肝脏疾病是由多种因素引起的全球性健康问题。目前，临床治疗肝脏疾病的药物存在疗效有限、不良反应多等缺点。因此，从天然产物中寻找有效的保肝药物具有重要意义。槐果碱是一种喹诺里西啶类生物碱，也是中药苦参、山豆根的主要活性成分之一。本文系统总结了槐果碱在保护肝脏中可能的作用机制，主要包括调节脂质代谢、调控免疫反应、抗纤维化、抗炎和抗肿瘤等。此外，安全性评价结果显示槐果碱具有一定的急性毒性、神经毒性、肝毒性、心脏毒性和生殖毒性。未来研究应重点关注槐果碱的效-毒双向调节作用，加强靶向制剂的研发，以期为开发疗效确切、安全可靠的保肝药物提供参考。

世界卫生组织调查研究显示，肝脏疾病每年导致约200万人死亡，其中约50%与肝硬化或肝细胞癌有关，是当前全球重大健康问题之一[1]。过量酒精摄入、药物性损伤、病毒感染等外源性因素，以及机体代谢功能异常等内源性因素均可打破肝脏的动态平衡，诱发肝组织损伤，危害生命健康[2-5]。目前临床常用的保肝药物主要有胆汁酸调节剂（如熊去氧胆酸）、谷胱甘肽、水飞蓟素等，但长期服用此类药物会产生一定不良反应，如失眠、头晕、恶心和呕吐等[6-7]。近年来，一些天然产物作为药物或膳食补充剂使用时，对肝脏疾病的发展具有积极的干预作用，引发了研究者广泛的关注。

槐果碱（分子式：C₁₅H₂₂N₂O，分子量：246.35，CAS号：6483-15-4）是一种喹诺里西啶类生物碱（化学结构见图1），存在于苦参、山豆根等多种中药，在许多国家，这些中药常作为传统保肝药物中被广泛应用[8]。相关研究显示，槐果碱具有抗肿瘤、抗炎镇痛和心血管保护等活性[9-11]，在许多疾病的预防和治疗中具有潜在价值，包括肺癌、结肠炎和心律失常等[12-14]。药物普遍呈现出疗效与毒性并存的双重属性，这一特征贯穿于药物研发与应用的始终。已有相关报道证实，在长期积累给药的条件下，槐果碱会产生一定的神经毒性、肝毒性、心脏毒性和生殖毒性，这可能限制其广泛应用[15]。针对槐果碱的保肝作用，国内外学者通过体内外实验进行了一系列机制分析，但目前鲜有对该方面的系统概括和总结。因此，本文对槐果碱的保肝作用机制及安全性评价进行综述，为开发精准可靠、安全有效的保肝药物提供参考。

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  图1 槐果碱的化学结构

  Figure 1.The chemical structure of sophocarpine

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1 槐果碱的肝脏保护机制

大量科学研究已报道，槐果碱可通过多种途径保护肝脏免受损伤，如调节脂质代谢、调控免疫反应、抗纤维化作用、抗炎作用和抗肿瘤作用。

1.1 调节脂质代谢

脂质代谢紊乱会影响肝脏的解毒与胆汁分泌等生理过程，加重其正常代谢负荷，从而提升肝硬化和肝癌的发生风险[16]。此外，肝脏中的脂质代谢紊乱会导致脂肪的过度积累，进一步诱发肝细胞的氧化应激和炎症反应，最终形成非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）[17]。NASH被认为是肝硬化的重要原因之一，其病理特征为肝细胞脂肪变性、炎性细胞浸润、肝细胞气球样变等，常伴有一系列代谢异常，被认为是机体脂质代谢紊乱的一部分[18]。

皮下注射20 mg/kg槐果碱能够降低大鼠血清转氨酶水平，改善脂代谢，减少肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）和白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）等炎性细胞因子的合成，激活保护性脂肪细胞因子脂联素，从而对NASH起到良好的治疗效果[19]。脂联素是一种重要的脂肪细胞因子，其可以影响腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）的活性以调节能量代谢[20]。进一步的研究表明，0.4 mmol/L槐果碱可通过上调脂联素的表达，从而激活AMPK信号通路来减轻肝细胞的脂肪变性，当浓度超过0.8 mmol/L时，大鼠原代肝细胞活力下降，产生一定的细胞毒性作用[21]。

1.2 调控免疫反应

免疫性肝损伤是一类常见的肝脏病理改变，其主要特征为大量炎性细胞浸润肝组织，引发炎症反应，并由此导致免疫介导的肝脏实质性损害[22]。灌胃给予60 mg/kg槐果碱能显著减少TNF-α和干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）等致炎细胞因子的产生，减轻小鼠的免疫性肝损伤[23]。此外，60 mg/kg槐果碱能够下调活化性自然杀伤细胞受体G2D/DNAX激活蛋白12（natural killer cell receptor G2D/DNAX-activating protein 12，NKG2D/DAP12）信号通路来抑制NK细胞的活化，从而使其成为治疗免疫性肝损伤的一种有前景的候选药物[24]。

脓毒症肝损伤已被确定为预测重症监护患者死亡率的独立危险因素，此前的研究报告称，减轻肝损伤可改善脓毒症患者的预后并降低死亡率[25]。研究表明，槐果碱（30、60 mg/kg）能够通过自噬介导的降解来抑制NOD样受体热蛋白结构域蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体的激活，从而对脓毒症肝损伤具有保护作用，且呈现一定的剂量依赖性[26]。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的肝损伤模型已被广泛应用于分子病理学研究，该模型能够模拟脓毒症中肝损伤与肝功能衰竭的发展过程，甚至可进一步模拟脓毒症休克或死亡等严重结局[27]。Jiang等[28]使用LPS诱导小鼠模型观察槐果碱对脓毒症肝损伤的影响，结果表明槐果碱（30、60 mg/kg）通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）和细胞色素P450 2E/核因子相关因子2/活性氧（cytochrome P450 2E/nuclear factor related factor 2/reactive oxygen species，CYP2E/Nrf2/ROS）信号通路，在氧化应激、炎症反应和凋亡等方面对脓毒症肝损伤起到良好的保护作用。

1.3 抗纤维化

肝纤维化是多种致病因子长期、反复作用于肝脏，导致肝细胞外基质异常增生与过度沉积的一种病理性修复反应[29]。晚期肝纤维化可进展为肝硬化、肝功能衰竭及门静脉高压症等严重并发症，并显著增加肝细胞癌的发生风险[30]。

肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）的激活增加了肝纤维化进展的风险。Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）信号在调节HSC激活中发挥着关键的作用[31]。相关研究证明了皮下注射20 mg/kg槐果碱通过抑制HSC的激活和增殖来改善肝纤维化。在机制上主要是通过对TLR4信号通路的负性调节，降低促纤维化和炎性细胞因子如TNF-α、TGF-β1和IL-6的水平，减少细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）和增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）的表达[32]。

1.4 抗炎

当多种刺激物被肝内免疫细胞表面的受体识别后，会激活细胞内信号通路，进而启动免疫应答[33]。活化的免疫细胞释放大量炎症介质，包括趋化因子和ROS等，这些介质不仅导致肝细胞损伤或凋亡，还会进一步放大炎症信号，招募更多免疫细胞浸润，形成持续的炎症循环[34]。这一过程贯穿于肝损伤的启动、进展及恶化各阶段。因此，调控炎症反应通路被视为干预肝病进展的重要策略。

研究显示灌胃给药槐果碱（30、60 mg/kg）能显著减轻肝脏炎症和损伤，其能抑制肝脏趋化因子和黏附分子（如巨噬细胞炎性蛋白1α、CXC趋化因子配体10和细胞间黏附分子-1）的表达，且具有剂量依赖性。进一步的研究发现，槐果碱通过抑制IFN-γ/信号转导和转录激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）信号通路显著下调T-bet转录因子的表达。上述结果表明，槐果碱在治疗T细胞介导的肝炎中展现出新的应用潜力[35]。

1.5 抗肿瘤

肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率和死亡率均较高[36]。在体外实验中，研究发现槐果碱作用于肝癌SMMC-7721细胞48 h后能够通过上调B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）/Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X，Bax）比例和裂解型半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶3（cleaved cysteinyl aspartate specific proteinase-3，Cleaved-Caspase-3）表达抑制细胞增殖，并降低线粒体膜电位水平，促进细胞凋亡[37]。与此同时，槐果碱（1、2、4 mmol/L）能够通过降低基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-3、MMP-9的水平，升高金属蛋白酶组织抑制剂-3（tissue inhibitors of metalloproteinase-3，TIMP-3）的表达来抑制细胞的侵袭能力，且该作用呈一定的剂量依赖性[38]。除此之外，Zhang等[39]研究结果显示，100  μmol/ L槐果碱能够抑制TGF-β诱导的上皮-间质细胞转化，同时也能够通过下调AKT/糖原合成酶激酶-3β/β-连环蛋白（AKT/glycogen synthase kinase 3β/β-catenin，AKT/GSK-3β/β-catenin）轴的活性来抑制肝癌细胞的异常增殖，在体内实验中，腹腔注射35 mg/kg的槐果碱4周（每周5次）可明显抑制小鼠原位移植肝肿瘤的形成。槐果碱的肝脏保护机制见表1。

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  表格1 槐果碱的肝脏保护机制

  Table 1.The hepatoprotective mechanism of sophocarpine

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2 槐果碱的安全性研究

在评估槐果碱药物疗效的同时，还应对其毒性和安全性进行评估。在过去几十年里，诸多研究对槐果碱的安全性和毒性特征进行了调查研究。总体而言，槐果碱在临床应用方面引发了一定争议，其潜在的急性毒性、神经毒性、肝毒性、心脏毒性及生殖毒性是引发这些疑虑的主要因素。

2.1 急性毒性

急性毒性是指机体（人或实验动物）在单次或24 h内多次接触外源性化学物质后，所引发的相对快速、可被观察到的毒性效应。相关研究评估了口服和静脉注射槐果碱在ICR小鼠中的急性毒性作用。结果显示口服和静脉注射槐果碱的半数致死剂量（median lethal dose，LD50）分别为123.65 mg/kg和63.94 mg/kg [40]。静脉注射时，小鼠在低剂量条件下出现强直性震颤、闭目、身体蜷缩等症状，0.5 h后恢复正常。剂量增大至44~100 mg/kg时小鼠全身肌肉抽搐、痉挛，多数在8 min内死亡[41]。

2.2 神经毒性

槐果碱能够明显抑制小鼠的自主活动，加强戊巴比妥钠、水合氯醛对神经中枢的抑制作用，拮抗苯丙胺诱发的小鼠运动性兴奋作用，从而产生神经抑制效果[42]。另一项研究也表明了相似的结果，槐果碱能够抑制乙酰胆碱酯酶活性，导致斑马鱼神经-肌肉突触处的乙酰胆碱逐渐堆积，致使斑马鱼活动减少甚至麻痹[15]。

2.3 肝毒性

500 mg/L槐果碱对人正常肝L02细胞和肝癌SMMC-7721细胞的增殖抑制能力基本相当。槐果碱作用后两种细胞的总凋亡率均随着浓度的升高而增加，但在高浓度下（1 000 mg/L）对正常肝细胞的促凋亡作用明显高于肝癌细胞。在机制上，槐果碱通过上调肝癌SMMC-7721细胞和肝LO2细胞内Cleaved-Caspase-3表达，降低线粒体膜电位水平，促进细胞凋亡。这提示槐果碱在抑制肝癌生长的同时有着不可避免的肝细胞损伤等毒副作用[37]。

2.4 心脏毒性

体外研究发现，槐果碱（2~50 μmol/L）对人类诱导多能干细胞来源的心肌细胞具有明显的损伤作用，且呈现剂量依赖性。槐果碱能够影响心肌细胞的收缩，并导致胞外场电位的振幅随浓度依赖性下降。进一步的研究证明槐果碱的心脏毒性与钙稳态的破坏和氧化应激有关[43]。

2.5 生殖毒性

高剂量槐果碱（180 mg/L）可诱导斑马鱼胚胎发育严重畸形，如心源性水肿、生长迟缓、尾部和脊索畸形。几乎所有胚胎在受精后96 h出现尾部弯曲、活动能力丧失和孵化不足等现象。在致畸和致死效应上，槐果碱对斑马鱼胚胎的半数效应浓度（median effective concentration，EC₅₀）值和半数致死浓度（median lethal concentration，LC₅₀）值分别为81.7 mg/L和166 mg/L[15]。槐果碱安全性研究见表2和图2。

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  表格2 槐果碱的安全性研究数据

  Table 2.The research data of safety study on sophocarpine

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  图2 槐果碱的安全性研究示意图

  Figure 2.The schematic diagram of safety study on sophocarpine

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3 结语

肝脏作为人体最大的代谢器官，发挥着多种重要的生理功能。肝脏疾病的预防和治疗不仅关乎器官本身，也是维持整体生命活动的根本保证 [44]。槐果碱作为一种天然的生物碱类化合物，保护肝脏是其重要的药理活性之一，作用机制主要涉及调节脂质代谢、调控免疫反应、抗纤维化、抗炎和抗肿瘤等方面。尽管已有众多研究表明天然产物槐果碱对肝脏具有保护作用，但目前仍面临诸多待解决的挑战。槐果碱的绝大部分研究是在实验室条件下进行的，缺乏临床研究的进一步验证。后续研究应进行适当的临床试验，以确保槐果碱在大规模应用中的安全性和有效性。未来需进一步深化研究并制定综合性策略，充分重视槐果碱的效-毒双向调节作用，系统分析不同时间与剂量条件下药理活性和毒性之间的动态平衡关系。近年来，对化合物进行结构修饰以开发新型衍生物，已成为增强药理活性的重要研究方向。已有研究证明通过对槐果碱的C-13位点进行修饰，能够显著增强其抗肿瘤和抗病毒活性 [45]。未来可针对槐果碱的保肝作用开展深入的构效关系研究，从而开发出选择性更强、效率更高的新型天然保肝药物，从而在临床实践中实现更好的疗效。

安全性评价结果显示槐果碱具有一定的毒性作用，推测其主要与给药浓度及给药时间有关，但具体毒性机制的探索目前尚不完整和深入，后续研究有必要聚焦于其毒性作用的通路与分子，以期为该化合物的安全应用提供更为坚实的科学依据。槐果碱的药代动力学特性表明，其主要在尿液中排泄[46]。槐果碱与利尿剂的联合作用有待进一步研究。此类组合方法可能会加速槐果碱的肾排泄，减少其在非靶点器官的生物蓄积，从而减轻潜在毒性。与此同时，开发槐果碱的靶向递送系统亦是关键策略。该策略旨在将药物精确导向病变部位，减少其在全身的非必要暴露，从而有效提升安全性。结构修饰以降低药物毒性是药物化学领域的核心策略之一。后续研究可对槐果碱进行结构修饰，优化药物代谢路径，最大限度地减少药物在非靶组织中的富集，从而提升用药安全性。

综上，槐果碱目前的研究仍面临从基础到临床的鸿沟、效-毒关系尚不明确、体内过程需精准调控等核心挑战。但值得明确的是，作为治疗肝脏疾病的天然药物，槐果碱具有巨大的开发和研究潜力。

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