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目的 本研究结合网络药理学和孟德尔随机化方法，系统解析芍药汤治疗膝关节骨性关节炎（KOA）的潜在作用机制。
方法 基于TCMSP数据库收集芍药汤的活性成分及其作用靶点，并与KOA相关靶点取交集，获得药物-疾病共同作用靶点。随后导入 STRING 数据库和Cytoscape软件构建蛋白质-蛋白质互作（PPI）网络，应用拓扑学算法筛选关键调控靶点，并开展GO功能与KEGG富集分析。进一步利用全基因组关联研究数据库，以单核苷酸多态性（SNP）为工具变量，采用全组合交叉对核心靶点进行孟德尔随机化分析。
结果 共获得103种芍药汤的有效活性成分及233个潜在靶点，其中与KOA交集的靶点为133个。槲皮素被鉴定为主要活性成分，凝血因子Ⅶ（F7）、前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）、雌激素受体1（ESR1）、热休克蛋白90αA1（HSP90AA1）、钠通道蛋白5α亚基（SCN5A）为核心作用靶点。PPI网络分析进一步筛选出白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）、蛋白激酶 B1（AKT1）、IL-1β和基质金属蛋白酶（MMP）-9等潜在关键靶点。GO富集分析共得到2 632个条目，包括2 417个生物过程、147个分子功能以及68个细胞成分。KEGG富集结果显示涉及183条信号通路，包括动脉粥样硬化、TNF信号通路、缺氧诱导因子1（HIF-1）信号通路、IL-17信号通路等。孟德尔随机化结果显示，在全基因组关联数据中检测到26个与KOA显著相关的SNP（P＜5×10-5），其中在稳健且多暴露显著的结局（ebi-a-GCST005811）中SCN5A、F7和HSP90AA1与KOA风险呈阳性因果关联。
结论 本研究从网络药理学与孟德尔随机化的整合分析进一步揭示了HSP90AA1、F7和SCN5A等核心靶点与KOA风险存在遗传因果关联，为芍药汤的作用机制提供了理论参考。
膝关节骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是最常见的退行性关节疾病之一，尤其在老年人群中高发，是全球范围内导致肌肉骨骼疼痛和功能障碍的主要原因之一[1-3]。其主要病理特征包括关节软骨退变、滑膜炎症、骨质增生以及软骨下骨结构重塑等，这些病理变化通常伴随慢性疼痛、关节僵硬及活动受限，对患者的生活质量造成显著影响[4-6]。随着人口老龄化趋势的加剧和肥胖率的上升，KOA的发病率逐年升高，传统西医治疗虽可缓解症状，但长期使用非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）和糖皮质激素可能导致严重不良反应，如胃肠道出血、肾功能损害等[7-10]。传统中医药作为一种多组分、多靶点、多路径的综合治疗体系，针灸、中药熏洗、中药外敷、太极、气功等对减轻关节疼痛、改善功能障碍具有一定的积极作用，且不良反应较少[11-12]。例如，针灸在缓解KOA患者疼痛与提升活动能力方面效果显著；中药熏洗和外用治疗在术后康复与慢性病程管理中也展现出良好前景[13-15]。
芍药汤为湖州市中医院骨伤科治疗KOA的经典方，由甘草、白芍、赤芍、威灵仙4味药组成，其组方原则基于中医辨证论治理论，对“风寒湿痹夹淤、肝肾亏虚兼血瘀”型KOA有良好效果。经过长期临床实践观察，该方剂展现出起效迅速、安全性佳的优势，且可依据中医证型灵活加减配伍[16]。目前作为院内辅助治疗方剂，已在临床获得广泛应用。本研究借助网络药理学与孟德尔随机化方法，通过构建“成分-靶点-通路”多维作用网络，全面揭示芍药汤多组分、多靶点、多通路的协同调控特征；并进一步运用孟德尔随机化方法筛选核心遗传因果靶点，强化疾病关键基因与中药作用靶点之间的因果关联。网络药理学能够从整体视角解析中药复方复杂的作用模式，反映中药复方的系统调控优势；而孟德尔随机化则利用遗传变异作为工具变量，有效减少混杂因素和反向因果的干扰，从遗传因果层面验证靶点与疾病之间的关系。两者结合，不仅有助于从系统生物学和遗传流行病学角度深入揭示芍药汤干预KOA的科学内涵与靶向机制，也为中药复方的机制研究与精准用药提供了更具可靠性和创新性的理论依据。
1 材料与方法
1.1 芍药汤有效活性成分的筛选
以类药性指数不低于0.18、口服生物利用度不低于30%作为筛选标准，在中药系统药理学数据库与分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology，TCMSP）数据库（https://www.tcmsp-e.com/）中获取芍药汤的中药活性成分及其对应的作用靶点，并将靶点导入UniProt（universal protein）数据库（https://www.uniprot.org）检索对应的ID。
1.2 获得 KOA 相关疾病靶点
以KOA“knee osteoarthritis”为关键词，在GeneCards数据库（https://www.genecards.org）中挖掘KOA的潜在靶点，即得到KOA靶点。随后取芍药汤与KOA的交集靶点。
1.3 蛋白质-蛋白质互作网络
将交集靶点数据上传至STRING数据库（https://cn.string-db.org）得到初步的蛋白质-蛋白质互作（protein-protein interaction，PPI）网络模型，然后再导入Cytoscape 3.10.0，利用NetworkAnalyzer 筛选出度（degree）值排名前10的枢纽节点，挖掘潜在的核心作用靶点。
1.4 GO富集分析和KEGG信号通路富集分析
在R4.4.2中采用clusterProfiler、org.Hs.eg.db、enrichplot、ggplot2等R包，对药物-疾病交集靶点进行GO功能分析与KEGG通路富集分析，显著性阈值设置为P＜0.05。筛选出与KOA治疗密切相关的信号通路，全面分析芍药汤的潜在作用机制。
1.5 成分-靶点-通路的网络构建
将交集基因靶点导入Cytoscape 3.10.0，根据degree、介数中心性及接近中心性值筛选出核心靶点和发挥药效的主要活性成分，并进行可视化处理。构建药物-疾病-靶点网络图。
1.6 核心靶点孟德尔随机化分析
基于KOA的全基因组关联研究汇总数据，提取在“1.5”项中根据degree值筛选出的中药活性成分相关核心靶点相关的独立单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），并进行等效等位基因协调。在工具变量的筛选过程中，首先以P＜5×10-5作为显著性阈值，并通过连锁不平衡聚类（r2＜0.001，窗口10 000 kb）去除连锁不平衡SNP；同时排除了与潜在混杂因素显著相关的SNP。为避免反向因果关系，进一步剔除了在结局中显著相关（P＜5×10-5）的SNP。为评估弱工具变量偏倚，计算了每个工具变量的F统计量（F＞10表示不存在弱工具变量效应）。主要因果推断采用反向方差加权法（inverse variance weighted，IVW），并辅以孟德尔随机化Egger回归和加权中位数法（weighted median，WM）进行敏感性分析。异质性通过Cochran's Q检验（P＞0.05表示无异质性）评估，水平多效性通过MR-Egger截距项检验（P＞0.05表示无水平多效性）。对量数≥3的SNP采用逐一剔除分析（leave-one-out）评估单个SNP对整体结果的影响。最终计算比值比（odds ratio，OR）及95% CI评估因果效应的大小。
2 结果
2.1 芍药汤有效活性成分及作用靶点筛选
经过初步筛选和规范化处理后，最终获得甘草88种、白芍7种、赤芍14种、威灵仙3种，共计103 种有效活性成分（去除重复成分）。同时，挖掘各成分对应的作用靶点，其中甘草1 769个、白芍123个、赤芍158个、威灵仙71个，经去重处理后，累计获得233个芍药汤潜在作用靶点。
2.2 KOA的疾病靶点和Venn分析
以GeneCards数据库为数据来源，围绕KOA展开潜在靶点挖掘，经筛选后确定2 882个KOA相关疾病基因。在R4.4.2上运用Venn包对芍药汤活性成分靶点与KOA疾病靶点取交集，最终获得133个药物-疾病靶点（图1）。
2.3 PPI网络构建与分析
基于药物-疾病交集靶点，构建芍药汤活性成分抗KOA作用的PPI网络图。图2A展示了芍药汤中甘草、威灵仙、赤芍、白芍的活性成分与KOA疾病靶点的关联网络；图2B为依据degree值筛选的前30个核心靶点网络。其中连接度最高的前10位核心蛋白依次为：白细胞介素（interleukin，IL）-6、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、蛋白激酶B1（protein kinase B1，AKT1）、IL-1β、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、前列腺素内过氧化物合酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2）、肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3（Caspase-3，CASP3）、原癌基因c-Jun（Jun proto-oncogene，JUN）、信号转导和转录激活因子3 （signal transducer and activator of transcription 3，STAT3），提示这些靶点在芍药汤治疗KOA的作用机制中可能发挥关键调控作用。
2.4 GO功能富集及KEGG信号通路分析
对交集靶点进行GO功能富集分析，共获得2 632个条目，包括2 417个生物过程、68个细胞组分及148个分子功能条目。进一步筛选与KOA治疗密切相关的前10个富集条目（图3A）。结果显示，生物过程主要富集于脂多糖应答、细菌来源分子应答等免疫炎症相关过程；细胞组分主要富集于膜筏、囊泡腔等亚细胞结构；分子功能主要富集于核受体活性、转录因子活性等调控功能。对交集靶点涉及的信号通路作用进行研究，得到183条信号通路。对前30条通路（P＜0.05）分析绘制气泡图（图3B），结果显示芍药汤治疗KOA的潜在作用机制主要涉及动脉粥样硬化、TNF信号通路、缺氧诱导因子1（hypoxia-Inducible factor 1，HIF-1）信号通路、IL-17信号通路等多条炎症与代谢相关通路。
2.5 药物-靶点-通路网络分析
构建药物-靶点-通路关系网络图（图4），通过NetworkAnalyzer计算各节点拓扑参数，识别核心活性成分与关键靶点（表1）。网络模型包含236个节点与1 648条边，其中圆形节点代表活性成分，矩形节点代表靶点，倒三角节点代表药物，节点面积与degree值正相关。结果显示，槲皮素（quercetin）为网络中连接度最高的活性成分，提示其为芍药汤治疗KOA的核心药效物质；F7、PTGS2、雌激素受体1（estrogen receptor 1，ESR1）、热休克蛋白90αA1（heat shock protein 90 alpha family class a member 1，HSP90AA1）、钠通道蛋白5α亚基（sodium voltage-gated channel alpha subunit 5，SCN5A）等5个靶点在网络中具有较高的拓扑中心性，被确定为芍药汤治疗KOA的关键调控靶点。
2.6 核心靶点孟德尔分析
IVW方法显示F7、HSP90AA1、SCN5A对KOA具有显著的统计学因果效应（表2）。孟德尔随机化Egger与加权中位数分析结果方向一致，支持结果的稳健性。异质性检验无显著性，孟德尔随机化Egger截距未检测到显著的水平多效性。Leave-one-out分析无单一SNP主导整体因果估计。单个SNP的Wald比值分析结果也与整体方向一致，森林图与漏斗图未见系统性偏倚（图5）。以上结果提示，核心靶点与KOA之间可能存在稳健的因果关系。
3 讨论
中医认为“脾主肌肉，湿邪困脾易致关节重着疼痛”，膝关节病变与脾虚湿盛相关（如慢性滑膜炎、关节积液等）[17-18]。因此中药治疗KOA一般采取辨证论治，主要使用祛风散寒除湿、活血行气通络、补肝肾强筋骨等治疗方法及药物 [19- 20]。本研究通过构建成分-靶点-通路三维网络，发现芍药汤多成分、多靶点共同作用治疗KOA的特点，显示其在抑制炎症、延缓软骨退变及改善滑膜微环境等方面具有潜在作用，其中靶点最多的前2种活性成分分别为槲皮素和山柰酚。
槲皮素是一种典型的多酚类黄酮，具有抗氧化和抗炎特性，在多个动物性骨关节炎模型中表现出治疗潜力。系统评价显示，槲皮素在类风湿性关节炎动物模型中能显著降低关节肿胀和炎症指标，如IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α等前炎性细胞因子，同时提高IL-10等抗炎因子水平[21]。这些机制在KOA中同样适用，因为KOA的发病机制同样涉及滑膜炎、软骨基质降解和氧化应激等过程[22]。槲皮素通过抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路、降低活性氧和丙二醛含量、提高超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、血红素氧合酶1等抗氧化酶活性，从而缓解KOA相关的慢性炎症和氧化损伤。此外，槲皮素还能抑制软骨细胞凋亡并促进软骨基质合成，对维持关节软骨结构具有保护作用[23]。而山柰酚作为另一种重要的黄酮类化合物，在结构上具有与槲皮素相似的生物活性骨架。在KOA治疗研究中，山柰酚同样展现出广泛的抗炎、抗氧化和软骨保护作用[24]。研究表明，山柰酚能显著抑制IL-1β诱导的炎症级联反应，减少一氧化氮、前列腺素 E2、MMPs的表达，进而减缓软骨基质降解和关节破坏[25]。
本研究还发现F7、PTGS2、ESR1、HSP90AA1、SCN5A为芍药汤治疗KOA的核心作用靶点，相关信号通路主要富集于TNF信号通路、HIF-1信号通路、IL-17信号通路及动脉粥样硬化通路等[26-28]。其中，SCN5A、F7 和HSP90AA1被提示与KOA存在因果关联，这也为KOA的分子机制研究提供了新的视角。虽然传统上认为SCN5A主要分布于心肌细胞，但近年来研究表明其在软骨细胞及滑膜细胞中也具有表达，可能参与关节细胞电活动、离子稳态及炎症信号转导[29]。SCN5A的表达异常与滑膜纤维化、细胞电生理紊乱及组织损伤修复不良密切相关。芍药汤可能通过调控SCN5A活性，改善关节局部细胞代谢环境与微循环，促进关节稳态恢复。F7作为外源性凝血通路的重要起始因子，主要由肝细胞合成，在机体急性或慢性炎症状态中，其表达水平可显著升高。研究显示，F7可通过促进局部血管内皮损伤、细胞因子释放及纤维化过程，参与骨关节滑膜组织的病理变化[30]。HSP90AA1编码热休克蛋白90，是一种重要的分子伴侣，参与多种信号通路中转录因子、激酶等关键蛋白质的稳定性维持。HSP90在关节滑膜炎症中表达升高，参与NF- κB、AKT等通路活化，促进滑膜细胞增殖和促炎因子表达，导致滑膜增生及慢性炎症[31]。芍药汤在调控SCN5A、F7、HSP90AA1等靶点时，可能通过其黄酮类成分（如槲皮素、山柰酚）实现离子通道与分子伴侣的双重作用，并通过甘草酸等成分调控凝血炎症交叉通路，形成协同调节效应。这一作用模式与独活寄生汤、二仙汤等经典复方的治疗机制存在差异。例如，独活寄生汤主要通过作用于IL-6、TNF、血管内皮生长因子 A等炎症因子，突出其抗炎与镇痛机制；二仙汤则通过调节IL-6、IL-1β、TNF等核心靶点，发挥改善炎症和神经递质调控的作用[32-33]。相比之下，芍药汤除常见的炎症因子靶点外，还涉及离子通道（SCN5A）和凝血因子（F7）的调控，提示其在炎症-凝血-代谢的交叉网络中具有独特优势。这一特点可能使芍药汤在改善关节局部炎症的同时兼顾血管保护与代谢调控，体现出较为全面的治疗潜力。
TNF信号通路在炎症级联反应中处于上游位置，TNF-α是滑膜细胞、巨噬细胞主要分泌的促炎因子，能够诱导IL-1β、IL-6等表达并激活NF-κB信号，形成炎症放大效应[34]。芍药汤中成分可能通过抑制TNF-α表达或阻断其受体结合，减轻滑膜炎症。HIF-1信号通路调节细胞对缺氧环境的适应，在低氧状态下维持软骨细胞存活与基质合成。HIF-1α可通过上调SRY相关高迁移率族蛋白 9促进软骨形成，并参与调控自噬、凋亡过程。KOA关节软骨长期处于低氧状态，HIF-1通路功能障碍将导致细胞损伤与退变加重。芍药汤可能通过调控HIF-1α表达，维持低氧适应性，延缓软骨退化[35]。IL-17信号通路主要参与辅助性T细胞17细胞介导的免疫炎症反应，其过度活化可诱导MMPs、IL-6、TNF-α等表达，破坏软骨基质并促进炎症。研究表明IL-17在OA患者滑膜液中浓度显著升高，与病程严重程度密切相关[36]。芍药汤可通过干预IL-17介导的炎症轴，缓解局部免疫过度活化。此外，动脉粥样硬化信号通路的富集提示芍药汤可能通过改善血管内皮功能、降低剪切应力对滑膜组织的损伤，以及调控脂质代谢等方面，发挥对KOA的系统性调节作用。有研究发现，KOA与代谢综合征高度相关，脂代谢紊乱、血流动力学异常均可加速软骨退化过程。芍药汤可通过改善微循环、调节脂肪因子表达，在抗炎基础上发挥血管保护与代谢调节的综合效应。
需要指出的是，本研究仍存在一定局限性。首先，网络药理学依赖数据库信息，可能导致部分化合物或靶点遗漏，并存在假阳性结果。其次，孟德尔随机化分析所使用的表达数量性状位点数据主要来源于血液等非关节组织，与KOA主要受累的软骨或滑膜存在差异，可能影响因果推断的准确性。此外，中药复方在体内代谢复杂，成分间的相互作用及活性暴露水平难以完全模拟。本研究尚缺乏细胞及动物实验的直接验证，因此推论仍需谨慎。未来研究方向包括：首先，利用分子对接和分子动力学模拟验证槲皮素、山柰酚等活性成分与SCN5A、F7、HSP90AA1的结合模式；其次，通过动物实验检测芍药汤干预后靶点表达及病理改变，进一步明确作用机制；最后，结合临床样本开展血液或滑膜液生物标志物检测，评估关键靶点和通路在患者治疗过程中的动态变化，以推动网络药理学预测结果向临床应用转化。
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