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腹泻是最常见的消化系统临床症状，其发病机制可能与肠道感染、肠道微生态失稳、肠道屏障受损等有关。四君子汤具有养胃健脾、补益气血的功效，在现代临床应用中，四君子汤加减方联合其他方剂、中医推拿、针灸或西药减毒增效，改善患者生活质量，广泛用于腹泻的治疗中，但其作用机制尚未被系统阐明。因此，从四君子汤及其加减方治疗腹泻的作用机制及临床应用的研究进展进行综述，可以为四君子汤及其加减方治疗腹泻的作用机制研究及防治提供参考。
腹泻以大便次数增多、粪质溏薄甚至如水样或完谷不化为临床特征，常见于西医多种疾病中，如急性肠炎、肠易激综合征、肠结核、胃肠功能紊乱、克隆病、过敏性肠炎、溃疡性肠炎等[1]。历代医学家在研究腹泻的病因和病机时总结出其病因以外感六淫、饮食不节以及情志内伤为主，与脾胃、肝、肾、肺、心、大小肠等脏腑均有密切关系，其中尤以脾胃与腹泻的关系最为密切[2]。腹泻证型种类较多，其中常见的有肝郁脾虚、脾胃虚弱、湿热蕴结、脾肾阳虚等证型，中医治则治法多为调和肝脾、健脾化湿、补中益气、温肾健脾等[3]。
四君子汤记载于宋代《太平惠民和剂局方》卷三方，由人参、白术、茯苓、炙甘草组成，人参为君药，具有健脾养胃、补益气血之效[4]；白术为臣药，具有健脾除湿之效[5]；茯苓为佐药，具有利水渗湿、健脾的作用[6]；甘草为使药，可益气和中，调和诸药[7]；全方具有益气补中、温养脾胃的功效。四君子汤主治脾胃虚弱型腹泻，四君子汤及其加减方与其他方剂、中医特色治疗手段、西药联用治疗腹泻亦有良好疗效。通过总结相关文献发现，四君子汤可通过调节肠道菌群、抗炎、保护肠黏膜、提高免疫力等发挥治疗腹泻的作用[8-20]；临床研究发现，四君子汤及其加减方可显著降低中医证候积分、结肠黏膜病变积分等疾病评分，改善患者肠胃症状效果显著且副作用较少。基于此，本文就四君子汤及其加减方治疗腹泻的研究进展进行综述，以期为四君子汤防治腹泻及制剂开发提供新思路。
1 四君子汤化学成分研究
目前，对于四君子汤的化学成分研究大多是从单味药材入手。人参的化学成分主要有人参皂苷、人参多糖、挥发油类（倍半萜类、少量芳香烃类、长链饱和脂肪酸类）和氨基酸等；白术的化学成分主要有挥发油、多糖类、内酯类、倍半萜类等；茯苓的化学成分主要有三萜类、多糖类、甾醇类、挥发油类等；甘草的化学成分主要有三萜皂苷类、黄酮类、香豆素类、多糖类、氨基酸等。
中药复方在煎煮的过程中，处方中单味药可能会相互作用，生成其他物质，达到增效、减毒的目的，因此，对四君子汤成分进行研究有助于更进一步探究其药理作用及机制。Guang等[21]采用超高效液相色谱-傅立叶变换离子回旋共振质谱仪技术鉴定出四君子汤中的120种化合物，其中35个来自人参，10个来自白术，15个来自茯苓，60个来自甘草。An等[22]通过高效液相色谱-二极管阵列检测-蒸发光散射检测法及高效液相色谱-电喷雾质谱法技术鉴别四君子汤中的23种成分，包括人参皂苷7种、甘草类黄酮9种、甘草皂苷5种和白术内酯2种。Dong等[23]通过超高效液相色谱-四极杆飞行时间串联质谱法共鉴别出四君子汤中66个化合物，其中21个化合物来自人参，35个来自甘草，2个来自白术。综上所述，现有的研究显示四君子汤有效化学成分主要来自人参及甘草，多种化学成分为其治疗腹泻奠定了一定的物质基础，相关活性成分发挥治疗腹泻的作用机制见图1。
2 四君子汤及其有效成分治疗腹泻的药理作用研究
2.1 调节肠道菌群
肠道中有害菌的大量繁殖，产生的有害物质将会导致脑-肠轴功能紊乱、肠道黏膜屏障破坏及菌群移位等病理变化[8]，进而引起腹泻。杨利桃等[9]研究发现，四君子汤通过增加肠道乳酸杆菌数、降低大肠杆菌数及上调分泌型免疫球蛋白A的含量，发挥治疗脾虚型腹泻的作用。邹孟龙等[10]研究表明，四君子汤通过提高肠道双歧杆菌、乳酸杆菌的数量，降低肠杆菌和肠球菌的数量协调肠道菌群的平衡，从而达到治疗腹泻的目的。亦有研究发现，四君子汤中人参挥发油能破坏菌体细胞壁和细胞膜的通透性，进一步调节肠道菌群的数量[11]，使人参具有防治腹泻的作用。具体调节肠道菌群的作用机制见图2。
2.2 抗炎
四君子汤中的白术、炙甘草、茯苓主要通过抗炎发挥治疗腹泻的作用，其主要机制为调节相关炎症因子水平[12]。白术水提取物具有较强的抗炎作用，能显著降低白细胞介素（interleukin，IL）-1β、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）的表达，增加血红素加氧酶 1的表达，使四君子汤在治疗炎症引起的腹泻方面有较好的疗效[13]。刘芳等[14]研究证实四君子汤可明显降低肠易激综合征患者血清中IL-6、IL-8、TNF-α炎症因子水平，从而有效改善腹泻的临床症状。具体抗炎的作用机制见图3。
2.3 保护肠黏膜屏障
相关研究发现，四君子汤中的白术多糖可上调大鼠小肠隐窝上皮细胞（IEC-6）中绒毛蛋白的表达及分布，提高IEC-6细胞Ca2+水平，促进细胞迁移和E-钙黏蛋白，有增强胃肠黏膜屏障的作用[15]。涂小华等[16]研究表明，四君子汤多糖是保护胃肠黏膜的主要有效成分之一，其作用机制可能与四君子汤多糖作用于多胺信号通路而促进IEC-6细胞迁移及Ca2+内流有关。其他研究亦发现，四君子汤含有的多糖可通过影响多胺和Ca2+调节机制从而促进IEC-6细胞钙库释放和胞外Ca2+内流，以提高细胞Ca2+水平，并能提高黏附连接蛋白（E-钙黏蛋白、α-连环蛋白和β-连环蛋白）表达、降低细胞间渗透性而增强肠上皮屏障功能[17]。具体保护肠黏膜屏障的作用机制见图4。
2.4 提高免疫力
免疫系统由免疫组织、器官、免疫细胞及免疫活性分子等组成，现阶段研究表明，四君子汤可通过调节免疫细胞、免疫球蛋白及多种免疫活性因子增强机体胃肠道黏膜的免疫功能，改善患者的临床症状[18]。四君子汤中含量最多的成分群为多糖，人参多糖、白术多糖、茯苓多糖和甘草多糖均能诱导免疫细胞的增殖、刺激产生抗体、促进免疫蛋白的合成，其对肠黏膜免疫功能具有促进作用[19]。四君子汤也能提高患者的免疫球蛋白A、免疫球蛋白M，改善患者的临床症状和营养状况，提高机体的免疫力[20]。具体提高机体免疫力的作用机制见图5。
3 临床应用研究
3.1 四君子汤的临床应用
中医讲究辨证论治，由于患者个体存在差异性，四君子汤原方为补气良方，因此对四君子汤原方治疗腹泻的研究较少。临床观察四君子汤（人参、白术、茯苓、炙甘草，bid，4周为1个疗程）治疗腹泻，结果发现，四君子汤可以明显降低腹泻型肠易激综合征的症状积分和血清中IL-1β、IL-8因子的水平[24]。四君子汤治疗脾胃气虚型功能性消化不良时临床总有效率高，患者腹泻、口干、恶心呕吐等不良反应减少，提高了患者的生活质量[25]。
3.2 四君子汤加减方的临床应用
四君子汤原方主要用于补气健脾，临床上其加减方可用于治疗不同类型的腹泻，且加味四君子汤的疗效优于原方，能缩短治疗时间，促进病情改善。
腹泻患者多脾气失健，运化失常，脾为湿困，气机受阻，治当健脾化湿，因此，在四君子汤基础药方中加入陈皮、砂仁、木香、藿香可健脾化湿，行气化滞，用于治疗脾胃气虚兼气滞型腹泻 [26]。溃疡性结肠炎的临床特征为腹痛、腹泻、脓便血等，中医认为，脾主运化，若脾胃虚弱，则中焦运化失常，升降清浊功能失调，则蕴久化热，热邪不去则滞，湿热壅滞则脏腑气机不畅，可致腹痛、腹泻[27-29]。湿蕴成毒，气血瘀滞，血败肉腐，湿热邪毒与气血博结于肠道，表现为液脓血便 [30- 32]。因此，在四君子汤中加入具有行气、止痛、化湿功效的延胡索[33]，可明显改善腹泻伴有腹痛的症状；加入具有清热解毒、补中益气、利水渗湿功效的薏苡仁、山药、白扁豆、莲子，能有效改善腹泻伴有脓血便的症状[34]。中焦枢纽不利，脾胃功能欠佳，清阳浊阴升降失调，则人体易发生腹泻[35]；而葛根有升阳解肌、宣散风热的作用，四君子汤中加入葛根可有效改善脾胃虚弱型腹泻伴有发热的症状[36]。
腹泻常见的脾肾阳虚证型，多是因久泻不愈或治疗不及时，导致脾肾阳损伤。肾为先天之本，肾阳充沛，可温煦脾胃，改善脾胃运化功能。因此，对于脾肾阳虚型腹泻患者，主张采用温阳健脾固肾之法[37]。吴茱萸温阳散寒、止泻止痛；党参养胃生津、补益脾肺、补中益气；黄芪健脾升阳，补中益气；肉豆蔻温暖脾胃、涩肠止泻；五味子益气补肾、收敛固涩；石榴皮止泻、涩肠[38]；四君子汤中加入吴茱萸、党参、黄芪、肉豆蔻、五味子、石榴皮能有效改善脾肾阳虚所致的腹泻。脾喜燥恶湿，湿邪困脾，使脾胃之功用受损，运化失司，不能分消水谷，渗泄失能，最终导致腹泻[39]。半夏、陈皮具有健脾燥湿的功效，四君子汤中加入半夏、陈皮可用于治疗脾虚湿胜所致的腹泻[40]。饮食“太过”致运化“不及”，停滞胃肠，生湿生滞，脾为湿困，健运失职，腐熟无权，中焦气机升降失调，清浊不分，发生腹泻[41]。山楂、神曲、麦芽有健脾和胃、消食行滞的功效[42]，四君子汤加入山楂、神曲、麦芽能显著改善脾虚兼食滞导致的腹泻。具体见表1。
3.3 四君子汤加减方联合其他方剂的临床应用
四君子汤加减方联合痛泻要方、补中益气汤、小柴胡汤、芍药汤、五苓散等方剂治疗慢性腹泻，联合用药的临床疗效优于单方或西药。使用四君子汤加减方合痛泻要方进行治疗肝郁脾虚型慢性腹泻，其治疗的效果显著，并且未出现严重的不良反应[51]。胆囊切除手术将会引起腹泻，痛泻要方合四君子汤加减方、小柴胡汤合四君子汤加减方均可被用于治疗胆囊切除术后引起的腹泻，临床疗效显著[52-53]。脾虚作为腹泻的主要机制，在引起腹泻的同时还会对人体的脾胃造成损害，导致营养不足，最终造成机体气血两虚，因此治疗时应坚持补益和止泻共同进行的原则。补中益气汤合四君子汤加减方使用，能达到补益脾胃、调节肠胃循环、治疗腹泻的目的[54]。化疗是治疗恶性肿瘤的主要方法，其常见的不良反应主要为胃肠道反应，如腹泻、腹痛等，其病机主要由湿热外邪致引起，中医治疗的原则是祛湿止泻，健脾益气[55]。四君子汤加减方合芍药汤可以止泻、祛湿、行气，有效治疗化疗引起的腹泻。临床治疗见表2。
3.4 四君子汤联合其他中医特色疗法的临床应用
四君子汤配合中医推拿、针刺治疗腹泻也取得了良好的治疗效果。试验组在对照组常规治疗的基础上，采用中医推拿配合自拟四君子汤直肠滴注方法治疗，临床治疗结果表明，试验组各项指标改善情况均显著优于对照组[56]。观察四君子汤结合针刺治疗功能性腹泻的临床疗效，结果表明，试验组的疗效优于对照组[57]，因此，对功能性腹泻患者运用四君子汤结合针刺治疗，可以获得较为满意的效果。
3.5 四君子汤联合西药的临床应用
在临床实践中，四君子汤与西药也经常合用，如四君子汤与枯草杆菌二联活菌颗粒、蒙脱石散合用治疗腹泻。研究显示，在常用肠道微生态制剂的基础上联合四君子汤治疗腹泻的效果显著优于普通治疗方案[58]；在调整肠道微生态平衡的同时，可以改善婴幼儿的消化功能，提高机体免疫功能，尽快恢复肠道功能，而且不良反应少，疗效较好[59]。临床治疗见表3。
4 结语
本研究从不同角度揭示了四君子汤及其加减方治疗腹泻的作用机制，其治疗腹泻的机制可能与调节肠道菌群、抗炎、保护胃肠道黏膜屏障、提高免疫力等有关。但总结发现目前四君子汤及加减方治疗腹泻的研究主要集中在临床试验方面，评价指标基本是围绕临床疗效和不良反应，很少结合代谢组学等先进技术来全面评价其对机体多个器官、多个靶点的影响 [60]。四君子汤及其加减方治疗腹泻的疗效良好，四君子汤联合其他方剂、中医特色治疗手段、西药等治疗腹泻效果显著，但四君子汤有效成分存在口服利用度问题，虽然相关研究证明人参皂苷等有效成分对治疗腹泻具有显著活性。但其成分复杂，大部分单体为难溶性物质（如Rg3），在一定程度上限制了中药有效成分的临床应用[61]，因此急需开发新剂型和新载体，为腹泻患者的治疗带来更多的希望。
肠道菌群在调节肠胃功能中有着重要作用，四君子汤可与肠道菌群相互影响，四君子汤有效成分通过降低肠道菌群中的有害菌群比例来防治腹泻，而肠道菌群可以将口服的四君子汤成分转化为新的有效成分（如人参皂苷Rh2、Rg3、CK）和新的代谢产物，又对人体产生新的作用 [62]，这可能是四君子汤发挥作用机制重要的研究方向。
四君子汤组方中的许多成分已被证实可以通过多途径发挥治疗腹泻的作用，但目前关于四君子汤及其加减方的物质基础研究大多为体外试验，关于四君子汤治疗腹泻的药效物质基础及人参、白术、茯苓、炙甘草中典型活性成分的体内药效动力学的研究相对较少；由于四君子汤及其加减方的药物浓度、分量等因素标准化困难，明确的临床药物量效关系需要进一步考察，因此，急需制定相关的的用药及诊疗指南规范化治疗。故今后还需借助现代科学技术手段的辅助，进行大量体内实验研究和临床研究，以期能更加明确四君子及其加减方治疗腹泻的作用机制，促进四君子汤的现代化发展及临床应用范围。
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