目的  评估依达拉奉联合丙戊酸钠治疗卒中后癫痫的有效性及安全性。

方法  计算机检索the Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、CNKI、万方数据库、VIP数据库，检索时限均为自建库起至 2023年5月。收集依达拉奉联合丙戊酸钠对比丙戊酸钠单药治疗癫痫的随机对照试验，使用RoB 2工具评估所纳入文献的偏倚风险，使用RevMan 5.4软件进行Meta分析。

结果  纳入13篇文献，总计1 092例患者。Meta分析结果显示，联合治疗组的有效率显著高于丙戊酸钠组[RR=0.18，95%CI（0.13，0.22），P＜0.01]。且不良反应发生率更低[RR=0.73，95%CI（0.48，1.13），P=0.16]。联合治疗组患者发作频次[MD=-0.30，95%CI（-0.43，-0.11），P＜0.01]、发作持续时间[MD=-0.81，95%CI（-0.89，-0.72），P＜0.01]均显著低于丙戊酸钠组；炎症因子肿瘤坏死因子-α [MD=-8.00，95%CI（-9.15，-6.84），P＜0.01]。白细胞介素-2 [MD=-10.19，95%CI（-14.61，-5.78），P＜0.01]、白细胞介素-8 [MD=-5.6，95%CI（-6.48，-4.73），P＜0.01]均显著低于丙戊酸钠组；联合治疗组癫痫患者神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平治疗后1个月[MD=-4.73，95%CI（-4.99，-4.46），P ＜0.01]、3个月[MD=-2.10，95%CI（-3.26，-0.95），P＜0.01]、6个月[MD=-1.31，95%CI（-2.35，-0.27），P＜0.01]显著优于丙戊酸钠组。12个月后NSE水平[MD=0.06，95%CI（-0.07，0.19），P=0.34]无明显差别。

结论  依达拉奉联合丙戊酸钠治疗卒中后癫痫，可提高患者癫痫控制率，缩短发作频率及发作持续时间，可降低患者体内炎症因子水平，促进NSE水平降低，提高其生活质量，具有一定的安全性。

卒中后癫痫（post-stroke epilepsy, PSE）是脑卒中后最常见的并发症之一，也是老年癫痫患者的常见病因。其发病率在脑卒中患者中相对较高，估计约为6%~15%[1]。PSE是指无其他明显原因及卒中前癫痫病史的情况下，在卒中后出现癫痫症状。PSE的严峻程度因个体差异而不同，但其对患者的生活质量和复原程度有着显著影响。国际抗癫痫联盟根据癫痫发作与脑卒中间隔的时长，将PSE分为早发型癫痫（early seizure, ES）和晚发型癫痫（late seizure, LS）两大类[2-3]。目前ES的定义尚未统一，一般以2周为界，超过2周为LS[4]。ES的发病机制可能与急性脑血管损伤后神经细胞的反应、局部脑组织代谢异常和毒性神经递质的产生有关，损伤为可逆的。相比之下，LS的发病机制与脑血管损伤后神经元网络的结构变化有关，损伤为持续性[3-5]。

目前，对PSE的治疗主要有药物治疗和手术治疗两种方法。药物治疗为首选，常用的抗癫痫药物包括丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠等[6]。这些药物通过抑制神经元的异常放电来控制癫痫发作，但无修复神经的作用。依达拉奉是一种用于脑梗死急性期的脑保护剂，能清除自由基，抑制细胞的氧化损伤而减轻神经损伤，理论上可通过保护神经来预防或抑制癫痫发作[7-8]。目前对于依达拉奉用于辅助治疗PSE的研究较多，但尚无相关的系统评价。因此，本研究针对这一问题对已发表的随机对照研究（randomized controlled trials, RCT）进行Meta分析，以期为PSE的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型为已公开发表的RCT；②研究对象年龄＞18岁，诊断符合PSE的诊断标准[2]，性别不限；③干预措施：丙戊酸钠组口服丙戊酸钠，剂量不限，联合用药组除服用丙戊酸钠外，加用依达拉奉注射液，两组均不使用其他抗癫痫药，疗程不限；④结局指标：有效率，发作频次减少≥50%的患者比例；发作频率；发作持续时间；药品不良反应发生率；炎症因子水平，包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白细胞介素（interleukin, IL） -2、IL-8；神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）水平，包括用药后1，3，6，12个月的NSE水平。

排除标准：①非RCT；②非中英文文献；③研究指标不明确，数据不全；④干预时间小于2周；⑤使用了其他药物。

1.2 检索策略

中文检索主题词包括：依达拉奉、卒中后癫痫、丙戊酸钠、随机、对照等；英文检索主题词包括：stroke、post-stroke、epilepsy、edaravone、valproic acid、RCT、randomized controlled trial等。检索数据库包括The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、CNKI、万方、VIP等。此外，为了确保检索的全面性，本研究还查阅了相关的文献索引、参考文献列表以及已发表的Meta分析和系统评价。检索时限从各数据库建库至2023年5月。研究类型为RCT，不限分配是否隐藏、盲法实施情况和语种。以PubMed为例，具体检索策略见框1。

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  框图1 PubMed检索策略

  Box 1.Search strategy in PubMed

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1.3 文献筛选及资料提取

利用Zotero管理检索得到的文献，由2名研究人员根据前述标准独立筛选文献，再提取出纳入文献的相关信息，包括病例样本量、干预措施、疗程、结局指标等；并对纳入文献交叉审核，对存在争议的内容进行共同商议。

1.4 纳入研究的偏倚风险分析

使用RoB 2工具[9]对纳入的文献进行评估[10]。分别对该工具的5个部分进行判断，判断结果包括：低风险、可能存在风险和高风险。再对各部分的结果进行综合评估，判断整体的风险，总体评价结果包括：低风险、可能存在风险和高风险”。如有不一致则通过讨论或第3名研究者协商解决。

1.5 统计分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4软件进行Meta分析。对于二分类变量，采用相对危险度（relative risk, RR）来评估效应量。对于连续变量，使用均数差（mean deviation, MD）来衡量效应量，可信区间以95%置信区间（confidence interval, CI）表示。通过使用卡方检验来评估所纳入文献的异质性，如果存在异质性（P＜0.1，I²＞50%），采用随机效应模型分析。相反，如果异质性无统计学意义（P＞0.1，I²＜50%），则采用固定效应模型，发表偏倚采用倒漏斗图来评估[11]。

2 结果

2.1 文献筛选结果

共检索到349篇文献，筛选后最终共纳入13个RCT，包含1 092例患者，丙戊酸钠组和联合治疗组各546例。文献筛选流程图见图1。

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  图1 文献筛选流程图

  Figure 1.Flow chart of literature screening

  注：*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=64）、CNKI（n=125）、Wanfang Data（n=107）、Embase（n=24）、VIP（n=15）、Web of Science（n=14）、the Cochrane Library（n=0）。

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2.2 纳入研究的基本特征

纳入文献的基本信息见表1，纳入的13篇文献均为中文文献，其中6篇文献[12-13, 15-17, 20]描述了随机序列，1篇文献[22]采用双盲，所有研究均未详细描述设盲情况，所有结果数据均完整，均不清楚是否选择性报道或是否存在其他偏倚来源。文献的总体质量偏低，均可能存在风险偏倚，结果见图2和图3。

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  表格1 纳入文献的基本信息

  Table 1.Basic information of induced studies

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  图2 纳入文献的方法学质量评估

  Figure 2.The methodological quality of the included studies

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  图3 纳入研究的偏倚风险

  Figure 3.The risk of bias of the included studies

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2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率

10篇文献[12-16, 18, 20-23]报道了有效率，各研究间统计学异质性较小（P＞0.1，I2=0%），采用固定效应模型进行分析，结果显示，联合治疗组有效率显著高于单药组[RR=0.18，95%CI（0.13，0.22），P＜0.01]，结果见图4。

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  图4 临床有效率的森林图

  Figure 4.Forest plot of clinical response rates

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2.3.2 发作持续时间

10篇文献[12-13, 15-20, 22, 24]报道了发作持续时间，各研究间统计学异质性较小（P＜0.1，I2=96%），采用随机效应模型进行分析，结果显示，联合组的发作持续时间短于丙戊酸钠组[MD=-0.81，95%CI（-0.89，-0.72），P＜0.01]，结果见图5。

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  图5 发作持续时间的森林图

  Figure 5.Forest plot of duration of episodes

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2.3.3 发作频率

9篇文献[12-13, 15-20, 24]报道了发作频率，各研究间统计学异质性较小（P＜0.1，I2=100%），采用随机效应模型进行分析，结果显示，联合治疗组发作频率显著低于丙戊酸钠单药组[MD=- 0.30，95%CI（-0.43，-0.11），P ＜0.01]，结果见图6。

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  图6 发作频率的森林图

  Figure 6.Forest plot of seizure frequency

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2.3.4 炎症因子

共4篇研究[12-13, 18, 20]报道了TNF-α指标，各研究间统计学异质性较大（P＞0.1，I²=46%），采用固定效应模型进行分析，结果显示，联合治疗组TNF-α水平显著低于丙戊酸钠单药组[MD=- 8.00，95%CI（-9.15，-6.84），P＜0.01]，结果见图7。

共3篇研究[12, 18, 20]报道IL-2指标，各研究间统计学异质性较小（P＜0.1，I²=85%），采用随机效应模型进行分析，结果显示，联合治疗组IL-2水平显著低于丙戊酸钠单药组[MD=- 10.19，95%CI（-14.61，-5.78），P＜0.01]，结果见图7。

2篇文献[18, 20]报道，各研究间统计学异质性较大（P＞0.1，I2=0%），采用固定效应模型进行分析，结果显示，联合治疗组IL-8水平显著低于丙戊酸钠单药组[MD=-5.6，95%CI（-6.48,-4.73），P＜0.01]，结果见图7。

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  图7 TNF-α、IL-2和IL-8水平的森林图

  Figure 7.The forest figure of TNF-α、IL-2 and IL-8 level

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2.3.5 NSE水平

6篇文献[13-14, 16, 19-20, 24]报道了1个月后NSE水平，各研究间统计学异质性较小（P＜0.1，I2=95%），采用随机效应模型进行分析，结果显示，联合治疗组1个月后NSE水平显著低于丙戊酸钠单药组[MD=-4.25，95%CI（-5.29，-3.21），P＜0.01]，结果见图8。

7篇文献[12, 14-16, 20, 24]报道了3个月后NSE水平，各研究间统计学异质性较小（P＜0.1，I2=99%），采用随机效应模型进行分析，结果显示，联合治疗组3个月后NSE水平显著低于丙戊酸钠单药组[MD=-2.10，95%CI（-3.26，-0.95），P＜0.01]，结果见图8。

6篇文献[12-14, 16, 20, 24]报道了6个月后NSE水平，各研究间统计学异质性较小（P＜0.1，I2=99%），采用随机效应模型进行分析，结果显示，联合治疗组3个月后NSE水平显著低于丙戊酸钠单药组[MD=-1.31，95%CI（-2.35，-0.27），P＜0.01]，结果见图8。

3篇文献[16, 20, 24]报道了12个月后NSE水平，各研究间统计学异质性较大（P＞0.1，I2=47%），采用固定效应模型进行分析，结果显示，联合治疗组12个月后NSE水平与丙戊酸钠单药组之间差异无统计学意义[MD=0.06，95%CI（-0.07，0.19），P=0.34]，结果见图8。

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  图8 NSE水平的Meta分析森林图

  Figure 8.Meta-analysis forest plot of NSE level

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2.3.6 不良反应

共7篇文献[12-13, 15-17, 20, 23]报道了不良反应发生率，各研究间统计学异质性较大（P=0.14，I²=38%），采用固定效应模型进行分析，结果显示，联合治疗组不良反应发生率低于丙戊酸钠单药组[RR=0.73，95%CI（0.48，1.13），P=0.16]，结果见图9。

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  图9 不良反应发生率的Meta分析森林图

  Figure 9.Meta-analysis forest plot: comparison of the incidence of ADR

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2.4 发表偏倚

对报道了临床有效率的10篇文献进行倒漏斗图分析，图形基本对称，未发现存在发表偏倚，结果见图10。

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  图10 临床有效率的漏斗图

  Figure 10.Funnel plot of comparison of clinical efficacy

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3 讨论

随着人口老龄化，我国PSE患者数量呈持续增加的趋势。幸存的卒中患者面临住院时间延长、康复过程滞后及神经功能障碍等问题，这为卒中患者的生存质量及社会的医疗系统带来了巨大的负面影响。目前临床常用抗癫痫发作药物主要通过降低神经元的过度兴奋抑制癫痫，但也有一定的局限性，比如会干扰正常的神经传导，也无法阻止病情进展。因此，迫切需要加强PSE的预防和治疗策略，以改善卒中患者的预后和减轻医疗系统的负担。

本研究通过比较临床有效率、癫痫发作频率、癫痫持续时间、炎症因子水平及NSE水平以及不良反应发生率等指标，采用Meta分析系统评价依达拉奉注射液辅助丙戊酸钠治疗PSE的有效性及安全性。

在有效性方面，丙戊酸钠是抗癫痫治疗中常用的药物之一，其抗痫谱广，对各种类型的癫痫均有抑制作用。作用机制主要是增加中枢神经系统γ-氨基丁酸的浓度，还可调节钠离子通道活性，避免细胞过度去极化。而依达拉奉可清除自由基，从而稳定钠泵活性和功能，理论上两者联合能够起到协同治疗作用。本系统评价结果也证实这一点，提示了依达拉奉注射液可以提高丙戊酸钠在治疗PSE的总体有效率，缩短癫痫发作时间，降低癫痫发作频率和体内炎症因子水平。NSE是位于神经元细胞内的一种蛋白酶，主要生理功能是通过参与细胞的糖代谢而为神经细胞提供营养。癫痫发作时，谷氨酸的毒性作用会诱导巨噬细胞释放自由基，大量自由基的产生会破坏神经元细胞，从而导致大量细胞内的NSE进入血液循环。因此血清NSE水平可评估神经细胞的损伤程度。本研究评价了使用依达拉奉后1，3，6，12个月后血清NSE，除12个月后与对照组相当外，其余时间均显著低于对照组，说明依达拉奉联合丙戊酸钠可以促进自由基的清除，促进神经细胞修复。

在安全性方面，通常来说药物使用越多不良反应发生几率越大。但是本研究结果提示依达拉奉注射液与丙戊酸钠联合应用在治疗PSE的安全性优于单用丙戊酸钠。根据现有动物实验报道，依达拉奉可以改善丙戊酸钠诱导的氧化应激和炎症，从而减轻丙戊酸钠的小肠毒性[25]。这可能是两药联合应用并未增加不良反应甚至不良反应更少的原因之一。

本研究也存在一定的局限性，包括大部分纳入的文献未提及随机方法和分配隐藏，未提及盲法，并且只检索到中文文献，这可能是与国外依达拉奉价格高从而限制了其的应用有关；纳入的研究方法学质量不高，造成研究结果存在偏倚。另外本研究中的PSE患者使用依达拉奉疗程大部分为 7 d或14 d，且部分研究未对患者PSE的类型进行分类，未来的研究可对不同的药物疗程、不同的PSE类型进行亚组分析，以便做出更为准确的系统评价。

综上所述，依达拉奉注射液辅助治疗PSE是安全有效的。但由于系统评价所分析的原始研究质量过低，故目前关于依达拉奉联合丙戊酸钠治疗卒中后抑郁的系统评价质量较低，结果的可靠性需进一步验证。

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