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肝纤维化是慢性肝病进展至肝硬化、肝癌的关键病理阶段，其主要病因包括病毒性肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病等。目前尚缺乏特异性抗纤维化药物。转化生长因子-β（TGF-β）信号通路通过激活肝星状细胞、促进细胞外基质沉积、调控免疫微环境等机制，在肝纤维化中发挥核心作用，成为极具潜力的治疗靶点。本文系统综述了靶向TGF-β信号通路的小分子激酶抑制剂、可溶性受体、单克隆抗体、天然产物及中药复方等抑制剂的研究现状，阐述了其在体外及多种动物模型中的显著抗纤维化效果，旨在总结现有研究成果，为未来基于精准医疗与联合策略的肝纤维化靶向治疗提供理论依据。
肝纤维化是指肝脏对于各种慢性刺激的应答修复反应，其主要病理特征为细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度增生与异常沉积，进而导致肝脏结构和（或）功能发生异常[1]。多种病因均可引发此过程，包括病毒性肝炎（如乙肝、丙肝）[2-3]、酗酒、非酒精性脂肪肝[4]、药物或毒素致肝损伤 [5- 6]、代谢性疾病（如糖尿病、肥胖）[7-8]、自身免疫性疾病[9]和遗传性肝病[10]等。肝纤维化是全球性的健康问题，作为肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌的关键前期病变[11]，目前尚缺乏特效的抗纤维化药物，临床干预主要集中于控制病因[12]，因此，针对其核心发病机制开发靶向药物成为研究热点。其中，转化生长因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）信号通路通过多环节驱动肝纤维化进程，是极具潜力的干预靶点。本文将系统综述靶向该通路的各类抑制剂的研究进展、挑战与未来方向，为推动肝纤维化的精准治疗提供新的思路。
1 TGF-β通路驱动肝纤维化的核心环节
1.1 肝星状细胞的激活与维持
TGF-β1/Smad通路的激活是肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）活化的核心事件。在肝损伤背景下，潜伏态的TGF-β被激活，与细胞膜上的II型TGF-β受体（TGF-βRII）和I型TGF-β受体[亦称为激活素受体样激酶5（activin receptor-like kinase 5，ALK5）]形成复合物，磷酸化并激活下游的Smad2/3蛋白[13]。磷酸化的Smad2/3与Smad4结合后转入核内，作为转录复合物直接启动促纤维化基因的表达，其中最关键的标志是α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的上调，这是HSC转化为具有收缩、增殖和大量分泌ECM能力的肌成纤维细胞的关键步骤[14]。
1.2 ECM的代谢失衡
TGF-β1信号通路的持续激活是导致ECM代谢失衡的核心。其一方面直接促进I型、III型层黏连蛋白及纤连蛋白等ECM核心成分的合成 [15]；另一方面，通过调控基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及其组织抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）的平衡，严重抑制ECM的降解。具体表现为抑制MMP-1、MMP-2、MMP-9等的活性，同时促进TIMP-1、TIMP-2的表达，导致胶原等成分在窦周隙大量沉积，形成纤维间隔[16]。
1.3 免疫微环境的调控
TGF-β1在肝纤维化免疫微环境中扮演了“调节者”的角色。其能促使肝脏中的巨噬细胞（如Kupffer细胞）从促炎的M1型向抗炎、促修复、促纤维化的M2型极化[17]。这一极化过程并非孤立发生，而是与核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路存在密切的协同。TGF-β1能够激活或增强NF-κB信号，而活化的NF-κB反过来又可上调TGF-β及其受体的表达，两者形成正反馈环路，共同驱动促纤维化因子的持续释放[18-19]。活化的Kupffer细胞可迅速分泌白细胞介素（interleukin，IL）-1β、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C-C趋化因子（C-C motif ligand 2，CCL）2、CCL5等大量促炎与促纤维化因子，直接激活HSC并加剧纤维化进程[18, 20-21]。Kupffer细胞的激活还能增强HSC核内的NF-κB信号，进而促进更多促炎细胞因子的释放，形成炎症放大环路[22]。活性氧（reactive oxygen species，ROS）作为重要的信号分子，在此过程中联动炎症与纤维化——高水平的ROS不仅能直接激活HSC，还能促进Kupffer细胞释放促纤维化介质，并招募循环中的炎症细胞进入肝脏，共同营造一个有利于纤维化发生与发展的慢性炎症环境[23]。
1.4 肝窦毛细血管化与血管新生
在纤维化进程中，肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cells，LSEC）的表型转变是另一个关键病理特征。在肝纤维化/肝硬化过程中，TGF-β1通过上调低氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor 1 subunit alpha，HIF-1α）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等因子，诱导LSEC发生表型改变：窗口消失、基底膜形成，即“肝窦毛细血管化”[18, 24]。肝损伤时，LSEC的血管舒张因子（如一氧化氮）合成减少，而血管收缩因子（如内皮素-1）合成增加，这种失衡不仅改变了LSEC自身的表型，也直接促进了HSC的活化，从而加剧炎症与肝纤维化[25-26]。此外，LSEC还能通过释放Wnt/β-连锁蛋白（β-catenin）等信号通路的相关分子，间接参与HSC的激活[16]。这一变化破坏了肝细胞与血液之间的物质交换，加剧肝损伤和缺氧，并促进病理性血管新生，为纤维化的持续发展提供微环境。
1.5 表观遗传与非编码RNA的调控
TGF-β信号通路的强度与持续时间受到表观遗传和非编码RNA网络的精密调控。在组蛋白修饰层面，去乙酰化酶Sirt6通过去乙酰化Smad2蛋白第54位赖氨酸直接抑制TGF-β信号转录活性外[27]，其他组蛋白修饰酶如：组蛋白脱乙酰酶（histone deacetylase，HDAC）、组蛋白甲基转移酶，也参与调控纤维化相关基因的染色质可及性[21]。在DNA甲基化层面，TGF-β1可诱导纤维化相关基因启动子区的低甲基化，或导致抑癌基因的高甲基化，从而稳定促纤维化表型[22]。
在非编码RNA层面，TGF-β可下调具有抗纤维化作用的miR-29家族表达，解除其对胶原等ECM基因的转录后抑制，放大ECM沉积效应[28]；同时，多种miRNA（如miR-21、miR-125b）和长链非编码RNA通过与TGF-β通路关键分子相互作用，构成复杂的反馈或前馈调节环，精确控制信号的时空动态[23-24]。这些表观遗传机制共同决定了HSC活化的可逆性窗口，并成为干预纤维化进程的潜在靶点。
1.6 TGF-β信号通路的多元调控网络
在肝纤维化的复杂病理网络中，TGF-β通路的作用远超出经典的Smad依赖性信号传导。大量研究证实，TGF-β通过激活多种非经典下游通路，并与肝脏微环境中其他核心信号网络形成密切的交叉对话，共同构成一个驱动纤维化的精密调控体系。TGF-β可独立激活p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）等非经典通路。例如，雄芍汤的抗纤维化作用与其抑制TGF-β1/p38 MAPK/NF-κB信号轴相关[29]；而小分子组合SBCH（SB431542与CHIR99021）则通过协同抑制TGF-β/Smad和PI3K/Akt通路，不仅阻断了HSC的活化，更诱导其向功能性肝细胞转分化[30]，展现了多靶点干预的独特优势。同时，人可溶性髓系细胞触发受体-1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1，sTREM-1）被证实通过结合Robo2受体，并行激活Smad2/3与PI3K/Akt通路，从而加剧纤维化进程[31]。
TGF-β信号与NF-κB、Wnt/β-catenin等关键通路存在广泛的交叉调控[32-33]。这种交互作用放大了炎症与纤维化信号。芹黄素的治疗机制便涉及对NF-κB/TGF-β/Smad这一协同轴的整体抑制 [32]。此外，LSEC来源的Wnt信号可激活HSC内的β-catenin通路，与TGF-β信号形成联动 [34]；药物卡格列净通过抑制蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）介导的β-catenin去磷酸化，间接对抗HSC活化[35]。
2 靶向TGF-β信号通路的抑制剂分类与作用机制
2.1 小分子激酶抑制剂
小分子激酶抑制剂通过直接竞争性地结合ALK5的ATP结合位点，抑制其激酶活性，从而阻断下游Smad蛋白（主要是Smad2/3）的磷酸化和活化，最终抑制HSCs的活化和胶原基因的转录,成为抗纤维化药物开发的热点方向[36]。
Zhu等[30]开发了一种名为SBCH的小分子组合疗法，通过协同抑制TGF-β/Smad和磷脂酰肌醇3-激酶phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号通路，有效减轻了多种病因诱导的肝纤维化。该疗法不仅能抑制HSC的活化与纤维化活性，还能在体内诱导活化的HSC转分化为化学诱导的肝细胞样细胞（chemically induced hepatocyte-like cells，ciHeps），从而在逆转纤维化的同时促进肝脏修复与功能恢复。在四氯化碳（carbon tetrachloride，CCl4）、胆管结扎（bile duct ligation，BDL）、乙型肝炎病毒以及非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）等多种肝纤维化动物模型中，SBCH均显示出显著的抗纤维化效果，为肝纤维化的病因无差别治疗提供了新策略。张波[37]通过计算机辅助药物设计优化合成了一系列二芳基嘧啶酰胺类衍生物，其中化合物4v（结构特征：嘧啶酰胺核心）在0.5 μmol/L浓度下对ALK5抑制率达97%，在CCl4诱导的小鼠肝纤维化模型中表现出强效抗纤维化作用。Kou等[16]合成的蒽醌衍生物康乐欣（Kanglexin，KLX）不仅抑制TGF-β/Smad通路，还能通过降解HDAC1激活过氧化物酶体增生激活受体γ（peroxisome proliferative activated receptor gamma，PPARγ），并重编程谷胱甘肽代谢，实现多途径协同。Galunisertib（LY2157299）则是一种口服小分子ALK5抑制剂，在临床前模型中显著减轻纤维化，但其单药疗效有限，提示需联合用药[36]。
该类抑制剂优势在于口服生物利用度高、易于化学优化，但其组织选择性差常导致脱靶效应和全身毒性，是临床开发的主要障碍。
2.2 生物大分子抑制剂
2.2.1 可溶性受体
可溶性受体（如sTGF-βRII、sTGF-βRIII）作为“分子诱饵”，通过高亲和力与游离的TGF-β配体结合，竞争性地阻断其与细胞膜上完整受体的结合。该类策略具有高度特异性，能够精准靶向TGF-β超家族中的特定亚型。多项临床前研究证实，sTGF-βRII-Fc融合蛋白在CCl4和BDL诱导的肝纤维化动物模型中，能显著降低血清TGF-β1水平、改善肝组织病理评分、减少胶原沉积及α-SMA的表达，展现出明确的抗纤维化疗效[38-39]。
该类制剂特异性强，但作为蛋白质药物，存在生产成本高、需注射给药、可能引发免疫原性等问题。
2.2.2 单克隆抗体
单克隆抗体通过特异性识别并中和TGF-β配体或阻断TGF-β受体，从而精准抑制该通路的活化，减轻HSC的活化和ECM的过度沉积。Segal- Salto等[40]开发的抗CCL24单克隆抗体CM-101，通过阻断趋化因子信号间接影响TGF-β通路，在动物模型中显著减轻肝纤维化和炎症反应。Nishimichi等[38]研究发现，针对整合素α8β1的单克隆抗体能抑制HSC的收缩性和活化，并间接干扰TGF-β的活性，展示了此类药物多重机制干预的潜力。
单抗药物具有高度的靶点亲和力与特异性，但其分子量大、难以渗透纤维化组织，且同样面临免疫原性和高成本的挑战。
2.3 天然产物与中药来源的抑制剂
天然产物及中药成分以其多靶点、低毒性和来源广泛的特点，成为抗纤维化药物研发的宝库。
黄酮类、萜类及苷类等单体成分被广泛研究并证实具有明确的抗纤维化潜力。芹黄素通过抑制NF-κB/TGF-β/Smad信号轴，在减轻炎症反应的同时抑制HSC活化与ECM沉积，发挥抗炎与抗纤维化的双重作用 [32]。柚皮素在代谢相关肝纤维化模型中，通过下调TGF-β1及p-Smad2/3表达，有效缓解纤维化进程[41]。香紫苏醇能够上调抑制性Smad7蛋白，同时抑制Smad2/3磷酸化，从而阻断TGF-β信号传导与HSC活化 [42]。栀子苷在体内外实验中均表现出对TGF-β1/Smad通路的抑制作用，显著降低纤维化标志物的表达[43]。
然而，许多研究仍停留在“表型-通路”关联层面，缺乏对药物直接作用靶点、细胞间通讯及时空动态调控机制的深入解析。例如，研究发现，姜黄素可以通过基于TGF-β1/Smad3/miR-21轴抑制促纤维化因子和IL-17a的表达，从而缓解肝纤维化，但研究并未阐明姜黄素通过何种上游信号分子或转录因子来调控miR-21的转录或成熟过程[44]。
为突破这一瓶颈，近年来研究开始转向多组学整合与系统药理学方法。例如，通过网络药理学预测黄连解毒汤的活性成分群与肝纤维化靶点网络，再通过实验验证其协同调控TGF-β/Smad、NF-κB等多通路的作用[45]。此外，单细胞转录组学与转录组学联合分析的应用使得研究者能够更精细地解析肝纤维化中差异表达的基因及其功能通路。例如，通过RNA测序分析发现，在CCL4诱导的肝纤维化模型中，整合素α8在HSC中显著上调，且其表达被灵芝多糖抑制，进一步研究提示其可能作为HSC活化的特异性标志物，并参与调控ECM与TGF-β信号通路的交互作用，为靶向治疗提供了新的潜在靶点[46]。
中药复方遵循“君臣佐使”配伍原则，通过多成分、多靶点协同干预肝纤维化进程。桂枝茯苓丸通过抑制TGF-β1/Smad2通路并调节MMPs/TIMPs平衡发挥抗纤维化作用[47-48]。复原活血汤能同时抑制TGF-β1/Smad3和TGF-β1/p38通路，实现对HSC活化的双重阻断[49]。舒肝化癥方通过抑制HIF-1α/VEGF/TGF-β1轴改善肝微环境[33]，肝豆汤Ⅱ号则针对肝豆状核变性病肝纤维化展示了辨证论治下的特异性干预[50]。苦参注射液通过上调Smad7，促进TGFβR1的降解，重新平衡TGF-β信号，体现了“老药新用”的价值[39]。然而，复方研究的核心挑战在于核心活性成分群及其协同机制仍不明确，多数研究停留在整体药效评价与单一通路验证，难以清晰解析“何方-何成分-作用于何靶点”的精确关系。
2.4 基因沉默技术与表观遗传调控
以siRNA、miRNA为代表的寡核苷酸药物能精准靶向TGF-β通路中的关键mRNA，实现基因表达的转录后调控。研究发现，中药复方如锁阳联合白刺果可通过下调miR-21、上调miR-29b与miR-326的表达抑制TGF-β/Smad信号通路，发挥抗纤维化作用[51]。
表观遗传方面，去乙酰化酶Sirt6通过去乙酰化Smad2蛋白第54位赖氨酸残基，有效抑制TGF-β信号通路的转录活性。在HSC中激动Sirt6或利用其激动剂MDL-800干预，可显著缓解肝纤维化，这为开发基于“表观遗传重编程”的抗纤维化药物提供了新靶点[27]。
这类策略能从基因表达源头进行干预，潜力巨大，但递送效率、体内稳定性和脱靶风险仍是其技术瓶颈。
2.5 新型递送系统
为提高药物疗效、降低全身毒性，各种新型递送系统被开发用于精准、可控地递送TGF-β通路抑制剂。
纳米载体如精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸肽（Arg-Gly-Asp，RGD）修饰的脂质体RGD-Lip/MDL-800成功实现了对Sirt6激动剂的HSC特异性递送，通过上调Sirt6表达并抑制TGF-β/Smad通路，显著缓解了肝纤维化进程[27]。植物绿色合成的氧化铈纳米颗粒（CeO2NPs）在抑制TGF-β/Smad通路减少胶原沉积与HSC活化的同时激活核因子（红细胞衍生2）相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）/血红素氧合酶1（heme oxygenase-1，HO-1）通路增强抗氧化能力，从而协同发挥抗纤维化效应 [52]。Liu等[53]开发了一种基于聚多巴胺纳米颗粒的溶酶体靶向嵌合体（MAP）。该体系通过其表面修饰的M6P配体特异性靶向活化HSC高表达的CI-M6PR受体，并利用共价连接的ALK5抑制剂将细胞膜上的ALK5劫持至溶酶体进行降解。同时，该纳米系统凭借聚多巴胺的核心特性有效清除ROS，从而减少TGF-β的产生。这种“减少细胞因子产生”与“降解其受体”的双重协同机制，在细胞和动物模型中均被证实能有效抑制TGF-β/Smad信号通路，显著缓解肝纤维化进展，为该疾病的精准治疗提供了新策略。
细胞外泌体如间充质干细胞来源的外泌体不仅本身具有抗纤维化潜力，可作为天然治疗剂，还可作为载体递送特定药物或核酸分子，展现出良好的应用前景[54]。
2.6 抗TGF-β活性的多靶点药物
肝纤维化涉及多通路协同致病，因此一些虽不特异性靶向TGF-β通路、但能通过关键节点间接且显著抑制其活性的多靶点药物，展现出独特的治疗价值。这类药物的优势在于能够同时干预纤维化进程中的多个环节，可能产生协同效应，并降低因单一路径抑制而引发的代偿性激活风险。
吡非尼酮是此类药物的典型代表。其并非直接作用于TGF-β受体，而是通过上游干预，下调TGF-β1的基因表达与蛋白合成，同时还能抑制TGF-β1诱导的Smad2/3磷酸化及其下游促纤维化基因（如胶原I、纤连蛋白）的转录。此外，吡非尼酮还兼具抗炎和抗氧化作用，这种多靶点特性使其在特发性肺纤维化中已获批上市。在肝纤维化临床前模型中，吡非尼酮同样表现出抑制HSC活化、减少ECM沉积的功效 [55- 56]。卡格列净作为一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，近年来被发现具有抗肝纤维化作用。研究显示，其通过抑制PP2A介导的β-catenin去磷酸化，从而抑制HSC的活化和增殖，在动物模型中显著减轻肝纤维化。这一机制不直接靶向TGF-β通路，但通过调控β-catenin信号间接影响纤维化进程，为多靶点抗纤维化药物提供了新的候选[35]。
综上可知，在肝纤维化治疗领域，靶向核心致病通路TGF-β的抑制剂研发已形成多元化策略。目前主要抑制剂类型包括小分子激酶抑制剂、单克隆抗体、可溶性受体、天然产物、中药制剂以及具有抗TGF-β活性的多靶点药物。这些抑制剂在实验模型中均能有效抑制HSC活化、减少ECM沉积，部分已进入临床验证阶段。各类TGF-β抑制剂在纤维化模型中的疗效见表 1。各类抑制剂调控TGF-β1/Smad通路来延缓肝纤维化机制见图1。
3 TGF-β抑制剂的研究进展
3.1 体外细胞模型
在TGF-β1诱导的人HSC（LX-2、HSC-T6）模型中，种类繁多的抑制剂均展现出显著的抗纤维化效果能有效抑制HSC活化、增殖与迁移，并下调α-SMA、Collagen I等纤维化标志物的表达[57-58]。从药物作用机制看，小分子（如KLX[16]）、天然产物（如虾青素[59]）及生物制剂均被证实可通过调控p-Smad2/3或Smad7水平有效阻断TGF-β/Smad信号通路[59-60]。
3.2 动物在体模型
在多种成熟的肝纤维化动物模型，包括CCl4诱导的化学损伤模型[56]、BDL诱导的胆汁淤积性模型[61]、TAA模型[62]以及蛋氨酸-胆碱缺乏饮食诱导的代谢性模型[63]中，靶向TGF-β/Smad通路的干预措施表现出明确的治疗效果。
多项研究表明，干预后血清中肝损伤标志物如ALT、AST水平显著降低，提示肝细胞损伤得到有效缓解。例如，MCA17-1在CCl4诱导的小鼠肝纤维化模型中显著降低ALT和AST水平[14]；天狼星红染色或Masson染色可见干预后肝组织中胶原纤维沉积明显减少，同时血清纤维化标志物如透明质酸（hyaluronic acid，HA）、层黏连蛋白、III型前胶原等也显著下降[64]；中剂量抗纤软肝颗粒显著降低Hyp含量和胶原面积[65]；香紫苏醇在CCl4模型中有效抑制α-SMA和Collagen I表达，减轻纤维化程度[42]。新型策略如纳米材料（CeO2NPs[52]）和单克隆抗体（抗整合素α8单抗[38]）在动物模型中也展现出良好前景。
3.3 临床试验与疗效安全性瓶颈
目前，多种靶向或间接调控TGF-β信号通路的药物已进入临床试验阶段，主要涉及晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）及肝纤维化相关疾病。表2汇总了部分代表性药物的临床试验概况、疗效与安全性数据，并分析了其临床转化中的关键挑战。
靶向TGF-β信号通路治疗肝纤维化的临床转化，受限于该通路复杂的“双刃剑”特性所带来的根本矛盾。一方面，TGF-β在驱动纤维化的同时，对维持免疫稳态、组织修复和心血管功能至关重要[13, 36, 78]。全身性抑制不仅可能因其他通路（如PI3K/Akt）的代偿性激活而影响疗效，更会引发心脏毒性、皮肤损伤等剂量限制性不良反应[36]。
为应对上述挑战，当前的研究方向正朝着精准化与智能化策略演进。首要策略是提高靶向特异性，包括开发基于纳米颗粒、脂质体或外泌体的递送系统，通过修饰血小板衍生生长因子受体β（platelet derived growth factor receptor beta，PDGFRβ）或整合素等配体，实现药物向活化HSC的特异性递送，以降低全身暴露和毒性 [79- 80]。其次，致力于开发TGF-β亚型（如β1）选择性抑制剂或作用于下游关键节点（如整合素αvβ6、α8β1）的新型药物，旨在分离其抗纤维化功效与不良生理影响[81-82]。此外，鉴于纤维化网络的复杂性，联合治疗已成为必然趋势，策略涵盖TGF-β抑制剂与病因治疗（如抗病毒药）、不同机制的抗纤维化药物（如PPARγ激动剂、成纤维细胞生长因子21类似物），或与免疫检查点抑制剂的联用，以期实现协同增效并克服通路代偿[36]。
不同病因所致的肝纤维化（如病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病/MASLD）在免疫微环境、代谢失调及纤维化驱动机制上存在差异，可能影响TGF-β抑制剂的适用性与疗效[36]。在病毒性肝炎相关肝纤维化中，抗纤维化治疗常需与抗病毒治疗协同，以控制炎症与纤维化进程，例如苦参注射液通过调节TGF-β/Smad7信号通路抑制HSC活化[39]，且紧密连接蛋白Claudin-1作为病毒进入共受体与纤维化驱动因子，也提示了抗病毒与抗纤维化联合的潜在靶点[83]。而在代谢相关肝纤维化中，兼具调节代谢、氧化应激与炎症作用的药物（如抗CCL24单抗CM-101[40]、载脂蛋白 J[84]、IL-22/Nrf2通路激活剂[85]及腺苷酸活化蛋白激酶激活剂[86]）可能更具综合干预优势。未来临床试验应进一步开展病因分层研究，以实现精准治疗。
4 结语
TGF-β信号通路作为驱动HSC活化、ECM过度沉积、免疫微环境失衡及肝窦毛细血管化等多个纤维化关键环节的核心通路，已成为抗肝纤维化药物研发的重要靶点。
小分子激酶抑制剂、可溶性受体、单克隆抗体、天然产物以及中药复方这些靶向TGF-β信号通路的抑制剂在体外细胞模型和多种肝纤维化动物模型中均表现出显著的抗纤维化效果，能够抑制HSC活化、减少胶原沉积、改善肝功能，部分已进入临床试验阶段。
尽管临床前研究结果令人鼓舞，但TGF-β抑制剂的临床转化仍面临诸多挑战。未来研究应聚焦于组织与细胞特异性靶向技术（如PDGFRβ或整合素导向的纳米载体[87]），以提升药物在HSC中的富集并降低全身毒性；结合无创影像学与液体活检实现肝纤维化的动态监测与精准医疗；采用系统生物学与人工智能技术，推动多靶点药物与智能联合策略的开发（如TGF-β抑制剂与抗病毒药物、PPARγ激动剂或免疫调节剂的协同应用） [88]。传统中医药“多成分-多靶点”整体调节理念与现代固定剂量复方制剂的结合，也为肝纤维化的系统干预提供了新思路。通过跨学科技术创新与多层次策略整合，有望实现TGF-β抑制剂的高效、安全与个体化应用，推动肝纤维化的有效逆转与临床治疗进步。
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