目的  比较阿米卡星与甲苯磺酸奥马环素治疗耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）所致肺炎的疗效。

方法  回顾性分析2022年3月—2024年2月于杭州市第九医院呼吸与危重症医学科接受治疗的CRKP所致肺部感染患者的相关资料，根据治疗方案分为阿米卡星组和甲苯磺酸奥马环素组。对比两组患者的临床症状消失时间、炎症因子和免疫指标（CD4⁺/CD8⁺ T比值）变化情况及不良反应情况。

结果  共纳入86例患者，其中阿米卡星组41例，甲苯磺酸奥马环素组45例。治疗后，甲苯磺酸奥马环素组咳痰咳嗽、肺部阴影、肺部啰音等临床症状消退时间和体温恢复正常时间均较阿米卡星组更短（P＜0.05）；血清白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白、白细胞介素-6、降钙素原水平均较阿米卡星组更低（P＜0.05）；CD4⁺/CD8⁺ T比值在治疗后显著高于阿米卡星组（P＜0.05）。治疗期间，两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论  与阿米卡星相比，甲苯磺酸奥马环素治疗CRKP所致的肺部感染可缩短临床症状消失时间，改善炎症反应，提高免疫水平，且无明显不良反应，临床应用价值显著。

耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）是导致肺部感染的高致病性革兰阴性菌，其通过产生碳青霉烯酶及传播耐药基因，形成多重耐药性[1]；加之革兰阴性菌双层外膜屏障，使得治疗难度显著增加[2]。现阶段，全球范围内CRKP感染率逐年上升，亟需具备穿透两个独立屏障的抗菌药物，保障治疗效果。

阿米卡星是一种氨基糖苷类抗生素，通过抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作用，尽管阿米卡星对某些革兰阴性菌具有较好的抗菌活性，但由于其耳毒性和肾毒性，临床应用受到一定限制，此外，CRKP对阿米卡星的耐药性也在逐渐增加，影响了其治疗效果[3]。甲苯磺酸奥马环素是一种新型四环素类抗生素，具有广谱抗菌活性，尤其对多重耐药菌株表现出较强的抗菌作用，与传统四环素类药物相比，甲苯磺酸奥马环素具有更好的组织穿透力和较低的不良反应发生率，因此在治疗CRKP所致肺部感染方面显示出潜在的优势[4-5]。

为获取更高级别的循证医学证据，特分析2022年3月—2024年2月于杭州市第九医院呼吸与危重症医学科接受治疗的CRKP肺部感染患者标准化给药方案情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2022年3月—2024年2月于杭州市第九医院呼吸与危重症医学科接受治疗的社区CRKP所致肺部感染患者的相关资料。纳入标准：①所有纳入患者均需通过痰液、支气管肺泡灌洗液或血液培养等微生物学检查，确认分离出CRKP，且药敏试验结果显示该菌株对碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南）耐药，符合CRKP肺部感染诊断标准[6]；②入组前未接受其他抗生素用药治疗；③顺利完成本研究治疗方案；④本研究所需相关资料完整。排除标准：① 伴有严重器质性疾病、免疫功能障碍、呼吸系统疾病者；②伴有精神疾病或认知障碍者；③伴有传染疾病者；④入组前3个月内使用过免疫调节剂等药物治疗者。本研究已获得杭州市第九医院伦理委员会批准[伦理批件号：研伦第（2024-041）]。

1.2 样本量计算

本研究样本量通过PASS 15.0软件计算确定。根据样本量计算公式：

基于预试验数据阿米卡星组有效率75%；甲苯磺酸奥马环素组有效率95%，设定单侧α=0.05、β=0.20（power=80%），计算得每组需35例。考虑15%失访率，实际每组样本量最少为41例。本研究中“有效率”定义为同时满足以下标准：①体温恢复正常持续48 h以上；② 主要呼吸道症状（咳嗽、咳痰）改善≥50%；③影像学检查显示肺部炎症吸收≥50%；④微生物学清除（痰培养转阴）。

1.3 治疗方法

本研究将甲苯磺酸奥马环素疗程设为8 d（指南推荐14 d），因患者均在8 d内临床稳定且炎症改善，病情较轻且无高危因素，药物肺穿透性强可降低复发风险。采用单药治疗（指南[6]推荐联合用药）是因该药对CRKP菌株体外活性高，肺组织浓度高，且患者均为轻中度感染，无脓毒症或播散病灶[7]。

根据治疗方案分为阿米卡星组（阿米卡星治疗）和甲苯磺酸奥马环素组（甲苯磺酸奥马环素治疗）。阿米卡星组：阿米卡星（齐鲁制药有限公司，批号：OM0581C24/2B0091C24，规格：0.2 g/2 mL）治疗，取400 mg药物溶于200 mL、0.9%的氯化钠溶液中给予静脉滴注，qd，连续给药8 d。甲苯磺酸奥马环素组：甲苯磺酸奥马环素（浙江海正药业股份有限公司，批号：6230409/6231002，规格：0.1 g）治疗，首日给予静脉滴注200 mg，给药时间不能短于1 h。次日开始将给药剂量更换为每日静脉滴注100 mg，qd，给药时间不能短于0.5 h，连续给药8 d。

1.4 观察指标

1.4.1 临床症状消退时间

包括咳痰咳嗽、肺部阴影、肺部啰音、体温恢复正常时间。记录方法：由2名经过统一培训的主治医师使用标准化病例报告表独立记录，体温监测采用同一品牌电子体温计每日3次腋下测量，肺部体征通过双人听诊确认。

1.4.2 炎症指标和免疫调节效应

治疗前24 h内、治疗后24 h内分别进行血清白细胞、C反应蛋白、白细胞介素（interleukin，IL）-6、降钙素原指标水平的测定。测定方式为，抽取患者清晨空腹状态下的静脉血3 mL，1 000×g离心10 min，上述4项指标测定方式分别为细胞化学染色法、免疫比浊法、酶联免疫吸附法、免疫层析法。评估T细胞亚群中CD4⁺/CD8⁺比值动态变化，检测时机为治疗前24 h内、治疗后24 h内和第8天。质控措施：所有检测由杭州市第九医院检验科完成（ISO15189认证实验室），采用标准质控品每日校准，操作人员不知晓分组情况。

1.4.3 不良反应

统计并比较两组肾功能损害、肝功能异常、胃肠道反应、耳毒性的发生率。记录规范：采用“不良反应-症状-干预”三联记录法，由专职临床药师与主治医师共同判定因果关系。

1.5 统计学分析

采用SPSS 27.0进行统计分析。计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

共纳入86例患者，其中阿米卡星组41例，甲苯磺酸奥马环素组45例。阿米卡星组患者年龄（58.76±3.28）岁；甲苯磺酸奥马环素组患者年龄（58.81±3.32）岁。两组间患者在性别、年龄、糖尿病病史、高血压病史、冠心病病史、COPD病史上差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表1。

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  表格1 临床资料

  Table 1.Clinical data

  注：COPD：慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease）。

  

2.2 临床症状消退时间

治疗后24 h内，甲苯磺酸奥马环素组在咳痰咳嗽、肺部阴影、肺部啰音等临床症状消退时间和体温恢复正常时间均较阿米卡星组更低（P＜0.05）。具体见表2。

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  表格2 临床症状消退时间（x ± s，d）

  Table 2.Disappearance time of clinical symptoms (x ± s, d)

  

2.3 炎症指标和免疫调节效应

治疗前24 h内，组间各炎症因子水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后24 h内，甲苯磺酸奥马环素组的血清白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白、IL-6、降钙素原水平均较阿米卡星组更低（P＜0.05）。治疗前24 h内两组患者的T细胞亚群中CD4⁺/CD8⁺比值差异无统计学意义（P＞0.05）；在治疗后24 h，甲苯磺酸奥马环素组患者的T细胞亚群中CD4⁺/CD8⁺比值显著高于阿米卡星组（P＜0.05）。具体见表3。

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  表格3 炎症指标和免疫调节效应对比（x ± s）

  Table 3.The inflammatory indicators and immune regulatory effects (x ± s)

  注：与本组治疗前比较，aP<0.05。

  

2.4 不良反应情况比较

治疗期间，两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表4。

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  表格4 不良反应情况比较 [n（％）]

  Table 4.Comparison of adverse reactions [n (%)]

  

3 讨论

在CRKP肺炎治疗领域，传统的阿米卡星等氨基糖苷类药物因耳肾毒性风险及耐药率攀升，亟需更优治疗方案[8-9]。本研究中将药物治疗的疗程设定为8 d，短于指南推荐的14 d，是由于甲苯磺酸奥马环素组患者均在治疗8 d内达到临床稳定，且炎症指标显著改善，符合“个体化短疗程”的情境，同时纳入的CRKP肺炎患者基线病情较轻，无脓胸或免疫抑制等高危因素，奥马环素的肺组织高穿透性和持续抗菌效应可能降低复发风险，故本研究中将疗程设定为8 d。同时本研究采用单药治疗CRKP肺炎，与指南联合用药推荐存在差异，是由于甲苯磺酸奥马环素对社区CRKP菌株具有高体外活性，且其肺组织高浓度可弥补单药理论缺陷，加之所纳入患者均为轻中度社区感染，无脓毒症或播散性病灶，因此给予单药治疗。故本研究所采用资料方案与指南中相关方案存在差异，体现了本研究的创新性，未来仍需前瞻性研究验证单药治疗8 d的具体适用条件，以提高研究结果的临床价值。既往研究认为，在CRKP肺炎治疗中，甲苯磺酸奥马环素较阿米卡星展现多维度优势：抗感染方面，其通过双通道穿透CRKP生物膜（体外模型显示渗透效率较阿米卡星提升2.3倍），针对blaKPC-2阳性菌株仍保持0.5~1 μg/mL的最低抑菌浓度；抗炎层面，动物实验证实可下调Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）/核转录因子-кB（nuclear factor，NF-κB）通路活性，阻断炎症因子风暴，显著优于阿米卡星组[10-12]。这为CRKP肺炎治疗提供了更具潜力的选择。

结合研究结果分析，甲苯磺酸奥马环素可突破CRKP耐药屏障，具体如下：C9位氨甲基修饰使药物与核糖体30S亚基的结合自由能降低，较替加环素增强，且该结构改造使外排泵抑制效率提升，显著高于米诺环素，有效规避AcrAB-TolC等耐药外排系统的影响[13-14]；此外其两亲性分子特性促进药物穿透革兰阴性菌双层脂膜，肺组织浓度血浆浓度升高，而阿米卡星该比值优势显著 [15-16]。这种多靶点作用模式解释了本研究甲苯磺酸奥马环素组治疗后24 h内的炎症调控和免疫调控具有一定优势。

在炎症调控方面，奥马环素通过抑制TLR4/髓样分化因子88/NF-κB通路发挥双重调节作用，其可使LPS诱导的巨噬细胞肿瘤坏死因子α分泌量减少，同时上调IL-10抗炎因子表达[17]。这一机制与本研究中甲苯磺酸奥马环素组CRP水平较基线明显下降的结果高度吻合。值得注意的是，甲苯磺酸奥马环素可显著抑制中性粒细胞胞外诱捕网的形成，这一作用可能通过减轻过度炎症反应导致的组织损伤，从而促进肺部影像学表现的改善，可能是该药物能够快速缓解患者临床症状的重要原因 [18- 19]。此外，在治疗第8天时甲苯磺酸奥马环素组患者的T细胞亚群中CD4⁺/CD8⁺比值水平显著高于阿米卡星组患者（P＜0.05），上述结果提示其不仅具有直接抗菌作用，还可调节T细胞免疫平衡促进CRKP清除，这是由于四环素类药物具有免疫调节特性，因此CD4⁺/CD8⁺比值水平的差异性提示其甲苯磺酸奥马环素在耐药菌肺炎中具有一定的综合治疗价值。本研究首次揭示甲苯磺酸奥马环素在CRKP肺炎中的免疫调节优势：其通过协同抑制TLR4/NF-κB通路和上调IL-2受体表达，可促进CD4⁺ T细胞水平快速恢复，这种免疫-抗菌双重作用机制可能亦是其临床疗效更优的关键原因[20-21]。且治疗期间，两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示甲苯磺酸奥马环素组的治疗方案安全性尚可，具有临床推广的基础条件。

本研究存在以下局限性：①鉴于CRKP肺炎的较低发病率及本院收治能力限制，86例样本量虽满足初步探索需求，但不足以分析不同耐药基因型的疗效差异。②缺乏血药浓度监测数据限制了对药物暴露-效应关系的深入探讨。③未来需开展多中心前瞻性研究，结合耐药基因分型和治疗药物监测，进一步验证甲苯磺酸奥马环素的临床优势。

综上所述，CRKP肺部感染患者接受甲苯磺酸奥马环素治疗与采用阿米卡星治疗相比，疾病典型临床表现消退时间明显缩短，炎症反应快速缓解，且无明显不良反应，值得在临床推广开展。

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