目的  探讨维生素D₂软胶囊对重度子痫前期（PE）的临床疗效。

方法  回顾性分析2021年1月至2024年12月杭州市临平区中医院产科就诊的重度PE产妇的临床资料，根据是否使用维生素D₂软胶囊分为维生素D组和常规治疗组。比较两组产妇治疗后的临床疗效、凝血功能指标[凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、D-二聚体（D-D）和纤维蛋白原（FIB）]、氧化应激指标[超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶活性，丙二醛（MDA）和蛋白质氧化产物（AOPP）]、胎盘缺氧细胞因子指标[胎盘生长因子（PLGF）、妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）和可溶性内皮因子（sEng）水平]、血管内皮因子指标[内皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）]、25羟维生素D₂ [25（OH）D]及妊娠结局。

结果  共纳入118例患者，两组各59例。维生素D组治疗有效率显著高于常规治疗组（91.53% vs. 76.27%，P＜0.05）。维生素D组产妇治疗后PT、APTT、SOD、GSH-Px、PLGF、PAPP-A、NO、25（OH）D显著高于常规治疗组（P＜0.05），而D-D、FIB、MDA、AOPP、sEng和ET-1显著低于常规治疗组（P＜0.05）。此外，维生素D组产妇不良妊娠结局发生率显著低于常规治疗组（3.39% vs. 13.56%，P＜0.05）。

结论   维生素D₂软胶囊可优化重度PE产妇的治疗效果，为临床干预提供了新的思路。

子痫前期（preeclampsia，PE）是妊娠中晚期特有的多系统受累疾病，以高血压病、蛋白尿及全身血管内皮功能紊乱为特征，是导致孕产妇和围生儿发病率及死亡率升高的重要原因[1]。全球范围内，PE的发病率约为2%~8%，而重度PE占PE病例的10%~25%，且发病率呈逐年上升趋势[2]。在我国，随着生育政策调整及高龄产妇比例增加，重度PE的防治面临着更为严峻的挑战。

重度PE的病理生理机制复杂，胎盘浅着床导致胎盘缺血缺氧是疾病发生发展的关键起始环节。胎盘在缺血缺氧状态下，大量炎症因子释放，引发全身系统性炎症反应，进而导致血管内皮细胞损伤、凝血-纤溶系统失衡及氧化应激水平异常升高[3]。凝血-纤溶系统紊乱则易形成微血栓，进一步加重组织器官缺血缺氧；氧化应激增强使得超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等抗氧化酶活性降低，丙二醛（malondialdehyde，MDA）和蛋白质氧化产物（advanced oxidized protein products，AOPP）等氧化产物堆积，加剧细胞损伤和炎症反应[4]。血管内皮细胞功能障碍导致内皮素-1（endothelin-1，ET-1）分泌增加，而一氧化氮（nitric oxide，NO）合成减少，引起全身小动脉痉挛，导致血压升高[5]。上述病理过程相互交织，形成恶性循环，严重影响妊娠结局。

当前，重度PE的临床治疗仍以硫酸镁解痉、降压、镇静以及适时终止妊娠为主要手段。硫酸镁作为PE治疗的一线药物，在预防子痫发作方面具有重要作用，但对于改善胎盘功能、延缓病情进展的效果有限。降压药物虽能在一定程度上控制血压，但无法从根本上逆转疾病的病理生理过程。而适时终止妊娠虽可降低孕产妇严重并发症的发生风险，但过早终止妊娠会导致胎儿早产，面临呼吸窘迫综合征、脑损伤等诸多并发症，严重影响围生儿预后。因此，探寻安全有效的辅助治疗方法，改善重度PE患者的妊娠结局，成为妇产科领域亟待解决的重要课题。​

维生素D作为一种具有多种生物学功能的脂溶性维生素，近年来在妊娠期疾病防治中的作用逐渐受到关注。维生素D不仅参与钙磷代谢调节，维持骨骼健康，还通过与维生素D受体结合，调控多种细胞功能，参与免疫调节、抗炎反应、血管内皮功能调节等重要生理过程[6]。研究表明，妊娠期女性对维生素D的需求显著增加，而全球范围内妊娠期维生素D缺乏或不足的现象普遍存在，尤其在重度PE患者中更为突出[7]。多项流行病学调查显示，重度PE患者血清25羟维生素D [25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]水平明显低于正常妊娠女性，且25（OH）D水平与疾病严重程度呈负相关[8-9]，提示维生素D缺乏可能与重度PE的发生发展密切相关。

目前关于维生素D补充治疗重度PE的临床研究仍处于探索阶段。现有研究在样本量、干预方案及观察指标等方面存在差异，导致研究结果尚不一致。黄文娟等[10]研究显示，维生素D滴剂可改善早发型重度PE产妇凝血功能，但对妊娠结局无影响。然而，张露霞等[11]研究发现，维生素D胶囊辅助治疗可改善重度PE产妇治疗效果，降低不良妊娠结局发生率。因此，进一步深入探讨维生素D对重度PE的临床疗效及其作用机制，明确其在重度PE治疗中的价值，对于优化临床治疗策略、改善母儿预后具有重要的理论和实践意义。

本研究旨在通过比较维生素D₂软胶囊联合常规治疗与单纯常规治疗对重度PE产妇的临床疗效、相关生物学指标及妊娠结局的影响，为重度PE的防治提供新的思路和依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性选取2021年1月至2024年12月杭州市临平区中医院产科诊治的重度PE产妇为研究对象。纳入标准：①符合《妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）》[12]中重度PE诊断标准；②单胎妊娠，且孕周＜34周；③知晓本研究内容，并签署知情同意书。排除标准：①合并严重心、肝、肾等重要脏器疾病；②甲状腺疾病、糖尿病等内分泌代谢性疾病；③近1个月未使用过维生素D制剂或其他影响凝血功能、血脂代谢、氧化应激及炎症反应的药物。本研究经杭州市临平区中医院医学伦理委员会批准（伦理批件号：2025071501）。

1.2 样本量计算

本研究采用两组率差异性检验计算样本量，通过对杭州市临平区中医院近3年的病例统计，维生素D组治疗有效率约为0.9（P₁），常规治疗组治疗有效率约为0.7（P₂），取I类错误概率α=0.05，检验效能（1-β）=80%，故μ_α/2=1.96，μ_β=0.84。将上述数值代入公式得出每组样本量为59例。

1.3 治疗方案

将纳入的重度PE患者根据是否使用维生素D₂软胶囊分为维生素D组和常规治疗组。常规治疗组产妇入院后持续心电监护[每小时记录尿量（维持＞30 mL/h），每日监测血常规、肝肾功能、凝血功能等]、控制血压[口服硝苯地平缓释片（迪沙药业集团有限公司，规格：20 mg，批号：241204），根据病情给予合适剂量]、低盐（＜5 g/d）低脂饮食、严格控制液体入量（每日1 000~1 500 mL，避免扩容过度诱发肺水肿），仅在血容量不足（如少尿伴低血压）时谨慎扩容（选用胶体液如白蛋白）、解痉[25%硫酸镁注射液（扬州中宝药业股份有限公司，规格：10 mL ∶ 5 g，批号：241116）20 mL溶于5%葡萄糖注射液中静脉滴注]等常规治疗，维持至分娩。此外，在常规治疗基础上使用低分子量肝素钠注射液（杭州九源基因工程有限公司，规格：2 mL ∶  5 000 U，批号：240924）5 000 U，皮下注射，qd，疗程1周。

维生素D组在常规治疗组的基础上，口服维生素D₂软胶囊[大连水产药业有限公司，规格：0.25 mg（1万单位）/粒，批号：240802] 0.5 mg，qd，疗程2周。​

1.4 观察指标​

1.4.1 临床疗效

依据血压、尿蛋白定量及临床症状判定临床疗效[13]，具体标准及分级如下：①显效：血压恢复正常（舒张压≤90 mmHg和收缩压＜140 mmHg），蛋白尿明显下降（24 h尿蛋白≤0.9 g），临床症状（水肿、恶心呕吐等）消失；②有效：血压（舒张压下降＞10 mmHg，收缩压下降＞30 mmHg）及尿蛋白较前改善，临床症状较前改善；③无效：血压、尿蛋白及临床症状无变化或恶化。有效率（%）=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4.2 凝血功能

于治疗前及治疗后采集空腹静脉血，采用全自动凝血分析仪检测凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、D-二聚体（D-dimer，D-D）和纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）水平。​

1.4.3 氧化应激指标及胎盘缺氧细胞因子

采用酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测SOD（Abcam公司，批号：ab178012）、MDA（Elabscience公司，批号：E-EL-0060c）、GSH-Px（MyBiosource公司，批号：MBS2540472）、AOPP（Cell Biolabs 公司，批号：STA-318）、胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF，R&D Systems公司，批号：DY264）、妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A，Abnova公司，批号：89027286）和可溶性内皮因子（soluble endoglin，sEng）水平（MyBiosource公司，批号： MBS160912）。所有试剂盒规格均为96 T，内含包被抗原的酶标板、标准品、生物素标记的抗体、辣根过氧化物酶标记的亲和素、显色剂、终止液（2 mol/L 硫酸）及洗涤液等。所有试剂均在有效期内，且按照说明书要求进行储存和处理。

1.4.4 血管内皮因子及25（OH）D

用ELISA法检测ET-1（北京索莱宝科技有限公司，批号：20230315）水平；用硝酸还原酶法测定NO（上海科华生物工程股份有限公司，批号：20220720）水平；用化学发光免疫分析法检测25（OH）D（广州万孚生物技术股份有限公司，批号：20211105）含量。

1.5 妊娠结局

记录两组产妇产后出血、胎盘早剥、早产、胎儿窘迫、新生儿窒息等不良妊娠结局的发生情况。​

1.6 统计学分析​

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用卡方检验。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果​

2.1 基线资料

本研究共纳入118例重度PE产妇，常规治疗组和维生素D组各59例。如表1所示，两组产妇在年龄、体重指数、孕周、孕产史等基线资料上比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

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  表格1 基线资料比较

  Table 1.Comparison of baseline data

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2.2 临床疗效​

治疗前，两组产妇平均动脉压、舒张压、收缩压及24 h尿蛋白比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，两组产妇平均动脉压、舒张压、收缩压及24 h尿蛋白均较前显著下降（P ＜0.05），且维生素D组平均动脉压、舒张压、收缩压及24 h尿蛋白显著低于常规治疗组（P＜0.05）。此外，维生素D组产妇分娩时孕周和新生儿体重显著高于常规治疗组（P ＜0.05）。具体见表2。治疗后维生素D组临床有效率显著高于常规治疗组（91.53% vs. 76.27%，P＜0.05）。具体见表3。

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  表格2 临床疗效指标比较（x ± s）

  Table 2.Comparison of clinical efficacy indicators (x ± s)

  注：与同组治疗前比较，aP<0.05。

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  表格3 临床疗效比较 [n（%）]

  Table 3.Comparison of clinical efficacy [n (%)]

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2.3 凝血功能指标​

治疗前，两组产妇PT、APTT、D-D和FIB比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，两组产妇PT和APTT较前上升（P ＜0.05），而D-D和FIB较前下降（P ＜0.05）。此外，维生素D组产妇治疗后PT和APTT高于常规治疗组（P ＜0.05），而D-D和FIB低于常规治疗组（P ＜0.05）。具体见表4。

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  表格4 凝血功能比较（x ± s）

  Table 4.Comparison of coagulation function (x ± s)

  注：与同组治疗前比较，aP<0.05。

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2.4 氧化应激、胎盘缺氧细胞因子、血管内皮因子指标及25（OH）D

治疗前，两组产妇SOD、MDA、GSH-Px、AOPP、PLGF、PAPP-A、sEng、ET-1、NO和25（OH）D比较，差异无统计学意义（均P ＞0.05）。治疗后，维生素D组产妇SOD、GSH-Px、PLGF、PAPP-A、NO、25（OH）D水平显著高于常规治疗组（P＜0.05），而MDA、AOPP、sEng、ET-1显著低于常规治疗组（P＜0.05）。具体见表5。

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  表格5 氧化应激、胎盘缺氧细胞因子、血管内皮因子指标及25羟维生素D比较（x ± s）

  Table 5.Comparison of oxidative stress, placental hypoxic cytokines, vascular endothelial factors and 25-hydroxyvitamin D (x ± s)

  注：与同组治疗前比较，aP<0.05。

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2.5 妊娠结局​

维生素D组产妇不良妊娠结局发生率低于常规治疗组（3.39% vs. 13.56%，P＜0.05）。具体见表6。

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  表格6 妊娠不良结局比较 [n（%）]

  Table 6.Comparison of adverse pregnancy outcomes [n (%)]

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3 讨论​

重度PE是妊娠期特有的严重并发症，严重威胁母婴健康。目前，虽然临床已有常规治疗手段，但寻找更有效的辅助治疗方法仍至关重要。本研究旨在探究维生素D₂软胶囊对重度PE的临床疗效，分析其对产妇凝血功能、氧化应激、胎盘相关指标等的影响，探讨潜在作用机制，为临床治疗提供新依据。

本研究结果显示，维生素D₂软胶囊干预可显著提升重度PE产妇的治疗有效率，并降低不良妊娠结局发生率，与既往研究大致相符 [10- 11]。上述结果提示维生素D₂软胶囊可能通过多靶点机制改善疾病进程。重度PE的核心机制为胎盘缺血缺氧引发的母体系统性炎症反应及血管内皮损伤，而维生素D的免疫调节与血管保护作用可能是其疗效的关键基础[14]。VDAART试验显示，在普通妊娠人群中每日补充4 000 IU维生素D可降低PE发生率18%[15]。该研究虽聚焦于普通妊娠人群的预防效应，但其揭示的维生素D对妊娠高血压疾病的保护作用，与本研究中观察到的治疗有效率提升形成呼应，共同支持维生素D在PE病程中的关键作用。值得注意的是，本研究针对已发生的重度PE患者，而VDAART研究侧重一级预防，两者在干预时机上的差异为维生素D的“全程干预” 策略提供了新思路。

在氧化应激指标方面，治疗后维生素D组产妇的SOD、GSH-Px水平显著高于常规治疗组，而MDA、AOPP水平显著降低，与既往系统综述结论一致[16]，该综述纳入12项随机对照试验证实维生素D可通过激活核因子-红细胞相关因子2抗氧化通路降低妊娠相关氧化损伤。上述结果均表明维生素D₂软胶囊能够有效增强机体抗氧化能力，减轻氧化损伤。维生素D通过与维生素D受体结合，激活下游信号通路，可上调抗氧化酶基因的表达，诱导SOD、GSH-Px等抗氧化酶的合成，从而增强机体清除自由基的能力，减少MDA等氧化产物的生成[17]。此外，维生素D还可抑制AOPP的生成，减轻蛋白质氧化损伤，维持细胞内蛋白质的正常功能[18]。既往研究显示补充维生素D可改善糖尿病患者体内的氧化应激状态，与本研究中维生素D₂软胶囊调节氧化应激的结果具有一致性[19]。但本研究进一步将其应用于重度PE患者，且从多种抗氧化指标进行全面评估，更深入地揭示了维生素D₂软胶囊在该病症氧化应激调节中的作用。

凝血功能指标的变化显示，维生素D组产妇治疗后的PT、APTT显著延长，D-D、FIB水平显著降低，表明维生素D₂软胶囊有助于改善重度PE患者的凝血-纤溶系统失衡状态。维生素D₂软胶囊可能通过影响肝脏合成凝血因子和纤溶因子，调节凝血与纤溶的动态平衡。一方面，维生素D可抑制凝血因子Ⅶ、Ⅷ等促凝因子的表达，延缓凝血过程，使PT、APTT延长；另一方面，促进纤溶酶原激活物的生成，增强纤溶活性，降低D-D和FIB水平，减少微血栓形成[20]。

胎盘缺氧细胞因子和血管内皮因子指标的结果表明，维生素D组产妇的PLGF、PAPP-A水平显著升高，sEng水平显著降低，ET-1降低而NO升高。既往研究显示，活性维生素D可通过诱导特定基因启动子区去甲基化而下调肾素表达，为维生素D的表观遗传调控提供了直接实验依据[21]，而本研究显示维生素D能够改善胎盘血管网络功能，缓解胎盘缺氧状态。维生素D可促进血管内皮细胞生长因子等血管生成因子的表达，刺激胎盘血管新生，增加胎盘灌注[11]，抑制sEng的分泌，减少其对血管内皮细胞的损伤，维持血管内皮细胞功能的完整性。此外，通过调节血管收缩因子ET-1和舒张因子NO的平衡，使血管保持正常的舒缩功能，改善胎盘循环。相较于仅从单一血管因子探讨维生素D对胎盘功能的影响[10-11]，本研究从胎盘缺氧细胞因子、血管内皮因子等多个维度进行分析，更全面地阐述了维生素D₂软胶囊对胎盘血管网络的优化机制。

然而，本研究也存在一定局限性。首先，本研究是一项回顾性研究，可能存在选择偏倚；第二，未对维生素D₂软胶囊的不同剂量进行探讨。未来需开展前瞻性、大样本、多中心的随机对照试验，进一步探索维生素D₂软胶囊的最佳干预剂量及长期安全性，明确其在高危人群中的应用价值。

综上所述，本研究证实了维生素D₂软胶囊对重度PE具有良好的治疗效果，其可能通过调节氧化应激-凝血-胎盘血管网络的交互作用发挥治疗作用，为临床治疗重度PE提供了新的理论依据和治疗思路。

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