目的  研究小承气汤饮片（水煎液、颗粒）的超高效液相色谱（UPLC）指纹图谱相关性。

方法  采用UPLC法建立15批小承气汤饮片（水煎液、颗粒）的指纹图谱，结合相似度评价、皮尔逊相关性分析、聚类分析（CA）、主成分分析（PCA）和正交偏最小二乘法-判别分析（OPLS-DA）对三者UPLC指纹图谱的相关性进行评价。

结果  15批小承气汤饮片（水煎液、颗粒）UPLC指纹图谱均确定了16个共有峰，并指认了14个峰；15批小承气汤饮片（水煎液、颗粒）的指纹图谱与相应对照指纹图谱的相似度均大于0.90，三者对照指纹图谱的相似度均大于0.88。皮尔逊相关性分析结果显示，有8个共有峰在小承气汤饮片（水煎液、颗粒）之间具有极显著正相关关系。CA表明小承气汤水煎液和颗粒性质更接近，PCA发现4个特征值均大于1的主成分，包含了原始数据88%的信息，OPLS-DA筛选出7个变量投影重要性值大于1的差异性标志物。

结论  小承气汤饮片（水煎液、颗粒）的主要化学成分组成具有一致性，可为小承气汤复方制剂的质量控制和临床使用提供数据支持。

小承气汤收载于2018年国家中医药管理局发布的《古代经典名方目录（第一批）》，出自汉代张仲景《伤寒论》，处方为“大黄四两（酒洗），厚朴二两（炙，去皮），枳实三枚（大者，炙）”[1]。其组方明确、疗效确切，有轻下热结的功效，主要用于治疗阳明腑实轻证，具有扎实的临床应用基础。现代药理研究认为，小承气汤具有抗菌、保肝、降低血管通透性、泻下、促进胃蠕动、抗炎等作用，临床广泛应用于手术后肠梗阻、胃肠动力恢复和便秘等胃肠动力障碍性疾病，具有良好的临床疗效[2-9]。

国家药品监督管理局发布的《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》[10]第三条提出，实施简化注册审批的经典名方制剂应当符合7项条件，其中明确“除汤剂可制成颗粒剂外，剂型应当与古代医籍记载一致”。小承气汤各味饮片加水煎煮得到水煎液，水煎液经浓缩、干燥、制粒得到颗粒，其有效成分的变化情况和传递规律尚无文献报道。中药指纹图谱能够获取详细的化学信息，可充分体现饮片提取、浓缩、干燥、制粒的整个生产过程中化学成分的改变[11]，实现对小承气汤生产过程的质量控制与评价。目前，关于中药复方制剂的超高效液相色谱（ultra high performance liquid chromatograph, UPLC）指纹图谱研究主要集中于制剂产品的质量标准研究[12-14]，缺乏对饮片、水煎液及颗粒指纹图谱的相关性研究，且分析方法多局限于相似度评价。2021年国家药品监督管理局发布的《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则（试行）》[15]指出：应采用指标成分的含量、指纹/特征图谱等指标，对中试规模以上生产的中间体、制剂及所用的药材、饮片进行相关性研究，并与基准样品进行质量对比，说明生产全过程的量质传递情况。根据研究结果确定药材、饮片、中间体、制剂的关键质量属性和质量标准的质控指标，合理确定其波动范围。本研究建立小承气汤饮片（水煎液、颗粒）的UPLC指纹图谱，考察三者间的相关性和差异性，以期为小承气汤复方制剂生产过程的质量控制提供参照。

1 材料

1.1 主要仪器

Shimadzu LC-40型高效液相色谱仪（日本岛津公司）；XP 26型百万分之一天平和ME 204E型万分之一天平（瑞士梅特勒-托利多公司）；Milli-Q Direct型超纯水系统（德国默克公司）；SODA-12型喷雾干燥仪（上海大川原干燥设备有限公司）；LGS 20型干法制粒机（南京迦南科技有限公司）；JJ 2000B型百分之一天平（常熟市双杰测试仪器厂）；TC-15型套式恒温器（海宁市新华医疗器械厂）；YRE-501型旋转蒸发仪和DLSB-5/20型低温冷却液循环泵（巩义市予华仪器有限责任公司）。

1.2 主要药品与试剂

芦荟大黄素（批号：110795-201710，纯度98.3%）、大黄酸（批号：110757-201607，纯度99.3%）、和厚朴酚（批号：110730-201915，纯度99.8%）、厚朴酚（批号：110729-201714，纯度100%）、大黄素（批号：110756-201913，纯度96.0%）、大黄酚（批号：110796-201621，纯度99.4%）、大黄素甲醚（批号：110758-201817，纯度99.2%）、柚皮苷（批号：110722-201815，纯度91.7%）、新橙皮苷（批号：111857-201804，纯度99.4%）等对照品均购自中国食品药品检定研究院；芦荟大黄素-8-O- β-D-葡萄糖苷（批号：17103003，纯度98.0%）对照品购自成都普菲德生物技术有限公司；大黄酚-1-O-β-D-葡萄糖苷（批号：4839-60-5，纯度98.0%）对照品购自上海诗丹德标准技术服务有限公司；大黄酚-8-O-葡萄糖苷（批号：CFS201902，纯度99.0%）对照品购自武汉天植生物技术有限公司；大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷（批号：wkq18082803，纯度98.0%）、川陈皮素（批号：wkq20031701，纯度98.0%）对照品均购自四川省维克奇生物科技有限公司；甲醇为色谱纯（德国Merck公司）；磷酸为色谱纯（天津市科密欧化学试剂有限公司）；水为超纯水；其余试剂均为分析纯。

试验用大黄、姜厚朴、麸炒枳实饮片对应的药材产地信息见表1，经广东一方制药有限公司魏梅主任药师鉴定，药材的基原分别为蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L.的干燥根和根茎，木兰科植物厚朴Magnolia officinalis Rehd. et Wils.的干燥干皮、根皮及枝皮，芸香科植物酸橙Citrus aurantium L.的干燥幼果，均符合《中国药典（2020年版）》一部各品种项下相关规定。水煎液样品（编号：J1~J15）、颗粒样品（编号：P1~P15）分别由15批组合饮片（编号：X1~X15）一一对应制备，制备方法如下：取大黄饮片、姜厚朴饮片、麸炒枳实饮片适量，参照《伤寒论》中小承气汤的煎煮方法，加饮片总量7倍的水，加热煎煮至药液量约为饮片总量的2倍，煎液用350目筛网滤过，得小承气汤水煎液。取水煎液减压低温浓缩（60~ 80 ℃，-0.1 MPa）至相对密度为1.03~1.06的清膏，加辅料适量，喷雾干燥，再加其余辅料适量，制粒，得小承气汤颗粒，每1 g颗粒相当于饮片6 g。

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  表格1 试验用小承气汤饮片对应药材的产地

  Table 1.Places of production medicinal materials of Xiaochengqitang pieces for experiment

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2 方法与结果

2.1 色谱条件

色谱柱：Waters CORTECS T3柱（150  mm× 2.1  mm，1.6 μm）；流动相：甲醇（A）-0.1%磷酸水溶液（B），梯度洗脱（0~5 min，3%→21%A；5~20 min，21%→36%A；20~32 min，36%→50%A；32~42 min，50%→62% A；42~50 min，62%→85%A；50~60 min，85%→95%A；60~62  min，95%→3%A；62~65  min，3%A）；流速：0.2 mL/min；柱温：30 ℃；检测波长：260 nm；进样量：1 μL[16]。

2.2 对照品溶液的制备

分别取芦荟大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷、柚皮苷、新橙皮苷、大黄酚-1-O-β-D-葡萄糖苷、大黄酚-8-O-葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷、芦荟大黄素、川陈皮素、大黄酸、和厚朴酚、厚朴酚、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1 mL分别含14.102 5，142.111 4，151.525 4，20.575 4，19.652 2，15.674 1，10.425 5，12.735 4，24.912  0，14.715 4，26.525 7，8.535 2，14.265 2，9.633 2 μg的混合对照品溶液，即得。

2.3 供试品溶液的制备

2.3.1 小承气汤饮片供试品溶液

取小承气汤饮片粉末（过三号筛）约0.5 g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入80%甲醇25 mL，密塞，称定重量，超声处理（功率：200 W，频率：50 kHz）30 min，取出，放冷，再称定重量，用80%甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过；取续滤液，即得饮片供试品溶液。

2.3.2 小承气汤水煎液供试品溶液

取小承气汤水煎液2 mL，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇8 mL，密塞，按“2.3.1”项下制备方法，自“称定重量”起，依法制备，即得水煎液供试品溶液。

2.3.3 小承气汤颗粒供试品溶液

取小承气汤颗粒约0.5 g，研细，精密称定，按“2.3.1”项下制备方法，自“置具塞锥形瓶中”起，依法制备，即得颗粒供试品溶液。

2.4 方法学考察

2.4.1 专属性试验

分别精密吸取空白溶剂（甲醇）、供试品溶液和“2.2”项下混合对照品溶液，按“2.1”项下色谱条件测定，记录色谱图（图1）。小承气汤饮片（水煎液、颗粒）供试品溶液色谱与对照品溶液色谱在相同保留时间处有相应色谱峰，且空白溶剂无干扰，表明该方法专属性良好。

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  图1 专属性试验UPLC色谱图

  Figure 1.UPLC chromatogram of specificity test

  注：1：芦荟大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷；2：柚皮苷；3：新橙皮苷；4：大黄酚-1-O-β-D-葡萄糖苷；5：大黄酚-8-O-葡萄糖苷；7：大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷；8：芦荟大黄素；9：川陈皮素；10：大黄酸；11：和厚朴酚；13：厚朴酚；14：大黄素；15：大黄酚；16：大黄素甲醚。

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2.4.2 精密度试验

精密吸取“2.2”项下混合对照品溶液，按“2.1”项下色谱条件连续进样6次，计算各色谱峰峰面积的RSD，结果均小于1%（n=6），表明仪器精密度良好。

2.4.3 重复性试验

取小承气汤饮片（编号：X6）适量，精密称定，按“2.3.1”项下方法平行制备供试品溶液6份，按“2.1”项下色谱条件测定，计算各色谱峰峰面积的RSD，结果均小于3%（n=6），表明该方法重复性良好。

2.4.4 稳定性试验

取小承气汤饮片（编号：X6）适量，精密称定，按“2.3.1”项下方法制备供试品溶液，按“2.1”项下色谱条件分别在0，2，4，8，16，24 h测定，计算各色谱峰峰面积的RSD，结果均小于3%（n=6），表明供试品溶液在24 h内稳定性良好。

2.5 UPLC指纹图谱的建立与评价

2.5.1 指纹图谱的建立

按“2.3”项下方法分别制备15批小承气汤饮片（水煎液、颗粒）供试品溶液，按“2.1”项下色谱条件测定，记录色谱图。采用国家药典委员会颁布的《中药色谱指纹图谱相似度评价系统（2012版）》对色谱图进行匹配，分别得到小承气汤饮片（水煎液、颗粒）的指纹图谱共有模式，同时分别生成小承气汤饮片（水煎液、颗粒）的对照指纹图谱（R1、R2、R3），如图2~4所示。小承气汤饮片（水煎液、颗粒）的指纹图谱均确定了16个共有峰，通过与对照品图谱对比，确定1号峰为芦荟大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷、2号峰为柚皮苷、3号峰为新橙皮苷、4号峰为大黄酚-1-O-β-D-葡萄糖苷、5号峰为大黄酚-8-O-葡萄糖苷、7号峰为大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷、8号峰为芦荟大黄素、9号峰为川陈皮素、10号峰为大黄酸、11号峰为和厚朴酚、13号峰为厚朴酚、14号峰为大黄素、15号峰为大黄酚、16号峰为大黄素甲醚。

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  图2 小承气汤饮片UPLC指纹图谱堆叠图

  Figure 2.UPLC fingerprint stack of Xiaochengqitang pieces

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  图3 小承气汤水煎液UPLC指纹图谱堆叠图

  Figure 3.UPLC fingerprint stack of Xiaochengqitang decoction

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  图4 小承气汤颗粒UPLC指纹图谱堆叠图

  Figure 4.UPLC fingerprint stack of Xiaochengqitang granules

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2.5.2 相似度评价

将15批小承气汤饮片（水煎液、颗粒）的UPLC指纹图谱数据文件导入《中药色谱指纹图谱相似度评价系统（2012版）》软件，分别计算各批次小承气汤饮片（水煎液、颗粒）指纹图谱与其对照指纹图谱的相似度，结果见表2。不同批次小承气汤饮片、水煎液和颗粒的指纹图谱与相应对照指纹图谱的相似度范围分别为0.922~0.989、0.951~0.998和0.948~0.998，均大于0.90，表明15批小承气汤的饮片质量较稳定，且各批次小承气汤水煎液、颗粒的质量和生产工艺均较稳定。

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  表格2 15批小承气汤饮片（水煎液、颗粒）的相似度评价结果

  Table 2.Similarity evaluation results of 15 batches of Xiaochengqitang pieces (decoction and granules)

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2.5.3 对照指纹图谱的比较

以对照指纹图谱R1、R2和R3生成的对照指纹图谱R作为参照图谱，对三者对照指纹图谱的相似度进行评价，结果见图5和表3。小承气汤饮片的16个共有峰在水煎液和颗粒中均有体现，且水煎液和颗粒的对照指纹图谱相似度为1.000，表明小承气汤水煎液和颗粒在化学成分种类上具有一致性。

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  图5 小承气汤饮片（水煎液、颗粒）的对照指纹图谱

  Figure 5.Control fingerprint of Xiaochengqitang pieces (decoction and granules)

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  表格3 小承气汤饮片（水煎液、颗粒）对照指纹图谱的相似度

  Table 3.Similarity evaluation results of the fingerprint of Xiaochengqitang pieces (decoction and granules)

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2.6 共有峰的相关性研究

不同批次小承气汤饮片的UPLC指纹图谱中各共有峰的峰面积有所差异，这与不同批次小承气汤饮片的质量有关，也是导致小承气汤水煎液和颗粒中UPLC指纹图谱共有峰峰面积差异的原因。为确保小承气汤水煎液和颗粒质量的稳定，应严格把控小承气汤饮片的质量。采用SPSS 20.0软件分别对15批小承气汤饮片（水煎液、颗粒）的UPLC指纹图谱中各共有峰的峰面积值进行皮尔逊相关分析[17]，采用双侧检验，结果见表4。小承气汤饮片（水煎液、颗粒）的峰1（芦荟大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷）、峰2（柚皮苷）、峰3（新橙皮苷）、峰5（大黄酚-8-O-葡萄糖苷）、峰7（大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷）、峰9（川陈皮素）、峰10（大黄酸）和峰11（和厚朴酚）均具有极显著正相关性，峰4（大黄酚-1-O-β-D-葡萄糖苷）和峰14（大黄素）具有显著正相关性。小承气汤水煎液与颗粒的16个共有峰均具有极显著正相关性。

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  表格4 皮尔逊相关分析结果

  Table 4.Results of Pearson correlation analysis

  注：*在0.05水平上显著相关，**在0.01水平上显著相关。

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2.7 聚类分析

采用SPSS 20.0软件，以15批小承气汤饮片、水煎液、颗粒共45个样品的指纹图谱中16个特征峰的峰面积占比值作为变量进行聚类分析（cluster analysis, CA），结果见图6。结果表明，小承气汤水煎液和颗粒聚为一类，说明水煎液与颗粒的内在成分含量更为接近；除X1和X4外，小承气汤饮片聚为一类。

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  图6 小承气汤饮片（水煎液、颗粒）的CA树状图

  Figure 6.CA dendrogram of Xiaochengqitangtang pieces (decoction and granules)

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2.8 主成分分析

采用SPSS 20.0软件对15批小承气汤饮片、水煎液及颗粒各共有峰的峰面积占比值进行主成分分析（principal component analysis, PCA），计算得特征根和贡献率，结果见表5和表6。主成分1的特征值为6.722，方差贡献率为42.015%，载荷较高的峰有柚皮苷、新橙皮苷、芦荟大黄素、和厚朴酚、厚朴酚、大黄素、大黄酸、大黄素甲醚，表明这8个成分主要反映主成分1的信息；主成分2的特征值为3.843，方差贡献率为24.017%，载荷较高的峰有芦荟大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷、大黄酚-1-O-β-D-葡萄糖苷、大黄酚-8-O-葡萄糖苷、大黄素-8-O-β-D-葡萄糖苷，表明这4个成分主要反映主成分2的信息；主成分3的特征值为2.395，方差贡献率为14.966%，载荷较高的峰有峰6、大黄酸、峰12，表明这3个成分主要反映主成分3的信息；主成分4的特征值为1.168，方差贡献率为7.3%，载荷较高的峰有川陈皮素，表明其主要反映主成分4的信息。

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  表格5 PCA方差总解释

  Table 5.General explanation of variance of PCA

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  表格6 各成分因子载荷矩阵

  Table 6.Load matrix of each component factor

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2.9 正交偏最小二乘法-判别分析

采用SIMCA 14.1软件，对15批小承气汤饮片、水煎液及颗粒各共有峰的峰面积占比值进行正交偏最小二乘法-判别分析（orthogonal partial least squares method-discriminant analysis, OPLS-DA）[18]，结果见图7和图8。由模型参数可知，数据矩阵的模型解释率R²X（cum）为0.708，模型预测参数Q²为0.872，均大于0.50，表明该数学模型稳定可靠。45批样品可分成3类，其中水煎液和颗粒较接近，与聚类分析和主成分分析结果一致。表明小承气汤饮片经提取后，水溶性成分均大量溶出。以变量重要性投影（variable importance projection, VIP）值＞ 1为提取标准，结果表明大黄素甲醚、大黄酚、芦荟大黄素、厚朴酚、峰12、柚皮苷、和厚朴酚是影响分类的主要标志性成分。

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  图7 15批小承气汤饮片（水煎液、颗粒）OPLS-DA分析得分图

  Figure 7.OPLS-DA score of 15 batches of Xiaochengqitang pieces (decoction and granules)

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  图8 OPLS-DA分析VIP值

  Figure 8.VIP values of OPLS-DA

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3 讨论

本研究采用UPLC法测定小承气汤饮片（水煎液、颗粒）的指纹图谱，测定方法具有较好的稳定性和重复性，结果准确可靠。运用相似度评价、皮尔逊相关性分析、CA、PCA和OPLS-DA对15批小承气汤饮片（水煎液、颗粒）指纹图谱进行分析。相似度评价结果表明小承气汤水煎液、颗粒的16个共有峰在小承气汤饮片中均可追溯，颗粒制备过程并未出现主要化学成分的丢失，说明三者的主要化学成分具有一致性。CA和PCA结果表明水煎液和颗粒的质量更为接近；OPLS-DA结果表明大黄素甲醚、大黄酚、芦荟大黄素、厚朴酚、峰12、柚皮苷、和厚朴酚是影响指纹图谱信息分类的主要标志性成分。小承气汤饮片（水煎液、颗粒）的主要化学成分基本相同，其内在质量具有正相关关系，本研究可为小承气汤的质量控制和制剂产品开发提供参考。

中药饮片作为中药制剂的原料药，其质量优劣直接影响最终产品的质量[19]，研究结果表明小承气汤饮片（水煎液、颗粒）的内在质量具有正相关关系。因此，应加强对原料药的质量控制，在保证中药饮片质量的前提下，更好地确保产品中间体、中药制剂质量的稳定可控。

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