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黄连是3种毛茛科植物黄连、三角叶黄连、云连的干燥根茎，颇具药用价值，能祛湿、泻火和治疗痢疾等。通过查阅古籍，黄连可用不同辅料炮制成具有不同功效的炮制品，适应不同的临床病症，如经姜炮制后可使黄连寒而不滞，以增强止呕、散肝胆郁火的作用；吴茱萸制黄连可清湿热，舒肝和胃。整理发现，《中国药典（2020年版）》和多个地方炮制规范中记载的黄连炮制品包括酒黄连、姜黄连、萸黄连，而胆黄连是近年来的研究热点，本文也对胆黄连进行较为详细的总结。由于黄连各炮制品的相关指标性成分及其药理作用机制并不清晰，限制了各炮制品的生产及临床应用。本综述总结归纳了黄连炮制品的炮制历史、工艺研究、化学成分差异及药理作用，以完善黄连炮制品的质量评价体系，并为阐明其炮制原理提供理论依据。
黄连是一种属于毛茛科植物黄连（Coptis teeta Franch）、三角叶黄连（Coptis deltoidea C. Y. cheng et Hsiao）和云连（Coptis teeta wall）的干燥根茎，味苦、性寒，具有清热燥湿、泻火解毒的作用[1]。黄连的炮制始载于《雷公炮炙论》[2]。由于生黄连极具苦寒之性，临床使用较为局限，而采用不同的辅料炮制能改变生黄连的性味，从而改变其功效，适应临床用药，如黄连经黄酒炙后（酒黄连）可引药上行，缓和寒性，清上焦火热；经生姜或干姜炙后（姜黄连）可使黄连寒而不滞，以增强止呕、散肝胆郁火的作用；经吴茱萸炙后（萸黄连）可抑制黄连苦寒之性，清气分湿热，舒肝和胃；而胆汁炙后（胆黄连）增强其泻肝胆实火之力等。本文对黄连各炮制品的化学成分、药理及临床作用进行归纳，以期为黄连炮制品的开发利用提供参考。
1 黄连的古今炮制
1.1 黄连的古代炮制工艺研究
由表1可知，黄连的炮制方法主要是炙法，即将黄连与辅料进行蒸煮或闷润后，拌炒至一定程度所得。不同的炮制方法对应不同疾病，这源于中医辨证施药的思想。由于古代科学技术水平有限，对于炮制过程中的许多条件，如辅料的加入量、炮制时间、温度、程度等只能依靠个人感官进行判断，因此古籍中仅描述简单的炮制过程，后人需要对各种炮制工艺条件进行深入准确的研究并确定，以确保炮制品达到药效最佳状态。
1.2 黄连的现代炮制工艺优化进展
近年来对黄连炮制品的研究主要围绕萸黄连和胆黄连，且在《中国药典（2020年版）》[1]中，只收录了酒黄连、姜黄连和萸黄连的炮制方法，各地中药炮制规范中也均未收载胆黄连。药典中对于黄连炮制品的炮制工艺（表2）并未作准确的规范，比如色泽加深、具有酒香气及具有姜的辛辣味等炮制终点的描述具有主观性，不好掌控。其中关于黄连炮制品的评价指标主要围绕黄连的主要成分含量，并无辅料有效成分的含量要求，记载为小檗碱不得少于5.0%，表小檗碱、巴马汀和黄连碱的总量不少于3.3%[1]。许多研究者也将这4种生物碱类成分作为炮制终点的判断依据，未关注辅料的有效成分是否在炮制后达到最高，本研究团队认为可以增加辅料有效物质的检测进行炮制工艺的优化。目前，对于黄连炮制品关于质量鉴别的方法学研究大多集中于指纹图谱。性状量化的方法主要包括电子舌[30]、电子鼻 [31]等，能对焦香气、酒香气、腥臭味等不准确的描述进行量计。对黄连炮制工艺的优化方法主要采用单因素试验设计、正交试验设计和多指标优化等，化学成分及指纹图谱的研究方法多使用高效液相色谱、超高效液相色谱-三重四级杆串联质谱等。
2 黄连炮制前后化学成分含量的变化
中药炮制的特点是炮制后中药的化学成分类别和含量发生改变易引起药理和临床药效的改变 [32]。文献整理得出，黄连炮制后的生物碱类成分、挥发性成分和微量元素等均发生不同程度的增减。
2.1 生物碱类成分
黄连的主要药效成分是生物碱类化合物，其中大部分为异喹啉类生物碱和小檗碱类成分[33]。Gu等[34]认为小檗碱抑制乙酰辅酶A羧化酶活性、抑制脂肪酸合成和减少细胞外囊泡的产生是小檗碱抑制癌细胞增殖的重要机制。因此黄连炮制前后是否能提高小檗碱的含量对炮制品的药理作用至关重要。
萸黄连的有效成分既包括黄连中的小檗碱、巴马汀、药根碱和黄连碱等[35]，又包括吴茱萸中的吴茱萸碱、去氢吴茱萸碱、柠檬苦素等[36]。马嘉仪等[37]采用超高效液相色谱四极杆串联飞行时间质谱联用技术结合动物实验证实了香连丸中入血成分为黄连中的生物碱类成分、吴茱萸中的吲哚类生物碱成分和木香中的倍半萜类成分，这些成分在体内的代谢途径主要有去甲基化、羟基化、葡萄糖醛酸化、还原、水解、氢化等。赵文燕等[38]通过不同方法炮制黄连后，对吴茱萸有效物质含量进行比较，发现二氢吴茱萸次碱、碱槲皮素的含量经黄连水炙后降低，柠檬苦素类成分含量上升，总生物碱含量增加。以上说明，这些差异性成分可作为鉴定萸黄连的特征性成分，完善萸黄连质量的综合评价。姜黄连从古至今被认为是热性的姜汁制约黄连的寒性，黄连姜炙后，除了增加6-姜酚、6-姜酮等存在于姜汁内的姜辣素类化合物外，其挥发油的含量和组成发生显著变化[39]。醋有助于黄连入肝经，强化黄连清泻肝火的作用。醋黄连的生物碱总量提高原因可能是醋中的弱酸将游离生物碱转化成水溶性生物碱，使生物碱类物质更快溶出[40]。黄连酒炙后可增强抑菌消炎、治疗失眠和治疗上焦病证等作用，总生物碱增加，巴马汀和药根碱的含量增加很少[41]。黄连经猪胆汁炮制后总生物碱、小檗碱、巴马汀和药根碱的转移率均高于黄连[42]，原因是猪胆汁中所含的胆酸类物质与生物碱类物质成盐，提高了水溶性。说明胆酸类成分可作为炮制品质量评价的指标，胆酸类成分越多，生物碱生物利用性越大。黄连炮制后生物碱类化合物的含量变化情况见表3。
2.2 其他化学成分
石艳红[47]采用电感耦合等离子体法检测姜黄连中的主要微量元素含量，发现姜黄连减少了仅有铝、铁、砷、汞4种元素，但增加的有钙、硅、钠、铜等15种，并且得出微量元素含量增加，可使药性趋向温性的结论。
综上所述，黄连通过姜炙法与吴茱萸炙法均会引入辅料中的成分，可产生超过分别入药的药效，酒炙、醋炙和胆汁炙能促进黄连各种生物碱的溶出，部分生物碱成分有少量增减，总生物碱含量变化不大，此外，黄连酒炙可能会使挥发性小分子含量产生变化，并增加微量元素的含量。建议姜黄连增加挥发油，萸黄连增加吴茱萸碱、胆黄连增加胆酸类成分作为炮制工艺的质量标志物。
3 黄连炮制前后药性与药理作用的变化
现有研究证实黄连具有抗糖尿病[48]、改善结肠炎[49]、抗氧化[50-51]、抗肝损伤[52-53]、保护中枢神经系统[54-56]、抗炎[57]、抑菌[58]、抗动脉粥样硬化[59]等药理作用。基于此作用，本研究团队对黄连炮制前后药性与药理作用的变化进行整理归纳。
中药寒热药性的研究一直是中药药性理论的重点。邓玉芬等[60]从大鼠舌象变化能客观反映黄连药性寒凉的变化，反映了生黄连的寒性经过不同辅料姜汁炮制后得到缓和[61]。且黄连经猪胆汁炙后能够增加黄连中生物碱类成分在水煎液中的溶出，可达到寒性增强的炮制目的[42]。
3.1 降血糖
姜黄连、萸黄连和酒黄连均可降低血糖，但机制各有不同，主要是促进胰岛素分泌及抑制肝糖原合成起到降糖作用。单用黄连可导致糖尿病动物出现毛色枯白、摄食减少、精神萎靡和畏寒等反应，姜黄连在降低大鼠空腹血糖值和脑组织中β-淀粉样蛋白42（amyloid β-protein 42，Aβ42） 含量，提高脑脊液中Aβ42、乙酰胆碱含量的同时，减少不良反应的发生[62]。时晓媞等 [63]指出，在调节糖脂代谢紊乱和抗氧化方面，则雅连比萸雅连效果好，但在降血糖方面，后者更胜一筹。王瑾等[64]基于16S rRNA 基因测序技术研究黄连酒蒸前后对2型糖尿病大鼠肠道菌群的影响，黄连酒蒸后能大大降低2型糖尿病大鼠的空腹血糖以及提高糖耐量，且能降低肠道菌群的毒副作用。刘瑞丰等[65]通过动物实验分析，香连丸高剂量组大鼠血清中丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转肽酶、尿酸、总超氧化物歧化酶、丙二醛水平显著下降，说明香连丸对高脂饮食联合小剂量链脲佐菌素诱导2型糖尿病大鼠肝脏具有一定的保护作用。
3.2 抑菌抗炎
黄连是临床常用抑菌抗炎用药，且炮制过后作用愈强。钟凌云等[66]基于“谱-效-性”分析得到生姜或干姜炙黄连能够抑制金黄色葡萄球菌和白色念珠菌，在止呕、抑制胃黏膜损伤和改善胃肠动力方面作用明显。萸黄连还对小鼠耳肿胀的炎症反应有明显的抑制作用[67]。黄连经酒炙、姜炙、吴茱萸炙后均可通过干预氨基酸代谢、脂质代谢等途径减轻实热型口腔溃疡大鼠的炎症反应，其中酒黄连的治疗效果最显著[68]。
3.3 改善胃肠损伤
黄连能治疗胃肠系统疾病，炮制过后由于生物碱种类和含量增加，炮制品的药效优于生品。赵文燕等[69]通过动物实验证实萸黄连可修复小鼠结肠组织损伤，下调组织炎症因子白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α水平，而且萸黄连的药效优于黄连生品，还能上调结肠组织糖酵解、三羧酸循环和氧化磷酸化等多种代谢物水平，其中上调的1,6-二磷酸果糖和乙酰辅酶A能与 Claudin 和葡萄糖转运蛋白2（glucose transporter 2，GLUT2）结合良好，提高了GLUT2的表达和转运葡萄糖的活性。这提示萸黄连通过提高葡萄糖转运能力从而改善结肠能量代谢，促进屏障修复，发挥炮制增效作用。Chen等[70]也证实这一观点。还有文献[71]报道黄连和干姜作为药对，主要有效成分６-姜烯酚、小檗碱联合使用治疗结肠损伤效果明显增强，其作用机制与抑制Notch通路和Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路过表达有关，可调节结肠炎症反应和上皮细胞增殖与分化。研究显示小檗碱和吴茱萸碱联用对结直肠癌细胞的生长、迁移和侵袭有协同增效作用，亦可减弱吴茱萸碱诱导的心脏损伤[72]。中成药香连丸中含有萸黄连，还能治疗5-氟尿嘧啶所致小鼠肠道黏膜的损伤[73]。综上，治疗胃肠疾病的作用机制包括抑制Notch通路和TLR4/NF-κB通路过表达、保护肠黏膜上皮屏障及抗菌活性。
3.4 其他药理作用
张潇等[74]以秀丽隐杆线虫LET-60为模型证实了黄连各炮制品均可抑制线虫MUV表型，其中萸黄连和炒黄连的作用稍弱于黄连生品水提物。据报道，黄连的脂溶性成分对吴茱萸脂溶性生物碱有促溶作用[75]。这是二者共炙的药效大于分别入药的重要原因。姜黄连抑制胃黏膜损伤和增强止呕作用与生物碱含量变化相关[66]。临床上黄连多以黄连片入药，黄连炮制品用于成方制剂多以萸黄连和姜黄连的形式，如《中国药典（2020 年版）》中仅收录了香连丸（萸黄连800 g、木香 200 g）、加味香连丸（内含姜黄连）、左金丸（黄连600 g、吴茱萸100 g）、加味左金丸（内含姜黄连）、枳实导滞丸（内含姜黄连）等广泛应用的中成药，应用于幽门螺杆菌感染[76-77]、胃食管反流病[78-79]、克罗恩病[80]等疾病，也可治疗大肠湿热所致的肠炎、细菌性痢疾、肝火犯胃、胸脘痞闷等病症。
4 总结
黄连极具苦寒之性，通过姜炙、吴茱萸炙、醋炙、酒炙等方法炮制后缓解其苦寒之力，符合中医“反制理论”，经胆汁炮制以后药性愈寒，应酌情添加至药方。目前，对于黄连炮制品的炮制工艺和临床应用研究主要集中于姜黄连和萸黄连，且关于炮制品的质量评价指标主要围绕黄连含有的生物碱类成分，现代临床应用研究主要围绕萸黄连与姜黄连，开发出香连丸、左金丸、枳实导滞丸等应用广泛的中成药。通过文献整理与总结，黄连炮制品较少应用于中成药及方剂当中的原因有以下三点：一是炮制品的炮制方法较为笼统，炮制评价指标单一，未对辅料有效含量进行规范，导致质量标准的参差，影响中药饮片的药效。二是黄连含有丰富的生物碱类成分，但各炮制品化学成分研究也主要集中于此类成分，对炮制后其他的化学成分研究（如挥发油、微量元素）较少，不足以表征黄连炮制品的主要特点。三是酒黄连和醋黄连等较少被研究报道，作用机制阐述不够深入，难以达到中成药临床应用方面的科学目的。
往后研究可在炮制评价指标方面增加辅料特有的生物活性物质，通过优化炮制工艺，多方面提高炮制品药效；或对炮制用吴茱萸汁、姜、酒、醋、胆汁等辅料的种类进行化学及药理方面的验证以确定更佳的炮制工艺；或对黄连炮制前后化学成分变化的规律及转化机制进行研究，进一步阐明炮制对黄连药效物质基础的影响，拓展临床应用；以及对黄连的其他药理作用，如降压、抗心律失常等进行炮制前后的对比研究；除此之外，还可以对黄连炮制品的药动学、药效学等方面进行深入研究，建立谱效相关的炮制品质量控制新模式，以保证炮制品的质量。中药具有多靶点、多通路的特点，关于黄连炮制品的网络药理学研究也日益增多，探究了更多临床应用的可能性，虚拟筛选中药有效成分和疾病靶点，为黄连各炮制品治疗疾病的作用机制提供理论依据。最后，本文在总结黄连炮制工艺优化、化学成分探究、药效药性研究及质量评价研究的基础上，对各炮制品进行特征成分初步分析，为达到质量标准提供参考。
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