目的 阐明丹皮酚药理作用领域研究趋势、核心研究团队以及热点研究领域,为丹皮酚的下一步研究和产业化应用提供参考。
方法 借助CiteSpace 6.4.1文献计量分析工具系统性分析1999—2025年中国知网(CNKI)、万方、PubMed、Web of Science(WOS)数据库中丹皮酚药理作用相关的全部文献。
结果 在4个数据库中共检索出751篇丹皮酚相关有效文献,其中中文文献337篇,英文文献414篇。1999—2025年研究文献数量总体呈上升趋势,1999—2002年丹皮酚相关文献较少,每年不足10篇;2010—2016年发文量呈下降趋势,随后出现回升。2013年起,英文文献数量超过了中文文献且趋势一直持续。发文量最多的作者是Wang Y(22篇),发文量最高的机构是安徽医科大学(13篇),中国作者的发文量最多(125篇)。丹皮酚(71次)和traditional Chinese medicine(22次)分别为最高频次中文和英文关键词;排第1的聚类模块为paeonol;丹皮酚研究早期的突现词为高效液相色谱法,而网络药理学、氧化应激(oxidative stress)、分子对接(molecular docking)等自2020年后成为热点关键词。
结论 丹皮酚抗炎、抗肿瘤、抗氧化等药理活性是当前的研究热点。
丹皮酚是由毛茛科植物牡丹等植物中提取得到,传统应用于中医药领域,近年来日益受到现代医学、药理学等领域的关注,应用越来越广泛。从上个世纪开始人们就发现丹皮酚具有抗炎[1]、抗氧化[2]、抗菌[3]和抗肿瘤[4]等药理作用,其分子结构独特,易于被人体吸收[5]。要充分实现丹皮酚的深入研究和产业化应用,首先必须确定稳定的提取方法[6]。当前,研究人员已开发出多种提取技术,有效提高了丹皮酚的提取纯度及稳定性,为丹皮酚的药理活性研究及临床药品开发和应用提供了有力支持[7]。随着对丹皮酚研究的深入,对其化学结构、生物活性及作用机制的发掘越来越清晰,为后续开发应用提供了基础[8]。
在丹皮酚的研究与应用不断拓展的背景下,如何系统性梳理其研究进展、把握未来药物的发展趋势成为重要课题。CiteSpace作为文献计量分析的有效工具,具备多元分析共被引、突现词、中心性等特点,能够通过可视化图谱深度挖掘研究热点。在中药研究领域,多位学者使用CiteSpace分析中药材的发展前沿与热点,为未来中药发展阐明了有效路径。武凤震等[9]采用CiteSpace对雄黄的研究文献进行计量分析,通过可视化图谱揭示雄黄的研究热点、核心作者及机构。张雪岩等[10]运用CiteSpace软件对2000—2022年国内外发表的中药旋覆花相关文献进行梳理,发现该领域当前的研究热点仍集中于旋覆花通过调控神经通路治疗咳嗽呃逆的机制。孙博等[11]同样运用这一研究思路,聚焦蟾酥这一主题,运用CiteSpace分析近10年中国知网(CNKI)及Web of Science(WOS)数据库中收录的相关中、英文文献,确定蟾酥抗肿瘤机制和毒效成分研究是当前及未来的重点关注领域。本研究选择1999—2025年包含丹皮酚药物研究的文献进行计量可视化分析,借助CiteSpace从文献数量、国家分布、研究关键词共现等多个维度展开分析,呈现丹皮酚研究的重要内容,皆在揭示丹皮酚在医药、化妆品、功能食品等领域未来的发展前景,为其在健康医药产业发掘出更多价值提供参考。
1 资料与方法
1.1 资料来源及检索方法
对CNKI、万方、PubMed、WOS数据库进行检索。以CNKI为例,运用高级检索功能以“丹皮酚”“药理”为主题进行检索,发表时间设置为1999—2025年,检索截止日期为2025年4月7日,文献类型选择期刊论文和学位论文,共检索出92篇相关文献。通过 NoteExpress 软件将CNKI数据库的检索内容导入题录,最后运用NoteExpress软件针对文献的题录类型、作者、标题及年份等字段进行重复文献筛选,并且对检索数据实施二次筛选,排除标准:①无作者文献;②会议通知、培训通知、征文通知、稿件投递指引、刊物订阅资讯等与药学服务无关内容;③年份信息缺失;④机构信息缺失。
1.2 数据提取及分析
将NoteExpress混合处理后的文献导出数据库,使用样式选择refwoks-CiteSpace并重新命名为“download_***.txt”,置于“project”文件夹,导入NoteExpres,并将其转换为CiteSpace 6.4.1可识别格式。在CiteSpace 6.4.1软件中导入新数据(Data),进行数据分析时间分区(Timespan),为1999—2025年;时间切片(Years PerSlice)数据设置为1;主题词来源(Term Source)为全部;节点类型(Node Types)为作者、机构、国家和关键词。筛选标准(Selection Criteria)g_index中k值设置为25;修剪(Prung)设置为Pathfi nder+pruning sliced networks+Prung the merged network,其余设置均为软件系统默认值。
在机构、作者网络分析中,节点分别对应机构或作者:节点尺寸与发文量呈正相关,尺寸越大表明发文越多;节点年轮的圈数代表不同发表年份,某一年份的年轮宽度越宽,意味着该年份的论文产出越高,且年轮颜色对应文献发表时间;节点间的连线则标识作者间存在合作关联。在关键词共现分析中,共现图谱的节点尺寸与关键词出现频次呈正相关,尺寸越大意味着该关键词的共现频率越高。关键词聚类分析图谱能够将相关关键词聚集在一起,显示出研究焦点的集中区域。关键词突现是指在某一领域的文献、数据中,在短时间内,出现了某种词汇的提及频率突然增多,成为热点或焦点。这些词一般代表了某一领域的新动向、新问题或新研究。突现图谱中红色时段标识对应突变关键词的活跃周期,红色条段的长度直接反映该关键词活跃时长。
2 结果
2.1 一般情况
研究初始检索文献762篇,经纳排标准筛选后最终纳入751篇相关文献,其中中文文献337 篇,英文文献414篇。各个数据库检索得到的文献数量见表1。
2.2 年发表论文数量
1999—2009年丹皮酚的中文和英文文献数量呈现上升趋势,其中1999—2002年丹皮酚相关文献较少,每年不足10篇,2010—2016年呈现下降趋势,随后出现回升,至2025年由于检索时间结束而出现下降的趋势,且总体数量变化趋势相似。2013年起,英文文献数量超过了中文文献且趋势一直持续至今。具体见图1。
2.3 发文机构、作者、国家分析
使用CiteSpace 6.4.1软件分别以机构、国家、作者为节点分析合集数据库。从表2可以发现,在丹皮酚领域发文量前3的机构分别为安徽医科大学(13篇)、中国药科大学(11篇)、山东中医药大学(7篇);安徽医科大学的发文时间集中在2002年前后,中国药科大学的发文时间集中在2004年前后。
丹皮酚的研究发文数量排名前5的作者是Wang Y、Dai M、Liu YL等人,其中Wang Y以22篇发文量领先其他作者(表3)。
1999—2025年共有2 426名作者参与丹皮酚药理作用研究,形成了3 981个合作关系,表示这些作者之间合作紧密。同时,核心作者群的合作网络呈现出显著特征,中心节点作者的研究方向关联度较高(图2)。
具体来看,Wang Y对于丹皮酚的药理作用研究方向主要集中在血管生成[12]、骨细胞凋亡[13]以及炎症抑制[14]方面。Dai M的研究则倾向于减轻粥样硬化[15]、抑制血管平滑肌[16]。进一步分析发现,Wang Y与Dai M在丹皮酚药理作用研究领域存在交叉—均聚焦于血管相关研究。其中,Wang Y的炎症抑制研究与Dai M的减轻粥样硬化研究关联紧密,因炎症反应在粥样硬化的发生发展中起着关键作用,这使得其研究在血管保护机制方面形成了相互呼应的学术脉络。
发文量最多的国家是中国(125篇),美国26篇位居其后。这与中国注重中医研究有关,且随着中国人民对健康的重视以及各类疾病发病率的上升,对具有相关疗效的丹皮酚药物需求也在增加。美国在生物医药研发领域实力强劲,丹皮酚具有多种药理活性,符合其寻找新的药物活性成分的方向,如美国学者已发现丹皮酚具有扩张血管作用,这也与丹皮酚的研究发展存在潜在关联[17]。
2.4 关键词共现分析
利用CiteSpace 6.4.1软件对中英文文献关键词共现进行分析,中文文献关键词共现图节点数为143,连线数为234,关键词词频中除丹皮酚(71次)外,最高的是药理作用(21次)和化学成分(14次),其中药理作用中主要是解热(refrigerate)、抑制(restrain),化学成分中主要是牡丹皮(subshrubby peony root-bark)及含量测定(assaying),并出现中耕除草(weeder)、栽培品种(cultivar)等关系(图3A)。
英文文献关键词共现284次,关键词共现网络图包含398条连接,关键词共现频次最高的为traditional Chinese medicine(22次)。关键词共现技术领域涉及的研究技术有流式细胞术(flow cytometry)、表达水平(expression levels)、免疫印记(western blot)等(图3B)。
2.5 关键词聚类分析
关键词聚类分析结果显示,总计获得19个聚类标签,前5位依次为:模块#0(paeonol)、模块#1(inflammation)、模块#2(丹皮酚)、模块#3(paeoniflorin)、模块#4(apoptosis)、模块#5(高效液相色谱法),具体见图4。
2.6 关键词突现分析
药物丹皮酚在2003—2007年的主要突现词为:高效液相色谱法、药物协同作用、自由基等。2020—2025年突出了网络药理学、白色念珠菌(candida albicans)、丹皮酚衍生物(paeonol derivatives)。其中,网络药理学在2020年开始出现,此后研究热度逐年上升直至现在。氧化应激(oxidative stress)、分子对接(molecular docking)在2022年以后开始出现,并成为研究热点(图5)。
高效液相色谱法是一种可实现分离、分析和纯化的现代色谱技术。在丹皮酚相关研究领域,该技术发挥着重要作用,常被用于检测物质中不同化学成分的含量。例如,杨必浩等[18]运用高效液相色谱法同时测定了妇舒丸中芍药苷、阿魏酸、黄芩苷和丹皮酚的含量。吕文龙[19]也利用这一方法完成了对金匮肾气丸中丹皮酚含量的测定。与此同时,网络药理学作为探究药物治疗疾病作用机制的重要手段,也在丹皮酚研究中得到了应用。研究者通常会运用 TCMSP、PubChem、STITCH等数据库,筛选丹皮酚的核心药物靶点。以谢佳峄等[20]研究者为例,其基于网络药理学研究发现,丹皮酚、槲皮素可能通过靶向调控蛋白激酶B(Akt)、肿瘤坏死因子、血管内皮生长因子 A和TP53介导的,晚期糖基化终末产物-受体信号通路,参与缺血性卒中的病理过程调节。
3 讨论
从文献计量学方面研究丹皮酚的文献变化情况,发现丹皮酚的研究处于稳步发展向迅猛发展变化的趋势,应用前景广阔。2013年后英文文献数量超越中文并持续领先,这与国际学术评价体系及研究全球化密切相关。对丹皮酚的研究主要集中于中国,主要研发机构和推广机构也集中于中国;其研究方向主要是集中在丹皮酚的药理作用与活性,呈现化学、生物、材料等多学科交叉融合式的发展;Wang Y、Dai M等学者聚焦血管、炎症抑制等方向形成合作网络;近年网络药理学、分子对接等技术成为热点;研究方法早期以高效液相色谱法成分分析为主;在丹皮酚的应用前景方面,无论是医药、化妆品还是功能性食品方面均具有巨大的潜在应用价值。医药方面,在药理化学成分筛选、机制研究等应用研究中,其抗炎、抗氧化和抗肿瘤等是其关注的热点;化妆品方面,其天然活性物质是功能类化妆品的活性成分之一;在功能性食品方面,其生物活性物质是主要关注成分。
丹皮酚作为目前公认的具有抗肿瘤、抗炎、抑菌杀菌等多种药理作用的生物活性物质,在抗癌方面,其还能抑制多种癌细胞增殖。首先,丹皮酚能够广泛抑制多种癌细胞的增殖,诱导其凋亡。具体而言,在Eca-109食管癌细胞中,丹皮酚通过下调 环氧合酶2、存活蛋白的表达,有效抑制细胞生长[21];在抗宫颈癌的过程中,其则通过抑制BACH1(BTB和CNC同源物1),调节糖酵解关键基因葡萄糖转运载体1和己糖激酶2的表达,进而阻断宫颈癌细胞的Warburg效应,达到抗癌目的[22]。此外,针对胰腺癌PANC-1细胞,丹皮酚不仅能抑制其增殖和迁移,还能诱导细胞凋亡,这一作用机制可能与上调葡萄糖调节蛋白78/肿瘤坏死因子受体相关因子信号通路密切相关[23]。此外,丹皮酚还可通过下调Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路诱导癌细胞自噬,不过此处的自噬在癌细胞中发挥的是细胞保护作用[24]。在抗炎方面,丹皮酚通过作用于多个靶点发挥药效。在大鼠溃疡性结肠炎模型中,Zong等 [25]通过建立2,6-三硝基苯磺酸诱导的大鼠溃疡性结肠炎模型,发现200~400 mg/kg丹皮酚可降低病指,改善炎症参数,提高抗炎因子水平;张宇欣[26]发现丹皮酚主要通过阻断核因子-κB信号通路来抑制核因子-κB信号通路的激活,从而达到抗炎效果。类似的抗炎作用在关节炎、牙周炎等疾病模型中也得到了验证[27]。在抑菌杀菌方面,研究发现丹皮酚对革兰氏阳性菌、革兰染色阳性、阴性真菌均有抑菌作用。李鑫辰[28]发现丹皮酚对白色念珠菌等真菌能破坏细胞膜,从而抑制生物被膜的形成;曾辰[29]则发现盐酸小檗碱和芍药苷组合可显著提高对大多菌株的抑菌效果,对耐药菌也有一定的抑制作用。此外,沈涛等[30]研究通过实验证实,不同浓度丹皮酚对牙龈卟啉单胞菌具有体外抗菌效果且呈浓度依赖性,有望作为治疗慢性牙周炎的药物成分。
本研究仍存在一定局限性。由于主要借助CiteSpace工具开展文献计量分析,该方法虽能高效梳理研究领域的整体趋势、热点及合作网络等宏观特征,但受限于分析维度,难以完全捕捉实验研究中具体的分子机制、信号通路调控等微观细节,对丹皮酚药理作用的深度机制解析存在不足。此外,在文献纳入过程中,虽涵盖了英文文献,但未包含非英语国家(如日本、韩国等)以及本国语言发表的相关研究,这会导致部分区域的研究成果未被充分纳入分析,一定程度上影响了研究结论的全面性。
未来研究可从多维度深入推进丹皮酚研究体系。一方面,需结合实验数据验证文献计量分析结果并深入讨论其背后的作用原理,运用分离、纯化等现代技术,来进一丰富丹皮酚的研究理论根基。另一方面要注重高质量的临床研究,积极开展多中心大样本随机对照研究,为丹皮酚的产业化应用提供更充分的证据。
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