目的  探究曲美他嗪联合低剂量阿糖胞苷、阿克拉霉素、粒细胞集落刺激因子（CAG）方案对老年急性髓系白血病（AML）合并肺部感染患者的临床疗效和安全性。

方法  回顾性分析2022年4月至2024年9月丽水市中心医院收治的老年AML合并肺部感染患者资料，根据用药方案不同分为对照组（低剂量CAG方案治疗）与观察组（CAG联合曲美他嗪治疗），疗程为60 d，观察两组患者临床疗效、血液指标、免疫功能、急性白血病患者报告临床结局量表（ALPRO）及不良反应情况。

结果  共纳入105例AML患者，其中观察组59例，对照组46例。观察组客观缓解率高于对照组（89.83% vs. 73.91%，P ＜0.05），且观察组总生存期、无进展生存期均长于对照组（P＜0.05）。观察组白细胞计数、血小板计数、NK细胞水平高于对照组，但骨髓原始细胞比例、CD4⁺/CD8⁺、调节性T细胞水平低于对照组（P ＜0.05）。观察组的生理领域、心理领域、治疗领域及社会支持方面的ALPRO评分均高于对照组（P ＜0.05）。两组间的不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论  曲美他嗪联合低剂量CAG方案对老年AML合并肺部感染患者疗效确切，可改善患者外周血象与免疫功能，并能提升其生存质量，且安全性良好。

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）主要表现为骨髓中原始细胞增多，正常造血受抑，导致贫血、出血和感染等症状[1]。调查报告显示中国AML发病率为1.62/10万，约占白血病37%，且该疾病在全球范围内表现出类似的高发人群特征，即主要集中在老年患者群体[2]。老年AML患者因机体衰老导致生理功能下降、免疫力减弱以及存在多种合并症，治疗难度显著增加，预后相对较差；且老年患者骨髓储备功能减弱，化疗后骨髓抑制较为明显，从而增加感染和出血风险。其中肺部感染是老年AML患者常见并发症之一，易加重患者病情、增加治疗复杂性，成为影响预后的独立危险因素，故探索老年AML合并肺部感染患者的治疗策略具有积极意义 [3]。根据AML诊疗专家共识[4]，低剂量阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒细胞集落刺激因子（cytarabine+aclarubicin+granulocyte colony-stimulating factor，CAG）方案作为相对温和的常用化疗方案，与高强度化疗相比，其不良反应较小，推荐用于不耐受强化疗的老年AML患者。然而，多项研究结果证实，单独应用低剂量CAG方案在老年AML患者中的疗效有限，且可能存在较高不良反应风险[5-7]，因此，实际临床应用中研究最佳联合化疗方案成为学者的重要课题。

曲美他嗪属于选择性脂肪酸β-氧化抑制剂，初始用于治疗心绞痛，其通过抑制脂肪酸β-氧化，优化心肌细胞能量代谢，减轻化疗相关心脏毒性。近年来的研究发现，该药物还可通过调节Notch信号通路和Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）途径抑制白血病细胞增殖，并可能与化疗药物产生协同作用，显示出较高的完全缓解率和总生存率[8-9]。基于此，本研究采用曲美他嗪与CAG方案同步使用，探究老年AML合并肺部感染患者的疗效与安全性，并有望为老年AML合并肺部感染的治疗提供实质性支持，为优化治疗策略提供新的思路和方法。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析丽水市中心医院2022年4月至2024年9月收治的老年AML合并肺部感染患者的临床资料，纳入标准：①依据《成人急性髓系白血病中国诊疗指南》[10]诊断为AML者，且法美英（French-American-British，FAB）分型为M2型；②年龄在60~86岁；③意识清晰，认知功能无异常，可配合完成研究；④入组前3月内，未接受其他系统治疗；⑤临床资料完备、可查。排除标准：①合并慢性髓系白血病、骨髓增殖性肿瘤、骨髓增生异常综合征等血液疾病；② 合并严重传染疾病或心、肝、肾等重要脏器功能障碍；③对本研究药物存在过敏史；④除原发疾病外，合并其他恶性肿瘤；⑤智力发育不全或持续服用抗精神疾病药物时间≥1年；⑥中途转院或者终止试验。研究已获得丽水市中心医院伦理委员会的批准[伦理批件号：科研伦审（2025）第（87）号]。

1.2 样本量计算

根据样本量计算公式n=（Z_1-α/2+Z_1-β）²×（σ₁²+σ₂²）/δ²，n表示样本量，Z_α/2表示显著性水平对应的Z值，Z_1-β为检验效力1-β对应的标准正态分布临界值，β为第二类错误概率，σ1²、σ2²分别表示两组方差，δ2为期望的效应大小的平方，α值为0.05，β值为0.2，σ₁值=σ₂值 =2.588，δ值为7.23，总样本量104例。实际纳入对照组46例、观察组59例，合计105例，满足最低样本量要求。

1.3 治疗方法

根据治疗方案分为观察组和对照组。抗感染治疗阶段：所有患者入院后根据痰培养、血培养及药敏结果选择敏感抗生素，直至感染控制。

化疗阶段：感染控制后，对照组开展低剂量CAG方案治疗，内容如下：患者入组后第1天至第4天，选择注射用盐酸阿柔比星（深圳万乐药业有限公司，规格：20 mg，批号：2204B1）10 mg/（m²·d），ivgtt；同时，在第1天至第14天，选用重组人粒细胞刺激因子注射液（杭州九源基因工程有限公司，规格：0.2 mL ∶ 50 μg，批号：202201038）200 μg/（m²·d），ih，qd；并在第1天至第14天，同步给予患者注射用盐酸阿糖胞苷（辉瑞制药无锡有限公司，规格：5 mL ∶  100 mg，批号：LG4776）10 mg/m²，ih，bid，连续治疗60 d。观察组在上述基础上加用盐酸曲美他嗪（瑞阳制药股份有限公司，规格：20 mg，批号：21122301）20 mg，po，tid，30 d为1疗程，总共治疗2个疗程。两组治疗期间均监测肝功能、心电图（QT间期）及帕金森样症状（震颤、肌强直）。

1.4 观察指标

1.4.1 一般资料

由医院信息系统收集，内容包括：性别、年龄、体重指数、病程、合并（高血压病/糖尿病 /高脂血症）、肺炎严重程度、既往治疗史。其中，肺炎严重程度采用英国胸科协会改良肺炎评分（British Chest Association modified pneumonia score，CURB-65）评估，CURB-65评分包括5项，若存在意识障碍、尿素氮＞7 mmol/L、呼吸频率≥30次/min、血压＜90/60 mmHg、年龄≥65岁，则每项1分。总分0~1分为低危，2分为中危，≥3分为高危，分值越高提示感染越严重[11]。

1.4.2 血液指标

分别于治疗前、治疗60 d后收集两组患者空腹状态下静脉血液3 mL，荧光染色后，将标记后样本导入流式细胞仪（贝克曼库尔特股份有限公司，型号：Navios 8 COLORS/2 LASER），通过激光照射样本并收集散射光和荧光信号，检测白细胞计数、血小板计数、骨髓原始细胞比例。

1.4.3 免疫功能

取血操作及使用机器与“1.4.1”相同，检测自然杀伤（natural killer，NK）细胞、CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞、调节性T细胞水平，并计算CD4⁺/CD8⁺比值。

1.4.4 疗效评估

按《老年急性髓系白血病中西医结合诊疗专家共识》[12]与《成人社区获得性肺炎基层合理用药指南》[13]中相关标准开展临床疗效判定：（1）完全缓解：①白血病：a.临床表现：白血病细胞浸润所致的发热、贫血等症状和体征完全消失；b.血象：血小板绝对值≥100×10⁹/ L，中性粒细胞绝对值≥1.5×10⁹/ L，男性血红蛋白≥100 g/L，而女性血红蛋白≥90 g/L，外周血中无白血病细胞；c.骨髓中原始细胞+早幼细胞的比例≤5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常。② 感染控制：a.体温正常≥72 h，咳嗽、咳痰、呼吸困难显著改善；b. C-反应蛋白＜10 mg/L，降钙素原＜0.5 ng/mL；c.肺部影像学吸收＞50%。（2）部分缓解：①白血病：临床症状和体征明显改善，骨髓中原始细胞比例＞5%且≤20%。②感染控制：同（1）。（3）疾病稳定：①白血病：经充分治疗后，患者临床症状和体征未发生改善，骨髓中原始细胞比例＞20%。②感染控制：未达感染控制标准。（4）疾病加重：①白血病疾病进展：患者病情呈恶化态势，表现为新白血病细胞出现或原有症状加重。②感染未控制：未达感染控制标准或病情恶化。客观缓解率（%）=（完全缓解数+部分缓解数）/总数×100％。并统计随访6个月后的总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）。

1.4.5 生存质量

采用急性白血病患者报告临床结局量表（acute leukemia patient-reported outcome，ALPRO）[14]进行评估，内容涉及42个条目，各条目均为1~5分，包括4个维度：生理领域（15个条目，总分15~75分）、心理领域（13个条目，总分13~65分）、治疗领域（9个条目，总分9~45分）、社会支持（5个条目，总分5~25分），分数与生存质量成正比。量表总体Cronbach's α系数为0.907，信度和效度较好。

1.4.6 不良反应

观察两组患者从临床治疗开始到结束期间因治疗措施而引起的恶心呕吐、胃肠道反应、红斑瘙痒、肝功能异常的不良反应出现情况。

1.5 统计学分析

采用SPSS 25.0统计软件分析数据，符合正态分布的计量资料用表示，组间比较采用独立样本t检验，同组内前后比较采用配对样本t检验；不符合正态分布的计量资料用中位数和四分位数[M（P₂₅，P₇₅）]表示，采用非参数检验。计数资料采用n（％）表示，采用χ²检验或Fisher's确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

在性别、年龄、体重指数、病程、合并症、CURB-65评分、既往治疗史方面，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），具体见表1。

• 
  表格1 两组一般资料比较

  Table 1.Comparison of general data between the two groups

  

2.2 两组临床疗效比较

观察组的客观缓解率高于对照组（89.83% vs. 73.91%，P＜0.05），且观察组OS、PFS均长于对照组（P＜0.05），具体见表2。

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  表格2 两组临床疗效比较

  Table 2.Comparison of clinical efficacy between the two groups

  

2.3 两组血液指标比较

治疗前，两组白细胞计数、血小板计数、骨髓原始细胞比例比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组白细胞计数、血小板计数水平高于对照组，骨髓原始细胞比例低于对照组（P ＜0.05），具体见表3。

• 
  表格3 两组血液指标比较（x ± s）

  Table 3.Comparison of blood indexes between the two groups (x ± s)

  注：与同组治疗前对比，aP＜0.05。

  

2.4 两组免疫功能比较

治疗前，两组NK细胞、CD4⁺/CD8⁺、调节性T细胞水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组NK细胞水平高于对照组，CD4⁺/CD8⁺、调节性T细胞水平低于对照组（P＜0.05），具体见表4。

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  表格4 两组免疫功能比较（x ± s）

  Table 4.Comparison of immunologic function between the two groups（x ± s）

  注：与同组治疗前对比，aP＜0.05。

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2.5 两组ALPRO评分比较

观察组的生理领域、心理领域、治疗领域及社会支持方面的ALPRO评分均高于对照组（P ＜0.05），具体见表5。

• 
  表格5 两组ALPRO评分比较（x ± s，分）

  Table 5.Comparison of ALPRO score between the two groups（x ± s, points）

  

2.6 两组不良反应比较

观察组不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05），具体见表6。

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  表格6 两组不良反应比较 [n (%)]

  Table 6.Comparison of adverse reactions between the two groups [n (%)]

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3 讨论

AML属于血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓母细胞增殖和分化障碍，具有起病急骤、进展迅速、病情凶险等特点，多发于老年群体。而老年患者因生理功能衰退，常伴有糖尿病、高血压病等多种基础疾病，且化疗期间，由于中性粒细胞减少，患者免疫功能下降，使得细菌、真菌等病原体更易侵入肺部，增加肺部感染发生风险，影响患者生活质量，并限制其化疗选择和剂量，若不及时治疗，病死率较高[15]。因此，如何延长老年AML合并肺部感染患者生存期及提升其生存质量成为临床研究重点之一。

现阶段，临床治疗老年AML合并肺部感染多给予患者低剂量CAG治疗方案，该疗法主要用药包括阿柔比星、阿糖胞苷、粒细胞刺激因子，其中，粒细胞刺激因子可刺激骨髓中性粒细胞祖细胞增殖和分化，增加外周血中中性粒细胞的数量和活性，缩短中性粒细胞缺乏期，增强机体抗感染能力；阿糖胞苷可有效抑制白血病细胞增殖，诱导白血病细胞凋亡，促进T细胞和NK细胞的活性，增强机体抗肿瘤和抗感染能力，联用阿柔比星可发挥强效抗肿瘤作用[16]。该疗法虽一定程度提高患者完全缓解率，但部分患者仍存在短期内复发情况，因此，为进一步探索和优化治疗方案以提高疗效和减少复发率，结合新治疗策略和药物进行综合治疗至关重要。为此，本研究在低剂量CAG治疗方案基础上加用曲美他嗪，结果显示观察组客观缓解率、OS、PFS均高于对照组，提示曲美他嗪联合低剂量CAG方案治疗老年AML合并肺部感染患者疗效确切。柴俊兵等[17]研究结果也表明，盐酸曲美他嗪联合抗生素应用于心力衰竭合并肺部感染治疗，可明显提高治疗效果。曲美他嗪作为一种抗组胺药，其作用机制多样，可以通过多种途径影响癌细胞的生长和增殖，在曲美他嗪治疗老年AML合并肺部感染过程中，通过影响Notch信号通路、内质网应激途径和Wnt/β-catenin信号通路等癌症相关的关键途径，进一步发挥其抗肿瘤作用。因此，老年AML合并肺部感染治疗方案中加用曲美他嗪，临床疗效明显提升。

本研究结果显示，治疗后观察组白细胞计数、血小板计数水平高于对照组，但骨髓原始细胞比例低于对照组，表明曲美他嗪联合低剂量CAG方案有助于改善老年AML合并肺部感染患者的外周血象。肺部感染易引起炎症反应，从而加重老年AML患者病情，曲美他嗪是一种非甾体抗炎药，通过抑制组胺释放和减少炎症因子生成，有效控制炎症反应，减少肺部感染对患者的负面影响，并通过调节免疫细胞的功能，改善白细胞和血小板的生成情况，提升白细胞计数、血小板计数水平。此外，既往学者研究发现[18]，AML作为一种血液系统恶性肿瘤，其发生与骨髓原始细胞的增殖和分化存在密切关系。曲美他嗪可抑制β-羟-β-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶，影响胆固醇合成途径，间接影响细胞膜胆固醇含量，而胆固醇是细胞膜重要组成部分，对细胞的结构和功能有重要影响，胆固醇含量变化可能影响细胞信号传导途径，进而影响细胞的增殖和分化。同时，曲美他嗪通过抑制骨髓间充质干细胞（bone marrow stromal cells，BMSC）表面黏附分子的表达，如细胞间黏附因子-1、人组织相容性抗原Ⅰ等，减少细胞与基质的黏附，限制淋巴细胞与BMSC之间的相互作用，从而影响T淋巴细胞对增殖信号的响应，促进T细胞介导的效应功能。

相关实验研究表明，曲美他嗪可借由抑制环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激蛋白信号通路激活抑制炎症，增强肺炎大鼠免疫功能[19]。NK细胞是天然杀伤细胞，具有直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的能力；CD4⁺和CD8⁺ T细胞是免疫系统中的重要组成部分，CD4⁺/CD8⁺比值反映免疫系统的平衡状态；调节性T细胞是一种具有免疫抑制作用的T细胞，在肿瘤微环境中具有重要作用。本研究比较治疗前后NK细胞、CD4⁺/CD8⁺、调节性T细胞水平，以此分析曲美他嗪对老年AML合并肺部感染患者免疫功能的影响，结果显示，治疗后观察组NK细胞水平高于对照组，CD4⁺/CD8⁺、调节性T细胞水平低于对照组。这一结果与Ou等[20]报道的曲美他嗪通过激活线粒体功能增强NK细胞毒性的机制相符，同时提示其对肿瘤免疫逃逸的逆转潜力，为老年AML的免疫治疗提供新思路。NK细胞升高可能与其直接杀伤白血病细胞的能力增强有关，而CD4⁺/CD8⁺和调节性T细胞的下降可能反映肿瘤微环境中免疫抑制状态的减轻。曲美他嗪具有广泛的免疫调节作用，能保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，通过调节能量代谢和维持细胞内环境稳定，从而对NK细胞的生存环境产生积极影响，促进NK细胞的增殖和活化，提升NK细胞水平。同时，AML患者免疫逃逸与调节性T细胞介导的免疫抑制密切相关，曲美他嗪可抑制辅助性T细胞2（Th2）细胞分化、促进辅助性T细胞1（Th1）细胞分化，并减少调节性T细胞的生成和活化，重塑免疫微环境，从而降低CD4⁺/CD8⁺、调节性T细胞水平，这种调节、抑制作用有助于改善老年AML患者免疫状态，提高其对抗癌细胞的能力。

本文结果显示，观察组生理领域、心理领域、治疗领域及社会支持方面的ALPRO评分均高于对照组，这提示曲美他嗪联合低剂量CAG方案能提升老年AML合并肺部感染患者生存质量。肺部感染会引起咳嗽、咳痰、胸痛等症状，严重影响患者生活质量，观察组ALPRO评分提升可能与客观缓解率改善直接相关，曲美他嗪与小剂量CAG方案联合治疗可减轻患者贫血、感染等症状，显著改善生理和心理状态，从而改善其整体健康状态，提高生活质量；而社会支持评分提高可能源于治疗信心的增强，进一步提升生活质量。本文结果还发现，观察组与对照组的不良反应发生率比较无显著差异。张丽仪等[21]分析曲美他嗪联合小剂量CAG方案治疗老年AML的有效性，发现较单一的小剂量CAG方案，联合用药策略在提高用药安全性方面具有应用价值，这与本文结论相符。且本研究进一步明确其在合并肺部感染这一高危人群中的生存质量获益。值得注意的是，近期一项多中心研究指出，老年AML患者感染后化疗剂量调整与预后显著相关[22]，而本研究中联合方案的低不良反应率可能为感染状态下维持足量化疗提供了可行性，这与国际指南强调的“感染-治疗平衡”理念相契合。

本文依旧存在一定的局限性：例如纳入的样本量不足，且属于单中心研究，可能因地域限制和医院特异性，影响到结果的普适性和可靠性；受到研究时间限制，疗程固定，可能掩盖部分患者的真实疗效，且未对患者开展远期随访，有关患者的长期受益情况仍未明确；曲美他嗪用于改善老年AML合并肺部感染的氧化应激反应等作用机制还需深入分析。故此，未来临床可进行更大规模、多中心以及长期的临床试验来验证曲美他嗪联合低剂量CAG方案对老年AML合并肺部感染患者的疗效，同时深入探讨有关治疗作用机制，为临床更好地开展治疗提供更可靠循证医学依据。

综上所述，曲美他嗪联合低剂量CAG方案能改善老年AML合并肺部感染患者的外周血象，提高机体免疫功能，提升其生存质量，且较为安全，疗效显著，能广泛使用到临床。

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