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目的 系统评价降压药与叶酸联合治疗高血压合并高同型半胱氨酸血症（HHcy）的有效性与安全性。
方法 计算机检索中国知网、维普、万方数据、PubMed、Web of Science、Embase、The Cochrance Library数据库，搜集降压药联合叶酸治疗高血压合并HHcy相关的随机对照试验，检索时限均为建库至2025年4月。使用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入文献质量进行评价；使用RevMan 5.4和Stata18.0软件进行Meta分析。
结果 共纳入41篇文献，涉及6 674例患者。Meta分析结果表明，联合治疗与单独降压药物相比，可显著降低同型半胱氨酸［SMD=-2.08，95% CI（-2.46，-1.70），P < 0.001］、收缩压［SMD=-1.23，95% CI（-1.57，-0.89），P < 0.001］和舒张压水平［SMD=-1.18，95%CI（-1.51，-0.86），P < 0.001］。降压药联合叶酸治疗的不良事件发生率明显低于单独降压药物［RR=0.47，95% CI（0.38，0.59），P < 0.05］；叶酸剂量为> 0.4~ ≤ 0.8 mg且干预持续时间 > 6个月的不良事件发生风险较小。
结论 对于合并HHcy的高血压患者，以依那普利为主的降压药物联合叶酸治疗，可显著降低患者同型半胱氨酸水平及血压，安全性良好。
高血压是一种以动脉血压持续升高为特征的心血管综合征，是全球疾病负担最重的慢性疾病之一，具有高患病率、高致残率与高病死率的特点［1］。流行病学调查显示，2024年全球30 ~ 79岁成人高血压患者已达14亿人，但控制率仅约23%，超过10亿人因血压未受控而面临心脑血管并发症风险［2-3］。我国作为高负担国家，患病率高达27.5% ~ 31.6%，患病人数约2.45 ~ 2.7亿，控制率仅16.8%，低于全球平均水平，每年导致约1 040万人过早死亡，已成为一项重大的公共卫生问题［4-8］。
高血压控制不佳与多种危险因素相关，其中，高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）为加剧心血管风险的关键因素之一［9］。HHcy是一种以血液中同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高为特征的疾病，其水平升高与75%的高血压产生有关［10］。在我国高血压人群中的患病率达39.2%，且Hcy每升高5 μmol/L，收缩压（systolic blood pressure，SBP）与舒张压（diastolic blood pressure，DBP）分别上升约0.45与0.47 mmHg［11］。基于此，我国提出了“H型高血压”概念，即原发性高血压合并HHcy（Hcy ≥ 10 μmol/L）［12］。叶酸作为Hcy代谢的关键辅助因子，通过补充叶酸来纠正Hcy水平升高，进而间接降低血压［13-16］。然而，当前临床干预存在两大核心争议：其一，随着HHcy诊断标准更新为Hcy>15 μmol/L［5］，基于旧标准的循证证据亟待重新验证［17-19］；其二，叶酸补充存在明确剂量-效应平台期，每日超过0.8 ~ 1.2 mg后疗效增益有限，致使最佳剂量至今未达成共识［20］。因此，本研究基于Hcy > 15 μmol/L的新诊断标准，采用Meta分析整合现有联合不同剂量叶酸的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），以明确该方案的有效性与安全性，并探索最佳剂量范围，为高血压合并HHcy的精准治疗提供可行性参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
采用PICOS原则［21］设计：①研究人群（P）：伴有血浆Hcy水平≥15 μmol/L的患者［5］，年龄、性别和疗程不限；②干预措施（I）：叶酸联合降压药物治疗，剂量和疗程不限；③对照措施（C）：对照组用降压药物治疗，剂量和疗程不限；④结局指标（O）：2组患者治疗前后的SBP、DBP、Hcy水平变化，不良事件和其他指标等；⑤研究类型（S）：国内外发表的RCT文献。
1.1.2 排除标准
会议摘要、报告、综述、重复发表、研究类型不符、无法提取数据和无法获得全文的文献等。
1.2 检索策略
计算机检索中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据知识服务平台（WanFang Data）、PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library等中英文文献数据库，检索时间为自建库至2025年4月。中文检索词：叶酸、高同型半胱氨酸血症、高血压；英文检索词：folic acid、hyperhomocysteinemia、hypertension。以PubMed为例，具体检索策略见框1。
1.3 文献筛选与资料提取
将所有文献导入EndNote软件中，由2位研究人员负责文献的筛选工作。首先浏览文献标题、摘要和关键词，初步筛选符合纳入标准的文献。随后，对符合初筛要求的文献进行全面评估，进行复筛以确定文献是否符合要求纳入。文献评估过程中出现任何分歧，邀请第3位研究者共同讨论解决。
研究提取数据包括研究的一般特征数据（包括研究的样本量、Hcy水平、血压水平、干预措施）和原始文献中记录的任何非预期不良事件，主要包括胃肠道反应（恶心、腹泻、食欲不振）、神经系统症状（头晕、头痛）、呼吸系统症状（干咳）、肝肾功能指标异常及其他与干预相关的不适。
1.4 文献质量评价
采用Cochrane协作网文献质量评价工具对纳入RCT研究质量进行评价。该工具包括6个部分：随机序列的生成、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告和其他偏倚等，每个条目被分为低偏倚风险、高偏倚风险和不明确的偏倚风险［22］。
1.5 统计学分析
采用RevMan 5.4和Stata18.0软件进行统计分析。若研究使用相同的测量方法和单位测量Hcy时，计算加权均数差进行比较。对于使用不同测量方法或单位但结果具有可比性的研究，则使用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）进行比较。当异质性检验I 2 > 50%，且P < 0.1时，采用随机效应模型；否则采用固定效应模型。针对不良反应结局，以相对危险度（relative risk，RR）及95%CI为效应指标分析。为探索不同条件下的效应差异，以叶酸补充剂量［≤ 0.4 mg、> 0.4 ~ ≤ 0.8 mg和> 0.8 mg］、干预持续时间（≤ 3个月、> 3 ~ ≤ 6个月和> 6个月）及Hcy降低率（≤ 25%和 > 25%）进行分层分析。采用逐一排除法进行敏感性分析以评估结果的稳健性；采用漏斗图进行发表偏倚评估，若存在潜在偏倚，进一步采用剪补法校正合并效应量，以评估偏倚对结论的影响。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况
初始检索得到的文献数量为2 189篇，经筛选最终纳入41篇研究［18，23-62］（图1）。纳入的41篇研究共涉及6 674例患者，其中试验组3 345例，对照组3 329例。干预随访时间为1 ~ 24个月，干预措施主要基于每日口服叶酸补充剂，剂量范围0.4 ~ 10 mg。其中有32项研究报告了SBP和DBP指标，41项研究报告了Hcy水平等多项指标（表1）。
2.2 文献质量评价
使用Cochrane协作网偏倚风险评价工具分析显示，选择性报告中各项研究均为低风险偏倚；参与者与工作人员盲法有6篇，低风险和35篇，未知风险偏倚；结果评估的盲法有6篇，低风险和35篇，未知风险偏倚；随机序列生成有36篇，低风险3篇，未知风险和2篇高风险偏倚；分配隐藏有14篇低风险和2篇高风险，其余皆为未知风险偏倚；不完整结果数据的有4篇高风险和1篇未知风险偏倚，其余都是低风险偏倚；其他偏倚有39篇低风险，其余2篇为未知风险偏倚研究。纳入文献的风险偏倚图见图2。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 对血浆Hcy的影响
纳入的41篇研究，包含6 674例患者，报告了叶酸联合降压药物对患者血浆Hcy的影响。随机效应模型（I 2 = 97.5%，P < 0.001）分析结果显示，试验组血浆Hcy水平显著低于对照组［SMD=-2.08，95% CI（-2.46，-1.70），P < 0.001］。具体见图3。
2.3.2 SBP水平变化
有31项研究［18，23，26-28，31，33，35，36，38，40-42，44-53，55-62］报告了患者的SBP水平。随机效应模型（I 2 = 96.9%，P < 0.001）分析结果显示，试验组SBP水平低于对照组［SMD=-1.23，95% CI（-1.57，-0.89），P < 0.001］。具体见图4。
2.3.3 DBP水平变化
31项研究［18，23，26-28，31，33，35，36，38，40-42，44-53，55-62］使用DBP水平评估了试验组和对照组患者的血压变化。随机效应模型（I 2 = 96.7%，P < 0.001）分析结果显示，试验组DBP显著低于对照组［SMD = -1.18，95%CI（-1.51，-0.86），P < 0.001］。具体见图5。
2.3.4 不良事件
本研究评估了降压药联合叶酸治疗后发生的不良事件，有20篇研究［18，28，29，32，34-39，41，44，45，47，49-51，55，59，61］报告了不良事件发生情况，其中脑卒中发生次数最多（29例）。固定效应模型（I 2 = 0.0%，P = 0.496）分析结果显示，试验组显著低于对照组［RR=0.47，95% CI（0.38，0.59），P < 0.05］，具体见图6。
分层分析显示，叶酸剂量≤ 0.8 mg且干预持续时间 > 6个月的试验中，观察到不良事件发生率较低，效果更为显著（表2）。Hcy降低率 ≤ 25%时，合并RR = 0.37，95%CI（0.15，0.90），P = 0.030，而Hcy的降低率 > 25%时，合并RR = 0.48，95%CI（0.38，0.61），P < 0.001；其中，需谨慎解释Hcy降低率的结果，其结果与相对风险发生不一致。
2.4 敏感性分析
为检验Meta分析结果的稳定性和可靠性，对血压和Hcy水平进行敏感性分析，对所有的研究进行逐一排除后研究结果均未发生显著变化，提示Meta分析结果较为稳定，Hcy水平敏感性分析见图7。
2.5 发表偏倚
对Hcy、SBP和DBP进行发表偏倚评估。漏斗图检验分析表明本研究可能存在潜在的发表偏倚（图8）。为进一步评估偏倚对合并效应量的影响，采用“剪补”法进行敏感性分析。经过剪补法校正后结果未发生明显改变，表明本研究发表偏倚程度较轻，Meta分析的合并效应估计结果具有一定的稳健性（图9）。
3 讨论
本Meta分析共纳入41项研究，旨在系统评估降压药联合叶酸对比单用降压药治疗高血压合并Hhcy患者的疗效与安全性。Meta分析结果显示，在降低SBP、DBP及血浆Hcy水平方面，联合叶酸干预组均显著优于单纯降压药治疗组，展现出明确的协同增效作用。进一步的分层与剂量-反应分析显示。当叶酸日补充剂量维持在 > 0.4 ~ ≤ 0.8 mg范围内，且持续干预时间超过6个月时，在确保显著降低Hcy水平的同时，未增加额外的不良事件风险，甚至在某些报告中显示出更优的安全性，这一最佳实践窗口与部分国际指南的推荐相吻合［63-64］。值得注意的是，亚组分析显示Hcy降低率 > 25%的亚组，其不良事件相对风险（RR = 0.48）高于降低率 ≤ 25%的亚组（RR = 0.37），但Hcy降低可减少不良事件发生，与前期研究一致［65］。综合表明，联合方案的疗效与安全性与叶酸剂量及干预时长密切相关。叶酸降低Hcy的机制明确，其作为一碳代谢的关键辅助因子，通过提供甲基促进Hcy再甲基化为甲硫氨酸，从而有效纠正Hcy代谢紊乱［66］。
尽管疗效肯定，但本研究所整合的证据体系存在若干局限。首先，纳入研究中的联合用药方案高度同质化，绝大多数试验以ACEI（如依那普利）作为基础降压药。ACEI虽有心血管保护作用，但其引发的干咳等不良反应发生率较高，在临床实践中常导致治疗依从性降低与停药［67］。药物特异性问题可能影响联合策略在临床中的长期可持续性与普遍适用性，提示未来研究需探索与不同类别降压药（如ARB、钙通道阻滞剂和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂）联合的疗效与耐受性。其次，现有研究多关注血压和Hcy等替代终点，缺乏以心脑血管硬终点事件为主要结局的大规模长期随访证据［68］。
从病理生理机制到临床意义层面，Hhcy已被证实是损伤血管内皮、加剧氧化应激、促进动脉粥样硬化与血栓形成的独立危险因素，从而显著增加冠心病、脑卒中及心力衰竭等事件的风险［69-71］。因此，通过补充叶酸有效降低Hcy水平，不仅是一个生化指标的纠正，更是潜在干预心血管事件链、改善患者长期预后的重要策略。
总之，本研究为高血压合并Hhcy的临床管理提供了新的循证依据。建议在实践中遵循个体化原则，综合考虑患者基线Hcy水平、叶酸代谢能力（如亚甲基四氢叶酸还原酶）、合并症及药物耐受性，优先考虑采用 > 0.4 ~ ≤ 0.8 mg/d的叶酸剂量并维持至少6个月的治疗方案，以期在疗效与安全性间获得最佳平衡［72］。为最终确立该策略的净临床获益，未来亟需设计严谨、以硬终点为导向的大规模RCT，并探索基于不同作用机制降压药物的优化联合方案，从而推动更精准临床干预策略的形成［73-74］。
本研究存在一定的局限性，首先，纳入研究在随机序列生成、分配隐藏及盲法实施等偏倚控制方面存在不足，且仅检索中英文数据库（未覆盖其他语种），存在语言偏倚；同时本Meta分析的结局指标仅限于血压、Hcy及不良事件，未纳入心血管硬终点，对临床决策支撑有限。需说明的是，表1中所列其他指标因各研究报告方式不一、数据可提取性差且涉及研究数量有限，故未纳入Meta分析，后续研究应进一步系统评估联合方案对这些指标的影响。其次，纳入文献绝大多数为依那普利联合叶酸与单用依那普利的比较，其他类别降压药（如ARB、钙通道阻滞剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂）研究较少，且部分研究仅笼统描述对照组干预措施为常规降压药物，未明确具体降压药种类及剂量，导致无法按降压药类别进行亚组分析，无法评估不同机制降压药与叶酸的协同效应差异，联合效应可能被高估，外推需谨慎。再次，地理区域单一性。全部41项研究均在中国境内实施，缺乏来自其他国家和地区（尤其是已实施全民叶酸强化政策的高收入国家及叶酸营养不良高发的中低收入国家）的循证数据。这种地域分布的局限性不仅影响研究结论的跨人群普适性，也使得叶酸强化政策背景、遗传背景及膳食模式等关键混杂因素未能得到充分考量与控制。最后，在纳入的研究中，缺乏描述其受试者是否进行叶酸强化，有Meta分析证明实行叶酸强化，导致减弱补充叶酸治疗的效果［75］。因此，最终为了更彻底地了解影响叶酸有效性的因素，未来的研究需要纳入更广泛的试验选择和更大的样本量，对叶酸治疗Hhcy进行更严格的评估。
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