞肾小管引起肾损伤。临床诊断AKI后，给予连续3 d的葡萄糖氯化钠注射液补液，同时根据患者Ccr调整伐昔洛韦剂量，此后患者的Scr下降，尿量增加，出院6周后随访肾功能稳定。该病例警示临床医务人员，当患者出现肾功能变化时，需及时根据实时Ccr调整药物剂量，以免出现药物剂量不合适、药物浓度过高等问题，引发药品不良事件。同时临床药师应及时向患者进行安全用药宣教，告知药物使用相关注意事项，保障安全用药。

1.盛丽英, 王丽英, 裘银久. 谈临床合理用药[J]. 中国医药导报, 2007, 4(28): 154. [Sheng LY, Wang LY, Qiu YJ. On rational use of drugs in clinical practice[J] China Medical Journal, 2007, 4(28): 154.] DOI: 10.3969/j.issn.1673-7210.2007.28.114.

2.杨萍. 用药不当的几大因素[J]. 中国医药导报, 2006, 3(26): 141-142. [Yang P. Several major factors of improper medication[J]. China Medical Journal, 2006, 3(26): 141-142.] DOI: 10.3969/j.issn.1673-7210.2006.26.107.

3.王海燕, 主译. KDIGO急性肾损伤临床实践指南[M].北京: 人民卫生出版社, 2013: 20-21.

4.Sanford JP, 著, 范洪伟, 主译. 桑福德抗微生物治疗指南:新译第48版[M]. 北京: 中国协和医科大学出版社, 2019: 236.

5.Elinder CG, Bárány P, Heimbürger O. The use of estimated glomerular filtration rate for dose adjustment of medications in the elderly[J]. Drugs Aging, 2014, 31(7): 493-499. DOI: 10.1007/s40266-014-0187-z .

6.Zhang Y, Cong Y, Teng Y. Acute renal injury induced by valacyclovir hydrochloride: a case report[J]. Exp Ther Med, 2016, 12(6): 4025-4028. DOI: 10.3892/etm.2016.3905.

7.Sagawa N, Tsurutani Y, Nomura K, et al. Acyclovir-induced neurotoxicity and acute kidney injury in an elderly diabetic patient treated with valacyclovir: report of a case[J]. Nippon Ronen Igakkai Zasshi, 2014, 51(6): 581-585. DOI: 10.3143/geriatrics.51.581.

8.Inaba I, Kondo Y, Iwasaki S, et al. Risk evaluation for acute kidney injury induced by the concomitant use of valacyclovir, analgesics, and renin- angiotensin system inhibitors: the detection of signals of drug-drug interactions[J]. Front Pharmacol, 2019, 10: 874. DOI: 10.3389/fphar.2019.00874

9.陈宏, 赖永旭. 盐酸伐昔洛韦的临床研究综述[J].四川医学, 2005, 26(4): 467-468. [Chen H, Lai YX. Review of clinical research on valaciclovir hydrochloride[J]. Sichuan Medical Science, 2005, 26(4): 467-468.] DOI: 10.16252/j.cnki.issn1004-0501-2005.04.076.

10.龚时薇, 龚佑群, 胡琪. 嘌呤核苷类抗病毒药物470例不良反应分析[J].中国药师, 2005, 8(10): 875-877.[Gong SW, Gong YQ, Hu Q. Analysis of 470 cases of adverse reactions of purine nucleoside antiviraldrugs[J].China Pharmacists, 2005, 8(10): 875-877.] DOI: 10.3969/j.issn.1008-049X.2005.10.041.

11.中国药典临床用药须知2020年版[S]. 2020: 1103.

12.方世平, 查仲玲. 药源性肾病[J]. 药物流行病学杂志, 2002, 11(6): 326-330. [Fang SP, Zha ZL. Drug induced nephropathy[J]. Chinese Journal of Pharmacoepidemiology,

2002, 11(6): 326-330.] DOI: 10.3969/j.issn.1005-0698. 2002.06.016.

13.晏琼, 黄秋明, 胡红艳. 5517例药源性肾损害中文文献分析[J]. 中国医药导报, 2009, 6(25): 114-116.[Yan Q, Huang QM, Hu HY. Chinese literature analysis of 5517 cases of drug-induced renal damage[J]. China Medical Herald, 2009, 6(25): 114-116.] DOI: 10.3969/j.issn.1673-7210.2009.25.069.

14.吕礼安, 段贵生, 冯敬芳. 阿昔洛韦致肾损害26例临床分析[J]. 临床肾脏病杂志, 2007, 7(2): 73. [Lyu LA, Duan GS, Feng JF. Clinical analysis of 26 cases of renal damage caused by acyclovir[J]. Miscellaneous Records of Clinical Kidney Diseases, 2007, 7(2): 73.] https://d.wanfangdata.com.cn/periodical/lcszbzz200702012.

15.国家药品监督管理局. 警惕阿昔洛韦导致急性肾功能损害[EB/OL]. (2009-01-12) [2022-03-01]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/yjjsh/ypblfytb/20090112115401567.html.

16.李钗, 梁璐, 李德天, 等. 阿昔洛韦致急性肾损伤的临床分析[J]. 实用药物与临床, 2018, 21(6): 702-705. [Li C, Liang L, Li DT, et al. Clinical analysis of acyclovir induced acute kidney injury[J]. Journal of Practical Medicine and Clinic, 2018, 21(6): 702-705.] DOI: 10.14053/j.cnki.ppcr.201806024.