目的 建立电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）法测定大活络丸中砷（As）、镉（Cd）、铜（Cu）、汞（Hg）、铅（Pb）5种有害元素含量的方法，结合多模型健康风险评价体系，系统评价不同厂家制剂重金属残留及人体暴露风险。

方法 采用微波消解法对75批大活络丸样品进行前处理，ICP-MS法测定各元素含量，基于测定结果，采用箱线图结合Kruskal-Wallis H检验分析不同厂家间元素分布差异，Spearman秩相关分析揭示重金属含量与暴露指标的关联规律；根据有害元素的危害指数（HI）、暴露限值（MOE）、每日暴露量（EDI）、靶标危害系数（THQ）、致癌风险（CR）等指标开展健康风险评估。

结果 除Cu元素外，不同厂家间其他重金属残留量差异显著（P < 0.05），As、Pb存在极端超标批次，最高值分别达22.800 mg/kg和59.800 mg/kg，远超《中国药典》2025年版限量标准；Spearman分析证实含量与EDI、THQ、MOE等风险评价指标显著相关，含量越高暴露风险越大；As、Hg、Pb为主要风险元素，D厂多批次出现多重复合污染，整体风险最高。

结论 建立的ICP-MS方法灵敏度高、准确性好，适用于大活络丸有害元素同步检测。风险评估表明部分大活络丸重金属超标突出，相关制剂存在潜在慢性健康风险，建议从药材源头筛查、成品出厂检测完善全链条重金属管控标准。

大活络丸是我国中成药经典名方之一，源于明代《奇效良方》，临床应用历史悠久，后经改良^［1］，处方包括麻黄、蕲蛇、豹骨、麝香、血竭等48味药材。临床主要用于治疗骨关节疾病和脑血管系统疾病等。全国现有批准文号107个，生产企业近百家，临床使用范围广、用量大。重金属及有害元素是国际上已明确的高风险有毒物质，该类物质具有生物蓄积性强、毒性持久等特点，一旦经口服进入人体并长期累积，可损害肝、肾、神经等关键器官，对人体健康构成严重威胁，也直接影响中药临床用药的安全性与可靠性，现已成为中药质量管控领域重点关注的风险指标^［2-3］。大活络丸药味繁多，处方包含大量植物药与动物药，组分复杂，致使其重金属及有害元素污染来源途径多，主要包括：①药材种植环节。处方中威灵仙、两头尖、贯众等植物药易从受污染土壤、灌溉水富集铅（Pb）、镉（Cd）、砷（As）、锑（Sb）等元素。②动物药来源。蕲蛇、乌梢蛇、全蝎、僵蚕等虫蛇类动物药，可通过食物链蓄积Pb、铬（Cr）等元素。③加工炮制环节。药材初加工、炮制、制剂成型过程，可由生产设备、辅料接触带入汞（Hg）、铜（Cu）、镍（Ni）等污染物^［4-5］。其中Pb、Cd、As、Hg、Cu为《中国药典》规定的中药必检有害元素，长期暴露可造成肝肾损伤与神经毒性。目前临床针对大活络丸中重金属及有害元素的安全性研究数据较为匮乏，相关用药安全风险尚不明确，因此，开展大活络丸有害元素安全性评价，对保障其临床安全用药具有重要意义。

健康风险评估是将污染物含量数据转化为人体健康风险水平的重要科学手段，也是国际公认的化学品安全评价核心方法，目前国内外已形成较为完善的风险评估技术体系。《中国药典》2025年版四部9302中药有害残留物限量制定指导原则^［6］、中药重金属膳食暴露健康风险评估^［7］、国家环境保护部提出的污染场地风险评估技术导则^［8］、美国环境保护署（U.S. Environmental Protection Agency，U.S. EPA）健康风险评价框架^［9］以及国际标准ISO 18664：2015^［10］均明确了中成药重金属风险评估的基本原则，为本研究提供了规范、统一的技术依据。

《中国药典》2025年版四部通则0212药材和饮片检定通则规定的植物类药材有害元素限量为：Pb ≤ 5 mg/kg、Cd ≤ 1 mg/kg、As ≤ 2 mg/kg、Hg ≤ 0.2 mg/kg、Cu ≤ 20 mg/kg；通则2321 Pb、Cd、As、Hg、Cu测定法收载原子吸收分光光度法、原子荧光光谱法、电感耦合等离子体质谱法（inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS）3种检测方法^{［6，11-13］}。但尚未针对大活络丸等中成药设立专门的重金属及有害元素限量标准。本研究采用ICP-MS法同步测定5种有害元素的残留量，参照《中国药典》2025年版中植物类药材相关限量要求开展合规性评价。

1 仪器与试药

1.1 主要仪器

ICP-MS 2030型高分辨电感耦合等离子体质谱仪（日本岛津公司）；Multiwire型微波消解仪（奥地利安东帕有限公司）；QUINTIX224-1CN型电子天平（德国赛多利斯集团）；BHW-09A16型赶酸仪（上海博通化学科技有限公司）。

1.2 主要药品与试剂

Pb（批号：22113）、Cd（批号：22123）、As（批号：22073）、Hg（批号：22032）、Cu（批号：22083）单元素标准溶液均购自中国计量科学研究院，含量：1 000 μg/mL；铋（Bi）、锗（Ge）、铟（In）、锂（Li）、钪（Sc）、铽（Tb）、钇（Y）混合内标（美国安捷伦科技有限公司，批号：51-015CRY2，含量：100 μg/mL）；Li、钴（Co）、Y、铈（Ce）、铊（Tl）、镁（Mg）调谐液（美国赛默飞世尔科技，批号：5190-0465，含量：1 μg/L）；硝酸为分析纯；水为超纯水。

大活络丸为国家药品抽检品种，共11个厂家75批不同批号的样品，具体信息见表1。

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  表格1 样品批号和厂家信息

  Table1.Sample information of lot number and manufacturer

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2 方法与结果

2.1 ICP-MS测定条件

采用全定量-氦气碰撞反应池分析模式。载气为氩气，碰撞气体为氦气，射频功率为1 200 W，池气体流速为6.0 L/min，蠕动泵转速采用低（20 r/min）、高（60 r/min）2档，雾化室温度为5.0 ℃，采样深度为5 mm，辅助气流速为1.10 L/min，载气流速为0.70 L/min，等离子体气流速为8.0 L/min，池气体流速为6.0 L/min，池电压为-21.0 V，能量过滤器电压为7.0 V；测定元素及内标匹配：分析元素Cd、Cu、As、Hg、Pb，分别采用内标In、Ge、Ge、Bi、Bi进行校正。

2.2 溶液的制备

2.2.1 混合对照溶液

分别精密量取Pb、Cd、As、Hg、Cu单元素标准溶液，用2%硝酸溶液稀释，混合成含5种元素的不同浓度的系列混合对照溶液。

2.2.2 内标溶液

精密量取内标混合溶液适量，用水稀释制成每l mL各l μg的混合溶液。

2.2.3 供试品溶液

取大活络丸样品，粉碎，过三号筛，精密称取0.5 g，置聚四氟乙烯高压微波消解罐中，加硝酸溶液8 mL、过氧化氢2 mL，均匀振荡，静置过夜，将其放入微波消解仪中，按设定消解程序（以功率800 W爬升10 min，保持5 min；然后以功率1 600 W爬升15 min，保持25 min）进行消解；完全消解后，取下消解内罐，用电热板缓慢加热挥去红棕色蒸汽后，将消解罐内样品转入50 mL量瓶中，并用少量水洗涤消解罐，洗液同时合并入量瓶中，加Au标准溶液200 μL，用水定容至50 mL，摇匀，过0.45 μm微孔滤膜，即得供试品溶液。

2.2.4 空白溶液

取聚四氟乙烯高压微波消解罐，加入硝酸溶液8 mL、过氧化氢2 mL，均匀振荡，静置过夜，置于微波消解炉中按相同消解程序进行消解；消解完成后，取下消解内罐，电热板缓慢加热挥去红棕色蒸汽，将消解液转移至50 mL量瓶，少量水洗涤消解罐，洗液并入量瓶，不加Au标准溶液，用水定容至50 mL，摇匀，经0.45 μm微孔滤膜滤过，即得空白溶液。

2.3 方法学考察

2.3.1 线性关系

取混合对照品溶液，按“2.1”项下条件进样测定，以各元素对照品浓度为横坐标（X，ng/mL）、仪器测定响应值（3次读数的平均值）为纵坐标（Y）进行线性回归，得到各元素线性回归方程、相关系数、线性范围，结果见表2。Pb、Cd、As、Hg、Cu 5种元素在所考察浓度范围内线性关系良好。

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  表格2 线性关系、检出限与定量限结果

  Table2.Results of linearity, limit of detection, and limit of quantitation

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2.3.2 检出限与定量限

取标准空白溶液（2%硝酸溶液）连续测定11次，测定值的3倍标准偏差所对应的浓度作为各元素的仪器检出限，测定值的10倍标准偏差所对应的浓度作为各元素的仪器定量限，根据样品的稀释倍数和理论取样量计算其方法检出限及定量限，结果见表2。

2.3.3 精密度试验

取混合对照品溶液（As、Cd、Cu、Pb、Hg浓度各50 ng/mL），按“2.1”项下方法重复进样测定6次，计算得到各元素响应值的RSD为1.01%~2.96%（n=6），表明仪器精密度良好。

2.3.4 重复性试验

精密称取同一批大活络丸（批号：220110）供试品6份，按“2.2”项下方法制备供试品，并按“2.1”项下方法进样测定，计算得到As、Cd、Cu、Pb、Hg的平均含量分别为0.735、0.151、5.222、0.163、1.606 mg/kg，RSD为1.21%~3.09%（n=6），表明该方法重复性良好。

2.3.5 稳定性试验

取同一供试品溶液（批号：220110），分别于室温条件下放置0、2、4、6、8、10、12、24 h后按“2.1”项下方法进样测定，计算得到各元素含量的RSD为1.02%~4.36%（n=8），表明供试品溶液在24 h内稳定性良好。

2.3.6 加样回收率试验

取已知元素含量的大活络丸（批号：220110）供试品粉末0.25 g，精密称定，分别加入一定量的混合元素标准溶液，按“2.2”项下方法处理，并按“2.1”项下方法进样测定，计算得到各元素平均加样回收率为85.55%~109.50%，RSD为3.16%~4.75%（n=6），表明方法准确度良好。

2.4 样品含量测定分析

2.4.1 含量测定结果

取大活络丸供试品溶液，按“2.1”项下方法进样测定，分别计算样品中5个元素的含量，结果见表3。

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  表格3 大活络丸中5种重金属元素含量测定结果（mg/kg，n=3）

  Table3.Determination of 5 elements in Dahuoluo pills (mg/kg, n=3)

  注：“—”表示未检出。

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根据测定结果，参照《中国药典》2025年版中相关限量要求^［6］开展合规性评价，采用双轴堆叠柱状图分层量化了11家企业大活络丸的重金属超标复合程度（图1）。结果表明，不同企业风险特征存在显著分化，厂家健康风险与多重金属同步超标比例高度正相关，三重重金属复合污染仅集中于D厂，是该厂用药安全风险显著高于其他企业的关键统计学特征。全部75批样品中，总不合格样品44批，整体不合格率58.67%，半数以上样品存在重金属超限问题，需全链条原料筛查、生产工艺改造。

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  图1 不同厂家大活络丸样品合规性分析

  Figure1.Analysis of compliance of Dahuoluo pills samples from different manufacturers

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2.4.2 含量结果分析

采用SPSS 21.0软件对75批样品中As、Cd、Cu、Hg、Pb 5种有害元素含量开展统计分析，利用分组箱线图可视化各厂家元素分布特征。因本研究绝大多数样品元素含量呈偏态分布，统一采用M（P₂₅，P₇₅）进行描述。采用四分位距（interquartile range，IQR）法对单变量进行异常值识别，以Q₃+1.5×IQR作为轻度离群阈值，Q₃ + 3 × IQR 作为极端异常阈值；同时，结合中位数对各组富集水平进行综合评价；以P < 0.05为差异有统计学意义，结果见图2。各厂家样品的重金属含量分布呈现显著差异。D厂As含量中位数虽为4.690 mg/kg，但受D₁样品22.800 mg/kg极端值影响，数据呈严重正偏态分布。D厂Pb含量中位数3.630 mg/kg，但数据离散程度远高于其他厂家，反映了该厂批间质量极度不稳定。A厂和C厂各元素含量数据离散程度较小，箱体紧凑，提示其原料筛选与生产工艺具有高度的一致性。值得注意的是，K厂虽仅有1批次样品，但其Pb含量达59.800 mg/kg，远超其他厂家，属于典型的孤立极端高值，需重点溯源。由于部分厂家重金属含量呈偏态分布且存在极端离群值（如D厂、K厂），本研究采用非参数Kruskal-Wallis H检验进行多组间比较，结果显示，各厂家样品中As、Cd、Hg、Pb含量差异均有统计学意义（P < 0.001），而Cu含量差异无统计学意义（P > 0.05）。

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  图2 不同厂家大活络丸中As、Cd、Cu、Hg、Pb元素含量分布箱线图

  Figure2.Box plots of As， Cd， Cu， Hg and Pb contents in Dahuoluo pills from different manufacturers

  注：A.As；B.Cd；C.Cu；D.Hg；E.Pb；箱体上下为M（P₂₅，P₇₅），-为中位数；为轻度离群值，*为极端异常值。

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上述检测结果充分表明，当前市售大活络丸制剂存在明显的重金属及有害元素超标问题，具有潜在的临床用药安全风险。基于此，本研究对大活络丸制剂中所含重金属及有害元素开展系统的健康风险评估，已成为保障该制剂临床用药安全、完善其质量控制体系不可或缺的重要环节。

2.5 风险评估

依据健康风险评估相关技术规范与评价准则^［14-16］，对大活络丸中Pb、Cd、As、Hg、Cu 5种典型重金属及有害元素开展人体健康风险评价。

2.5.1 暴露评估

由于重金属及有害元素在人体内代谢清除速率较慢，可经长期摄入不断沉积于机体，健康损害多由持续性慢性接触导致，仅分析某一时期的短期暴露水平难以真实反映其危害程度，因此需要对全生命周期累积暴露量进行综合评价^［10-11］。日暴露量（exposure，Exp，μg/kg）计算公式如下：

（1）

式中：EF为暴露频率（exposure frequency，按每年90 d计算）；ED为暴露年限（exposure duration，设定为20年）；IR为中成药日摄入量（ingestion rate，g），按照该品种每日最大摄入量计7 g；C为大活络丸中重金属及有害元素的测定值（mg/kg）；AT为平均寿命天数（averaging time，按70年寿命计算为25 550 d）；W为人体平均体重（按63 kg计）。

2.5.2 危害指数和暴露限值评估

危害指数（hazard index，HI）和暴露限值（margin of exposure，MOE）是健康风险评估体系中常用的核心指标，可用于定量评价人体接触外源性化学物质所致的潜在健康风险^［4，12］，其计算公式分别为：

（2）

（3）

式中：10为安全系数；Exp为日暴露量（μg/kg），HBGV为健康指导值（health-based guidance value），参考联合国粮农组织/世界卫生组织食品添加剂联合专家委员会（Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives，JECFA）与欧洲食品安全局（European Food Safety Authority，EFSA）发布的毒理学阈值及已有研究^{［9，16-17］}设定，其中Cd、甲基汞由JECFA暂定每周耐受摄入量（provisional tolerable weekly intake，PTWI）换算为日均剂量；Cu采用JECFA的暂定每日最大耐受摄入量（provisional maximum tolerable daily intake，PMTDI），Cd、Hg、Cu的HBGV依次为0.8、0.6、500 μg/kg；BMDL为基准下限值（benchmark dose lower confidence limit），2010年JECFA取消了Pb和无机As的PTWI，Pb、无机As采用EFSA基于BMDL推导的慢性毒性指导值；Pb和As的BMDL分别为1.3、3 μg/kg。

Cd、Hg、Cu通常以HI作为评价指标，HI ≤ 1判定为健康风险较低，HI > 1提示风险需重点关注^［13-14］。而Pb和As以MOE作为评价指标，MOE > 1，健康风险较低，MOE ≤ 1，提示风险较大。

根据公式（2）和（3）计算可得：所有厂家Cd、Cu、Hg元素的HI < 1，As元素MOE > 1，上述4种元素无明显非致癌健康风险；仅Pb存在多批次样品MOE ≤ 1，Pb暴露风险需重点关注，Pb元素MOE跨度极大，区间为0.3~2 389，其中D、G、K厂家的7批样品存在MOE（Pb）≤ 1的情况，Pb暴露风险突出，K₁样品MOE值极低（0.3），Pb暴露风险极高，需重点关注，结果见图3。

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  图3 大活络丸Pb暴露风险样品MOE值（Pb）及各厂家风险批次分布

  Figure3.MOE values （Pb） of Pb‑exposed risk samples of Dahuoluo pills and distribution of risk batches from different manufacturers

  注：A. Pb暴露风险样品MOE值（Pb）；B.MOE评估结果。

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2.5.3 估计每日摄入量评估

为评价长期服用大活络丸可能引发的潜在健康风险，采用估计每日摄入量（estimated daily intake，EDI）与暂定每日耐受摄入量（provisional tolerable daily intake，PTDI）进行比较分析。PTDI值依据JECFA制定^{［7，18-19］}，其中As、Cd、Cu、Hg、Pb的PTDI值依次为21.4×10^-4、8.3×10^-4、0.5、5.7×10^-4、35.7×10^-4 mg/（kg·d），EDI计算公式如下：

（4）

式中：EDI为估计每日摄入量；C为大活络丸中重金属及有害元素的测定值（mg/kg）；IR为中成药日摄入量（g），按照该品种每日最大摄入量计7 g；W为人体平均体重（按63 kg计）。

一般而言，当EDI < PTDI时，认为长期服用所致的健康不良影响可忽略^［20］。将11个厂家样品中各元素的EDI值与对应PTDI比较，各厂家风险批次统计结果图4，B厂编号B₉样品Hg的EDI超出PTDI值，存在相关健康风险，风险占比6.7%；D厂9批样品中7批同时存在As、Hg、Pb 3类重金属暴露风险，污染类型最为复杂；K厂1批样品Pb的EDI超出PTDI限值，存在健康风险。

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  图4 不同厂家大活络丸EDI风险评估批次分布

  Figure4.EDI risk assessment batch distribution of Dahuoluo pills from different manufacturers

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2.5.4 靶标危害系数评估

本研究参考U.S. EPA建立的靶标危害系数（target hazard quotient，THQ）法与致癌风险（cancer risk，CR）评价模型^{［7，19-21］}，对大活络丸重金属及有害元素的健康风险进行表征，THQ计算公式为：

（5）

式中：C为大活络丸中重金属及有害元素的测定值（mg/kg）；IR为中成药日摄入量（g），按照该品种每日最大摄入量计7 g；EF为暴露频率（按每年90 d计算）；ED为暴露年限（设定为20年）；AT为平均寿命天数（按70年寿命计算为25 550 d）；W为人体平均体重（按63 kg计）；RfD为参考剂量，根据U.S. EPA-综合风险信息系统（Integrated Risk Information System，IRIS）数据库及参考文献^［7，20］，Cd、As、Cu、Pb、Hg 的RfD值依次为0.001、0.000 3、0.04、0.001 5、0.000 3 mg/（kg・d）。依据ISO标准^{［8，19-20］}，当THQ ≤ 1时，膳食摄入的重金属不会对人体造成显著健康损伤。结合中成药在膳食总摄入量中的占比，设定成人日均食物总摄入量为1 500 g，对样品重金属风险值进行评估；当THQ > 4.7×10⁻³时，大活络丸中重金属存在明显健康危害。

本研究对11个生产厂家的产品进行了THQ健康风险评估，结果见图5。各厂家风险批次占比差异显著；THQ风险批次主要集中在A、B、D、G、K 5家企业，提示部分厂家产品存在系统性健康风险隐患，需重点监管。

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  图5 不同厂家大活络丸THQ风险评估批次分布

  Figure5.THQ risk assessment batch distribution of Dahuoluo pills from different manufacturers

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2.5.5 靶CR评估

靶CR用于评价个体终身接触污染物诱发癌症的概率，参照U.S. EPA-IRIS数据库及文献^{［7-8，21-22］}，计算公式如下：

（6）

式中：C为大活络丸中重金属及有害元素的测定值（mg/kg）；IR为中成药日摄入量（g），按照该品种每日最大摄入量计7 g；EF为暴露频率（按每年90 d计算）；ED为暴露年限（设定为20年）；SF为斜率因子，As、Cd、Pb分别为1.5、6.1、0.008 5 （kg・d）/mg；W为人体平均体重（按63 kg计）；AT为平均寿命天数（按70年寿命计算为25 550 d）。国际纯粹与应用化学联合会提出，As、Cd、Pb等重金属具备潜在致癌效应，CR超过1×10⁻⁴则认为风险不可接受^［18-19］。由公式（6）计算可得全部厂家样品中Pb、Cd元素CR数值分别集中在10⁻⁸ ~ 4.005×10⁻⁶量级，均远低于1×10⁻⁴，两元素无CR；仅As元素存在多组超标样品，其中D厂家出现2批As元素CR分别为1.1×10⁻⁴、1.6×10⁻⁴，另有G厂1批CR为1.4×10⁻⁴，上述3批样品As元素CR不可接受，占全部样品的4%。

2.5.6 含量与风险相关性分析

本研究中重金属含量及各类风险评价指标均呈偏态分布，不满足参数检验正态前提，因此采用Spearman秩相关分析（非参数检验），探究Pb含量与3种风险评估指标间的定量关联关系，该方法不受数据分布类型限制，适用于偏态、存在极端异常值的变量相关性分析；散点按11个生产厂家分色标记，r为Spearman秩相关系数，全部相关性双侧（P < 0.01），如图6所示，Pb含量与MOE散点呈近似对数衰减的反比例非线性负相关（r= -0.842，P < 0.001），拟合曲线呈陡峭下降趋势，表明在Pb含量较低区间，其微小增加即可导致MOE值的急剧下降，健康风险边际效应显著。Pb含量与THQ呈正相关（r = 0.970，P < 0.001），且散点紧密贴合于线性拟合线，提示THQ对Pb含量变化具有高度敏感性，是表征Pb非CR的理想指标。值得注意的是，Pb含量与EDI呈完全正相关（r = 1.000，P < 0.001），散点分布于对角线上，符合EDI理论计算公式的预期，有力验证了数据测算的准确性。综合而言，MOE、THQ及EDI 3项指标均与Pb含量存在高度统计学关联，其中MOE的L型特征警示需重点关注低浓度区间的Pb暴露风险。

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  图6 大活络丸样品中Pb含量与 MOE、EDI、THQ 值相关性散点图

  Figure6.Scatter plots of correlations between Pb contents and MOE， EDI， THQ in Dahuoluo pills samples

  注：A. Pb含量与 MOE 关联，红色竖线 MOE=1 为健康风险临界值；B. Pb含量与 EDI 关联，红色竖线 EDI=PTDI 为安全摄入阈值；C. Pb含量与 THQ 关联，红色竖线 THQ=4.7为非CR临界值；散点按11个生产厂家分色标记，r为 Spearman 秩相关系数，全部相关性双侧P<0.01。

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3 讨论

3.1 多指标综合分析

本研究突破单一限值比对的局限性，综合采用多指标联合评估体系，全面反映重金属暴露的非致癌与CR特征，其中，EDI/PTDI用于短期暴露筛查，直观判断单次用药暴露是否超标；HI/MOE聚焦慢性复合暴露，量化As、Pb等无明确安全阈值元素的健康风险；THQ引入暴露频率、时长、体重及膳食占比等参数，贴合中成药长期、低剂量、持续用药的真实场景；CR专门评估As、Pb等致癌物的终身致癌概率，划定不可接受风险红线。多指标联合评估避免了单一方法的片面性，更贴近人体实际暴露特征，提升了风险评价的科学性与全面性。

本研究通过对不同厂家大活络丸重金属含量的统计分析发现，各厂家重金属残留存在显著差异（P < 0.01）。HI、MOE、THQ、EDI多指标结果高度耦合，D厂是高风险核心厂家，呈现多元素复合污染特征。K厂虽仅有1批样品，但MOE低至0.3，属极端孤立高风险案例。就有害元素而言，Pb是主要风险因子，占总超标批次的57.1%，其次是Hg和As。质量控制方面，C厂风险最低，体现规模化生产的稳定性；G厂风险占比33.3%，属中等可控；D/K厂则属高风险失控型，亟须溯源与整改。同时相关性研究表明，元素含量与暴露评价指标均存在极显著单调关联。

3.2 不同企业重金属污染差异分析

本研究结果显示，大活络丸重金属残留水平存在不同企业间、同企业不同批次间的明显差异，部分批次重金属残留远超安全控制水平，用药安全风险突出。企业差异源于种植产地管控、加工检测能力不同等。本研究检出的D₁样品（As 22.8 mg/kg，超标约11倍）和K₁样品（Pb 59.8 mg/kg，超标约12倍）为全部75批样品中的极端离群值，其可能成因：①大活络丸处方含蕲蛇、全蝎等动物类药材，矿物药、动物药为As天然富集载体；调取D厂家该批次原料入库记录显示，该批次蕲蛇原料采购自非规范化散户养殖，且企业未开展原料进厂重金属筛查，直接投料生产，导致As全程富集于成品；②K厂仅1批样品Pb严重超限，追溯原料批次发现，该批次投入一批血竭药材Pb本底较高，为单一原料污染，企业缺少原料重金属预检机制，导致高Pb药材流入生产环节。

3.3 健康临界值与限度确定

当前中药重金属管控依据主要包含《中国药典》《中药中外源性有害残留物安全风险评估技术指导原则》等文件。现行《中国药典》仅规定中药材通用重金属限度，未针对大活络丸等剂制定标准限量，并且未区分制剂长期连续服用的暴露特征，仅依靠单一静态含量限值开展合格判定，存在明显局限性。本研究基于HI、MOE模型推导重金属限度值，基于HI=1、暴露边界比MOE=1的健康风险临界判定条件，计算5种元素安全临界含量：Pb为16.61 mg/kg，Hg为7.30 mg/kg，Cd为45.63 mg/kg，As为38.33 mg/kg，Cu为6 388 mg/kg，由临界值可知Hg、Pb健康安全阈值最低，为优先管控有害元素。

采用单一临界值直接作为成品标准限量安全性不足，综合毒理保守评估需求与产业实际生产可行性，以理论风险临界值为基础，预留充足安全系数，分级制定三级质量限度：安全合格限度、预警管控限度、风险禁止限度，实现分级精准管控。建议Hg安全限值 ≤ 3.0 mg/kg，预警区间3.0~5.0 mg/kg，超过7.30 mg/kg禁止上市；Pb安全限值 ≤ 6.0 mg/kg，预警区间 6.0~12.0 mg/kg，超过16.61 mg/kg存在显著非CR；As安全限值 ≤ 14.0 mg/kg，预警区间14.0~28.0 mg/kg，高于38.3 mg/kg同时存在慢性毒性与致癌隐患；Cd安全限值 ≤ 18.0 mg/kg，预警区间18.0~36.0 mg/kg，45.63 mg/kg为肾脏损伤临界阈值；Cu安全限值 ≤ 2 000 mg/kg，仅残留高于6 388 mg/kg时需警惕肝脏代谢负担。分级限度既依托毒理学风险模型，预留充足安全系数保护长期服药人群，同时兼顾药材原料天然本底水平，具备落地实施的产业可行性。

3.4 质量标准提高及监管建议

目前重金属质量标准多采用单一经验限量，缺乏人体毒理健康数据支撑，管控体系较为粗放。基于本研究HI、MOE定量风险评估结果，提出标准优化建议：一是修订重金属限量指标，增设安全、预警、风险三级分级限值，重点收紧Hg、Pb限量标准；二是将风险评估模型纳入标准编制依据；三是完善全链条管控配套要求，强化原料产地溯源与全过程质量控制，督促生产企业优化原料采购标准、完善内控体系、改进生产工艺，从源头降低重金属污染风险；四是建立标准动态更新机制，同步国际毒理学数据更新限量，并针对孕妇、儿童等敏感人群设置专项从严限量标准。

综上，本研究通过系统含量测定与多维度健康风险评估，明确了市售大活络丸重金属污染现状及潜在健康风险，验证了多指标联合风险评估方法在中成药安全评价中的适用性与必要性。为大活络丸监管和质量标准完善提供了关键数据支撑。其中风险较大的批次作为风险函已上报国家药监局并做了相应处理。研究结果可为临床合理用药、药品质量标准完善、产业升级及监管政策制定提供科学依据，也为同类中成药重金属风险评估提供方法参考。

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