目的  提升《中国药典（2020年版）》四部中油酸钠的质量标准。

方法  比较国内外药典标准，聚焦国内外药典标准在脂肪酸组成与含量测定两个项目上的差异，对现行国家标准中的脂肪酸组成项目进行考察，并建立HPLC法对其进行含量测定。

结 果   根据试验结果，对现行国家药典标准中的脂肪酸组成与含量测定项目进行了增修订。HPLC法测定油酸钠在0.30~1.82 mg/mL范围内线性关系良好（r=0.999 5）；平均加样回收率为 100.5%，RSD为1.1%（n=9）；15批样品中油酸钠的含量范围在60.4%~101.2%。

结 论   本研究从安全性和规范性上提高并完善了油酸钠的质量标准，旨在为行业提供更精确、可靠的质量控制标准。

油酸钠（sodium oleate），别名十八烯酸钠，又称油酸皂，是一种由油酸与氢氧化钠通过成盐反应得到的脂肪酸盐，为白色至微黄色粉末状固体，目前市场上油酸钠的应用形式主要是以单体油酸钠为主要成分的脂肪酸盐混合物。作为一种阴离子表面活性剂[1-4]，油酸钠的化学性质与天然混合羧酸盐相似，具有乳化、润滑、增溶、透皮促进等多种功能，在药物制剂中常作为乳化剂、增溶剂、透皮促进剂、稳定剂、缓释剂、填充剂以及油膏剂的基质，可用于制备乳剂、乳膏剂、栓剂、透皮贴剂、注射剂以及脂质体等[5-9]。

经查阅，本品收载于《中国药典（2020年版）》（Chinese Pharmacopoeia 2020，ChP 2020）四部[10]与《美国药典》的《药典论坛》（United States Pharmacopoeia-Pharmacopoeia Forum，USP-PF），在USP[11]仅作为试剂收载，在《欧洲药典》《英国药典》与《日本药典》中均未被收载。经比较，ChP 2020与USP-PF在脂肪酸组成项目上存在显著差异，具有表现在以下3个方面：①项目名称，ChP 2020细分为“其他脂肪酸”与“油酸”两个独立项目，而USP-PF则合并为单一的“脂肪酸组成”项目；②两者在供试品溶液与对照品溶液的制备方法、色谱条件以及系统适用性要求等方面均存在差异；③限度规定，ChP 2020未根据样品中油酸钠含量的差异分设限度规定，相比之下，USP-PF则根据样品中油酸钠含量的差异，将本品分为“油酸钠60”和“油酸钠95”两个规格，并为每种规格设定了不同的限度规定。此外，ChP 2020与USP-PF在含量测定项目上也存在差异，ChP 2020未设置油酸钠含量测定项目，而USP-PF采用HPLC法进行油酸钠含量的测定。为了与国际标准接轨，提升国产药用辅料的产业化水平，同时解决企业产品进出口的技术难题，本研究聚焦本品ChP 2020与USP-PF标准在脂肪酸组成与含量测定两个项目上的差异，对两个标准中的脂肪酸组成项目进行了比对研究，并基于研究结果对脂肪酸组成项目提出了修订方案，同时参照USP-PF增订了含量测定项目，建立了一种用于油酸钠含量测定的HPLC法，修订后的质量标准已完成公示，并即将被收载于《中国药典（2025年版）》四部。

1 材料

1.1 主要仪器

Agilent 1260型高效液相色谱仪，包括二元泵、柱温箱、自动进样器、紫外检测器以及Agilent ChemStation色谱工作站（美国Aglient公司）；Agilent 7890A型气相色谱仪，包括自动进样器、柱温箱、FID检测器以及Agilent ChemStation色谱工作站（美国Agilent公司）；MS204S电子天平（瑞士Mettler Toledo公司）。

1.2 主要药品与试剂

脂肪酸甲酯混合物对照品（USP，含25种脂肪酸甲酯，批号：R127P0，含量见表1）；对照品肉豆蔻酸（批号：190162-201501，纯度98.0%）、亚麻酸（批号：111631-202006，纯度98.0%）与油酸（批号：111621-201707，纯度99.9%）均购自中国食品药品检定研究院；甲醇为色谱纯，其余试剂均为分析纯，水为超纯水。

15批油酸钠样品分别来自企业A（批号：520100-2200391、520100-2210408、520400-2210895、520400-2210913、520600-2210380、520600-2200328）、企业B（批号：M220301、M220302、M220303）、企业C（批号： 20220104K、20220105K、202201064K）和企业D（批号：20160420、20160430、20160440）。

2 方法与结果

2.1 脂肪酸组成

2.1.1 ChP 2020供试品溶液的制备

取本品约0.1 g，精密称定，置25 mL回流瓶中，加14%三氟化硼甲醇溶液2 mL，回流30 min，加正庚烷4 mL，继续回流5 min，放冷，加饱和氯化钠溶液10 mL，摇匀，静置使分层，取上层液，用水洗3次，每次2 mL，取上层液经无水硫酸钠干燥。

2.1.2 USP-PF供试品溶液的制备

取本品约0.1 g，精密称定，置25 mL回流瓶中，加丁基羟基甲苯100 mg，加0.5 mol/L氢氧化钠甲醇溶液4.0 mL，回流5 min，加14%三氟化硼甲醇溶液5.0 mL，继续回流2 min后，再通过冷凝管加正庚烷5.0 mL，回流1 min，放冷，加入饱和氯化钠溶液15 mL，振摇15 s，放置，吸取上层液。

2.1.3 ChP 2020空白溶液的制备

除不加样品外，其余步骤同“2.1.1”项。

2.1.4 USP-PF空白溶液的制备

除不加样品外，其余步骤同“2.1.2”项。

2.1.5 对照品溶液的制备

取脂肪酸甲酯混合物对照品适量，精密称定，加正庚烷溶解并稀释制成每1 mL中含20 mg脂肪酸甲酯混合物的溶液。

2.1.6 ChP 2020 GC色谱条件

色谱柱为CP-Wax 52 CB毛细管柱（30 m× 0.25 mm，0.25 μm）；起始温度为60 ℃，维持5 min，以6 ℃/min的速率升温至240 ℃，维持25 min；进样口温度为250 ℃，检测器温度为280 ℃。

2.1.7 USP-PF GC色谱条件

色谱柱为CP-Wax 52 CB毛细管柱（30 m× 0.25 mm，0.25 μm）；起始温度为170 ℃，以1 ℃/min的速率升温至225 ℃；进样口温度为235 ℃；检测器温度为280 ℃；载气为氦气。

2.1.8 系统适用性试验

取对照品溶液分别按“2.1.6”与“2.1.7”项下的色谱条件进样测定，结果在ChP 2020色谱条件下测得的对照品溶液色谱图中，二十二碳五烯酸甲酯色谱峰与二十四碳酸甲酯色谱峰、二十二碳六烯酸甲酯色谱峰与二十四碳烯酸甲酯色谱峰均在同一位置出峰，无法实现有效分离（图1A）；相对而言，在USP-PF色谱条件下测得的对照品溶液色谱图中，25种脂肪酸甲酯色谱峰之间均能实现基线分离，分离度均大于1.5（图1B）。

精密吸取分别按“2.1.1”与“2.1.2”项下方法制备的供试品溶液（企业B，批号：M220301）、按“2.1.3”与“2.1.4”项下方法制备的空白溶液各1 μL，再按“2.1.7”项下的色谱条件进样测定，图2结果显示在按ChP 2020方法制备的空白溶液色谱图中，在各脂肪酸甲酯出峰位置处无干扰峰，不干扰各脂肪酸甲酯的测定；而在按USP-PF方法制备的空白溶液色谱图中，检出了未知色谱峰，且在庚酸甲酯峰的出峰位置处有干扰峰，干扰了庚酸甲酯的测定。

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  表格1 脂肪酸甲酯混合物对照品含量

  Table 1.Content of reference substance for fatty acid methyl ester mixture

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  图1 系统适用性试验典型色谱图（对照品）

  Figure 1.Typical chromatograms for system suitability testing (reference substance)

  注：A. ChP 2020色谱条件；B. USP-PF色谱条件；1. 辛酸甲酯；2. 癸酸甲酯；3. 月桂酸甲酯；4. 十三烷酸甲酯；5. 肉豆蔻酸甲酯；6. 棕榈酸甲酯；7. 棕榈油酸甲酯；8. 十七烷酸甲酯；9. 硬脂酸甲酯；10. 油酸甲酯；11. 亚油酸甲酯；12. 亚麻酸甲酯；13. 花生酸甲酯；14. 二十碳烯酸甲酯；15. 二十一烷酸甲酯；16. 花生四烯酸甲酯；17.  二十碳三烯酸甲酯；18. 二十碳五烯酸甲酯；19. 山嵛酸甲酯；20. 芥酸甲酯；21. 二十三烷酸甲酯；22. 二十二碳五烯酸甲酯；23. 二十四烷酸甲酯；24. 二十二碳六烯酸甲酯；25. 二十四碳烯酸甲酯。

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  图2 系统适用性试验典型色谱图（供试品和空白溶液）

  Figure 2.Typical chromatograms for system suitability testing (test sample and blank solution)

  注：A. ChP 2020空白溶液；B. USP-PF空白溶液；C. ChP 2020供试品溶液；D. USP-PF供试品溶液；1. 肉豆蔻酸甲酯；2. 棕榈酸甲酯；3. 棕榈油酸甲酯；4. 十七烷酸甲酯；5. 硬脂酸甲酯；6. 油酸甲酯；7. 亚油酸甲酯；8. 亚麻酸甲酯；9. 花生酸甲酯；10. 花生四烯酸甲酯；11. 二十三烷酸甲酯。

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2.1.9 定量限与检测限

精密量取对照品溶液，用正庚烷逐级定量稀释并进样测定，计算检测限（信噪比约等于3）和定量限（信噪比约等于10），结果见表2。

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  表格2 定量限、检测限与精密度测定结果

  Table 2.Results of determination of quantitation limit, detection limit, and precision

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2.1.10 精密度试验

取对照品溶液，按“2.1.7”项下色谱条件连续进样测定6次，计算各脂肪酸甲酯峰面积的RSD，结果见表2。

2.1.11 重复性试验

取同一样品（企业A，批号：520100-2200391），按“2.1.1”项下方法平行制备6 份供试品溶液，再按“2.1.7”项下色谱条件进样测定，结果见表3。

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  表格3 重复性测定结果（规格：油酸钠60，%，n=6）

  Table 3.Results of reproducibility test (specification: sodium oleate 60, %, n=6)

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2.1.12 样品测定

取15批油酸钠样品，按“2.1.1”项下方法制备供试品溶液，再按“2.1.7”项下色谱条件进样测定，结果见表4和表5。

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  表格4 脂肪酸组成测定结果（规格：油酸钠60，%）

  Table 4.Results of fatty acid composition determination (specification: sodium oleate 60, %)

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  表格5 脂肪酸组成测定结果（规格：油酸钠95，%）

  Table 5.Results of fatty acid composition determination (specification: sodium oleate 95, %)

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2.2 含量测定

2.2.1 供试品溶液的制备

取本品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1 mL中含油酸钠1.0 mg的溶液。

2.2.2 对照品溶液的制备

取油酸对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1 mL中1.0 mg的溶液。

2.2.3 系统适用性溶液的制备

取肉豆蔻酸对照品与亚麻酸对照品各适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1 mL中含肉豆蔻酸与亚麻酸分别约为5.0 mg与0.025  mg的混合溶液。

2.2.4 HPLC色谱条件

色谱柱为InfinityLab Poroshell 120 EC-C₁₈柱（150 mm×4.6 mm，2.7 μm）；以0.1%的磷酸溶液（A）-乙腈（B）为流动相，梯度洗脱（洗脱程序见表6）；流速为1.0 mL/min；检测波长为205 nm；柱温为40 ℃；进样体积为10 μL。

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  表格6 梯度洗脱程序

  Table 6.Gradient elution program

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2.2.5 专属性与系统适用性试验

精密量取空白溶液（甲醇）、系统适用性溶液、对照品溶液和供试品溶液（企业A，批号：520100-2200391），按“2.2.4”项下色谱条件分别进样测定。结果空白溶液不干扰主峰的测定；系统适用性溶液色谱图中，亚麻酸峰与肉豆蔻酸峰间的分离度为2.9；对照品溶液色谱图中，油酸峰的拖尾因子为1.0；供试品溶液色谱图中，油酸与相邻未知色谱峰间的分离度为3.2，其他未知色谱峰不干扰主峰的测定。具体见图3。

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  图3 含量测定HPLC色谱图

  Figure 3.The HPLC chromatogram of content determination

  注：A. 空白溶液；B. 系统适用性溶液；C. 对照品溶液；D. 供试品溶液；1. 油酸。

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2.2.6 线性关系考察

取油酸对照品，加甲醇溶解并分别定量稀释制成0.30、0.61、0.91、1.21、1.52、1.82  mg/ mL的系列浓度溶液，依法测定，以质量浓度为横坐标（X，mg/mL）、油酸峰面积（Y）为纵坐标绘制标准曲线，计算得线性回归方程为Y=2.969×10⁶X+5.868×10⁴（r=0.999 5），结果表明油酸在0.30~1.82 mg/mL质量浓度范围内线性关系良好。

2.2.7 定量限与检测限

精密量取“2.2.6”项下浓度为0.30 mg/mL的对照品溶液，用甲醇逐级定量稀释并进样测定，计算得油酸量得检测限（信噪比为3）和定量限（信噪比为10）分别为0.6、0.3 ng。

2.2.8 精密度试验

取“2.2.2”项下的对照品溶液，按“2.2.4”项下色谱条件连续进样6次，结果计算得油酸峰面积的RSD为0.4%（n=6），结果表明该仪器精密度良好。

2.2.9 稳定性试验

取同一供试品溶液（企业B，批号：M220301），室温放置0、4、8、12、16、20、24  h后按“2.2.4”项下色谱条件进样测定，计算得油酸峰面积的RSD为1.3%（n=7），结果表明供试品溶液在室温放置24 h内稳定良好。

2.2.10 重复性试验

取同一样品（企业B，批号：M220301），按“2.2.1”项下方法平行制备6份供试品溶液，再按“2.2.4”项下色谱条件进样测定，计算得油酸的平均含量为84.8%，RSD为0.8%（n=6），结果表明该方法重复性良好。

2.2.11 加样回收率试验

取已知含量的样品（企业B，批号：M220301）约12.5 mg，置25 mL量瓶中，共9份，平均分成3组，每组分别精密加入3.0 mg/mL的对照品溶液2.0、3.0、4.0 mL，用甲醇稀释至刻度，摇匀，分别作为80%、100%、120%水平的加样回收溶液。取上述加样回收溶液，分别按“2.2.4”项下的色谱条件进样测定，计算得油酸的平均加样回收率为100.5%，RSD为1.1%（n=9），结果表明方法的准确度良好。

2.2.12 样品测定

取15批油酸钠样品，分别按“2.2.1”项下方法制备供试品溶液，再按“2.2.4”项下的色谱条件进样测定，结果见表7。15批样品中油酸钠的含量在60.4%~101.2%范围内。

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  表格7 油酸钠含量测定结果（%，n=3）

  Table 7.Results of sodium oleate content determination (%, n=3)

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3 讨论

3.1 脂肪酸组成

本研究分别对本品ChP 2020与USP-PF中本项目的方法进行了考察，结果发现Chp 2020中的供试品溶液制备简便，空白溶液不干扰癸酸甲酯的测定，但其色谱条件下却不能分离二十二碳五烯酸甲酯色谱峰与二十四碳酸甲酯色谱峰，以及二十二碳六烯酸甲酯色谱峰与二十四碳烯酸甲酯色谱峰，不能实现对碳链长度大于十八的花生酸（C20 ∶ 0）与二十四碳烯酸（C24 ∶ 1）的测定；相对而言，USP-PF中的供试品溶液制备方法较为繁琐，空白溶液在癸酸甲酯峰的出峰位置有干扰，影响癸酸甲酯峰的测定，但其色谱条件可同时分离25种脂肪酸甲酯混合物，可实现对碳链长度大于十八的花生酸（C20 ∶ 0）与二十四碳烯酸（C24  ∶ 1）的测定。基于上述2种方法的考察结果同时结合15批次样品的测定结果，对脂肪酸组成项目提出了具体的修订方案，包括：①考虑到“其他脂肪酸”与“油酸”两个项目测定方法完全一致，故参照USP-PF，将“其他脂肪酸”与“油酸”两个项目合并为同一个项目，项目名称为“脂肪酸组成”；②考虑到ChP 2020供试品溶液制备方法简单，且对各脂肪酸钠测定均无干扰，故供试品溶液制备方法按照ChP 2020拟订；③根据拟订标准限度规定的待测脂肪酸种类，制备含辛酸甲酯、癸酸甲酯、月桂酸甲酯、肉豆蔻酸甲酯、棕榈酸甲酯、棕榈油酸甲酯、十七烷酸甲酯、硬脂酸甲酯、油酸甲酯、亚油酸甲酯、α-亚麻酸甲酯、花生酸甲酯、二十碳烯酸甲酯、山嵛酸甲酯、芥酸甲酯与二十四碳烯酸甲酯各0.1  mg/mL的混合溶液作为对照品溶液；④考虑到ChP 2020色谱条件不能实现对碳链长度大于十八的花生酸（C20  ∶  0）与二十四碳烯酸（C24 ∶ 1）的测定，但USP-PF色谱条件可同时分离25种脂肪酸甲酯混合物，能控制碳链长度大于十八的脂肪酸含量，故色谱条件按照USP-PF拟订；⑤限度规定根据样品实际测定结果并结合ChP 2020、USP-PF标准规定拟订，具体为：油酸钠95参照USP-PF相同型号的限度规定拟订，规定含棕榈酸不得过3.0%，棕榈油酸不得过0.5%，油酸不得少于92.0%；亚油酸不得过2.5%，花生酸与山嵛酸总量不得过0.5%，二十碳烯酸与芥酸总量不得过0.5%；油酸钠60根据ChP 2020与USP- PF相同型号的限度规定并结合样品实测结果拟订，增订了USP-PF油酸钠60控制而ChP 2020未控制的十七烷酸、二十四碳烯酸、花生酸与山嵛酸总量、二十碳烯酸与芥酸总量的限度，规定为含辛酸不得过1.0%，癸酸不得过1.0%，月桂酸不得过5.0%，肉豆蔻酸不得过20.0%，棕榈酸不得过20.0%，棕榈油酸不得过0.5%，十七烷酸不得过1.0%，硬脂酸不得过20.0%，油酸不得少于50.0%，亚油酸不得过15.0%，α-亚麻酸不得过1.0%，二十四碳烯酸不得过1.0%，花生酸与山嵛酸总量不得过1.0%，二十碳烯酸与芥酸总量不得过1.0%。按拟订标准中的限度规定，15批次样品均符合规定。

3.2 含量测定

在ChP 2020中，采用GC法按面积归一化法测定油酸含量，但并未设置油酸钠的含量测定项目，因此也未制定相应的含量限度。相比之下，USP-PF除采用GC法测定油酸含量外，还设置了含量测定项目，采用HPLC法测定，并根据本品中油酸钠含量的不同，将本品分为“油酸钠60”与“油酸钠95”两种规格，规定含油酸钠分别为50.0%~70.0%与92.0%~102.0%。

本研究考虑到GC法测定油酸时需将样品加热回流甲酯化，前处理步骤繁琐，且按面积归一化法计算油酸含量，对于一些在该系统无响应或不能出峰的一些杂质组分会存在漏检的可能性，同时，本品含有多种脂肪酸，不同脂肪酸或其他杂质的响应因子可能与油酸的响应因子不同，导致按峰面积归一化法不能准确测定油酸钠的真实含量。因此，本研究参照USP-PF，增订了油酸钠的含量测定项目，建立了一种专属、灵敏、精密、准确，且其他脂肪酸均不干扰油酸的测定的HPLC法。根据15批次样品的测定结果，同时为了与USP-PF进行协调一致，本研究参照USP- PF，将本品分为“油酸钠60”与“油酸钠95”两种规格，并以含量92%为划分尺度，将含量小于92%的归入到“油酸钠60”规格，大于等于92%的归入“油酸钠95”规格，具体限度规定为：对于“油酸钠60”，考虑到企业B的3批样品油酸钠含量测定结果均大于70.0%（83.2%~84.8%），故将油酸钠含量限度适当放宽至“50.0%~85.0%”，以更好地适应实际生产情况；对于“油酸钠95”规格，限度规定与USP-PF保持一致，为“92.0%~102.0%”。按拟订标准限度规定，15批次样品中油酸钠含量均符合规定，且有10批次样品为油酸钠60规格，有5批次样品为油酸钠90规格。

3.3 小结

药用辅料是制剂的重要组成部分，其质量标准不仅是药用辅料检验和技术监督的法定依据，也是辅料质量的重要衡量尺度[12]。近年来随着仿制药质量与疗效一致性评价工作的深入推进，药品生产企业和监管部门越发意识到高质量药用辅料标准在药品评价和质控方面的重要作用[13-15]。本研究通过对比国内外药典标准，聚焦国内外药典标准在脂肪酸组成与含量测定项目上的差异，对现行国家药典标准进行了全面的提高，使其更加科学、合理，为我国药用辅料的国际化奠定了基础。

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