随着我国人口老龄化进程不断加快，绝经后骨质疏松症（PMOP）的发病率持续攀升，已成为影响中老年女性健康的重大公共卫生问题，给患者家庭及社会医疗体系带来沉重负担。现代医学认为，PMOP是一种与雌激素水平显著下降密切相关的慢性炎症性全身性代谢性骨病，其核心病理机制在于骨形成与骨吸收的平衡被破坏，导致骨密度降低、骨微结构退化、骨骼脆性增加，进而显著增加骨折发生风险。中医理论强调“肾藏精，主骨生髓”，认为肾精亏虚是PMOP的核心病机，以致骨髓失养、骨脆不坚。近年来，大量实验与临床研究证实，补肾类中药复方及单味药在防治PMOP方面疗效显著，具有多成分、多靶点、整体调节的优势。本文系统梳理了补肾类方药治疗PMOP的最新研究进展，重点阐述其调控骨代谢平衡、抑制炎症反应、调节氧化应激及信号通路等相关药理作用机制，以期为深入探索补肾类方药的临床应用价值及后续相关研究提供理论依据与实践参考。

绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是指绝经后妇女由于卵巢功能衰退导致的雌激素水平下降，从而引起骨量减少、骨组织微结构受损和骨密度下降的一种退行性病变，其主要症状包括骨骼脆性增加、疼痛、焦虑抑郁情绪产生等[1]。据统计，PMOP在绝经后妇女中患病率高，约有超过50%的绝经后妇女存在骨量低下或骨质疏松的问题，导致其骨质疏松性骨折的风险显著增加。此外，该病的患病率随年龄增长而持续上升，一旦发生骨质疏松性骨折，后果往往十分严重，给患者家庭及社会带来沉重的医疗与经济负担[2]。

研究表明，PMOP的发生不仅与雌激素缺乏有关，促卵泡激素水平升高、炎症因子水平上升以及氧化应激增强等因素也在其疾病进程中发挥重要作用[3]。目前，PMOP的药物治疗主要依赖双膦酸盐（如阿仑膦酸钠）、甲状旁腺激素类似物、选择性雌激素受体调节剂（如雷洛昔芬）等，并常辅以激素替代疗法、常规疗法（如适量运动、补充维生素D）以及必要时的手术干预[4-5]。然而，长期使用上述药物可能引发一系列不良反应，例如雌激素和双膦酸盐长期应用可能增加乳腺癌、颌骨坏死等继发性疾病的发生风险[6-7]，而雷洛昔芬则与发生静脉血栓栓塞事件相关[8]。这些安全性问题凸显了开发多靶点、低毒性治疗新策略的迫切性。在此背景下，补肾类方药因其“天然、多效性”的特点，在PMOP治疗中展现出独特潜力。中医理论强调“肾藏精，主骨生髓”，认为肾精亏虚是PMOP的核心病机。现有研究提示，补肾方药可能通过多成分、多通路协同作用，如调节体内激素水平、促进钙沉积等，从而改善骨代谢平衡。然而，关于不同补肾复方的作用特点及其主导信号通路等关键科学问题，仍有待系统阐明。

鉴于此，本文不仅旨在系统梳理补肾方药治疗PMOP的药理机制，更力求提炼其蕴含的科学规律。本文将重点评述不同作用途径间的关联与特性，并据此构建一个以“肾-骨”轴为核心、整合免疫与代谢网络的系统性研究框架，以期为突破单一靶点局限、推动中药现代化研究提供新思路与坚实的理论依据。

1 PMOP的中医理论阐述

在中医药理论中，PMOP归属于“骨痿”“骨痹”等范畴。其核心病机在于女性年届“七七”，天癸竭、肾精亏虚，致使“肾主骨、生髓”功能衰退，骨髓失于充养，发为骨痿，此为本病之根本[9]。然而，PMOP虽病位在骨，实为多脏腑功能失调的全身性表现，与肝、脾二脏关系尤为密切。肝主筋、藏血，肝肾同源，肝血不足可累及肾精，从而加剧骨髓空虚[10]；脾为后天之本、气血生化之源，脾虚则水谷精微无以化生，四肢百骸失于濡养，正合“治痿独取阳明”之旨。因此，PMOP的中医病机可概括为“本在肾，标在肝脾”，属于由核心脏腑功能衰退所引发的系统性生理失衡[11]。基于现有研究与临床诊疗指南，PMOP常分为4种中医证型（表1）：脾肾阳虚型、肝肾阴虚型、肾虚血瘀型及肾精亏虚型，其中以肝肾阴虚型较为多见[17-18]。这一辨证体系不仅体现了中医“同病异治”的精准思维，也提示临床治疗应在补肾固本的基础上，兼顾调肝、健脾、活血等法，施行多靶点、系统性的干预策略。

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  表格1 PMOP中医证型及常用方剂

  Table 1.PMOP traditional Chinese medicine syndrome types and commonly used formulas

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综上所述，绝经后肾精亏虚，通过“肾-髓-骨”这一内在生理联系，直接导致骨髓生化无源、骨骼失于濡养，最终引发PMOP。因此，“肾虚”被确立为PMOP的核心病机。基于这一理论，临床治疗当以“补肾固本”为根本法则，这也奠定了补肾类方药在PMOP治疗中的核心地位。

2 补肾类方药概述

补肾类方药在PMOP治疗中积累了丰富的临床经验[19]，其核心组分多归肾经，旨在通过滋填肾精、温助肾阳或平衡阴阳，恢复“肾主骨生髓”的生理功能。根据中医理论与配伍规律，常用补肾中药可依功效分为以下几类：温补肾阳（如淫羊藿、杜仲、骨碎补）、滋补肾阴（如熟地黄、枸杞子、龟甲）、补肾活血（如牛膝、丹参）及补肾安神（如灵芝）等。通过君臣佐使的合理配伍，形成了一系列经典复方，如侧重滋阴补肾的左归丸与六味地黄丸、偏于温肾助阳的右归丸与二仙汤等，其根本目标在于从肾论治、强健筋骨[20-23]。现代药理学研究亦为其提供了科学支持，证实其作用机制具有多靶点特性。例如，右归丸被证实涉及骨骼发育、成骨与破骨细胞分化等多个生物学过程[24]；左归丸则显示出对神经、生殖及骨骼等多系统的整体调节潜力[25]，初步印证了补肾类方药“多成分、多靶点”的作用特点。表2归纳了常用于治疗PMOP的补肾复方及其临床疗效。

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  表格2 常用于治疗PMOP的补肾类复方

  Table 2.Commonly used kidney tonifying compound for treating PMOP

  注：BMD：骨密度（bone mineral density）；BGP：骨钙素（bone gla protein）；25-(OH)D：25羟基维生素D（25-hydroxyvitamin D）；PINP：Ⅰ型前胶原N端前肽（procollagen type I N-terminal propeptide）；β-CTX：血清I型胶原β-C-末端肽（type icollagen cross-linked C-terminalpeptide）；N-MID OC：骨钙素N端中分子片段（N-terminalmid-fragment of osteocalcin）；CTX-1：I型胶原C端肽（C-telopeptide of type I collagen）；B-ALP：血清骨碱性磷酸酶（bone alkaline phosphatase）；IGFBP-3：胰岛素样生长因子结合蛋白-3（insulin-like growth factor binding protein 3）；hs-CRP：超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein）；“↑”表示上升；“↓”表示下降。

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3 补肾方治疗PMOP的机制研究

现代研究表明，补肾类方药治疗PMOP并非通过单一靶点发挥作用，而是构建了一个以直接调控骨稳态为核心，同时整合免疫调节与代谢改善的协同作用网络。基于“肾-骨-免疫-代谢”这一系统性视角，本文选取了近十年来机制研究较为明确的经典补肾复方相关文献，旨在系统归纳其作用机制，具体内容见表3。

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  表格3 常用补肾方药治疗PMOP的药理机制

  Table 3.Pharmacological mechanism of commonly used kidney-tonifying formulas in the treatment of PMOP

  注：Runx2：Runt相关转录因子2（Runt-related transcription factor 2）；TNF-α：肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha）；IL：白细胞介素（interleukin）；OPN：骨桥蛋白（osteopontin）；ERK1/2：细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2）；TGF-β1：转化生长因子-β1（transforming growth factor-beta 1）；ALP：碱性磷酸酶（alkaline phosphatase）；PI3K：磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase）；Akt：蛋白激酶B（protein kinase B）；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin）；SIRT1：沉默信息调节因子1（sirtuin 1）；PGC-1α：过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha）；Bcl-2：B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2）；Nrf2：核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2）；Caspase-3：半胱天冬酶-3（cysteinyl aspartate specific proteinase-3）；TRACP-5b：酒石酸盐抗酸性磷酸酶5b（tartrate-resistant acid phosphatase 5b）；β-CTX：I型胶原β交联C-端肽（β-carboxy-terminal cross-linked telopeptide of type I collagen）；COX-2：环加氧酶-2（cyclooxygenase-2）；PGE2：前列腺素E2（prostaglandin E2）；cAMP：环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate）；JAK2：Janus激酶2（Janus kinase 2）；STAT：信号传导及转录激活蛋白（signal transducer and activator of transcription）；BALP：骨碱性磷酸酶（bone alkaline phosphatase）；TRAP：抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase）；PRDX：过氧化还原蛋白（peroxiredoxin）；SOD：超氧化物歧化酶（superoxide dismutase）；HO-1：血红素加氧酶1（heme oxygenase-1）。

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现有证据表明，补肾方药能够直接强化“肾-骨”轴功能，其调控骨重建的过程见图1[73]。一方面，补肾方药通过激活Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）-Smads等信号通路，促进成骨细胞的增殖、分化及基质合成[74-75]；另一方面，则通过干预骨保护素（osteoprotegerin，OPG）/核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL） /核因子κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor kappa-B，RANK）系统等机制，有效抑制破骨细胞的形成及其骨吸收活性[76]。值得注意的是，其作用远不止于直接调控骨骼。研究进一步揭示，补肾方药能够调节机体免疫状态，通过抑制促炎细胞因子的释放，改善骨骼局部的免疫微环境；同时，还能从代谢层面发挥作用，通过缓解氧化应激损伤、调节肠道菌群等方式，为骨重建提供有利的全身性支持环境。

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  图1 骨重建过程[73]

  Figure 1.Bone reconstruction process[73]

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3.1 直接调控骨稳态

3.1.1 促进成骨细胞活性

补肾类方药治疗PMOP的核心机制在于直接调节骨代谢平衡。即通过多种信号通路促进成骨细胞介导的骨形成，同时抑制破骨细胞主导的骨吸收，从而逆转绝经后骨质流失的失衡状态。

在促进成骨方面，补肾方药表现出多通路协同激活的特点。Wnt/β-catenin 作为经典的促成骨通路，是多种补肾复方的重要靶点。例如，左归丸、骨金丹等可显著上调Wnt3a、β-catenin 等关键蛋白表达，进而驱动成骨细胞分化与增殖[28, 50]。TGF-β1/Smad 通路也发挥重要作用，如淫羊藿-女贞子药对及左归丸能通过提高 TGF-β1水平、调控Smad蛋白表达（如增强Smad2/3、抑制 Smad7），促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，加速骨基质合成[77-79]。同时，与细胞存活和增殖密切相关的PI3K/Akt/mTOR通路也被证实参与其中，补肾活血汤、六味地黄丸等方剂通过激活该通路，有效增强成骨细胞活性并抑制其凋亡[58, 63]。值得关注的是，补肾方药还能通过上调SIRT1/Runx2通路关键因子，在促进成骨分化的同时发挥抑制成骨细胞凋亡的保护作用，为“强筋骨”传统功效提供了细胞层面的科学依据[64, 69,  80]。

3.1.2 抑制破骨细胞生成与功能

在抑制骨吸收方面，补肾类方药的核心机制在于干预破骨细胞的生成与功能。其中，OPG/RANKL/RANK系统作为调控破骨细胞生命周期的中心环节，是众多补肾方药的共同作用靶点。研究表明，六味地黄汤、左归丸及右归丸等经典方剂能够通过多种途径上调OPG的表达，同时抑制RANKL的活性。这一调节作用重塑了OPG/RANKL的平衡，从而竞争性地阻断RANKL与其受体RANK的结合，从源头上抑制了破骨细胞前体的分化与成熟破骨细胞的活化[68, 81-82]。值得注意的是，左归丸的相关作用可能与调节下丘脑-骨骼轴（如β2肾上腺素能受体）或肝脏铁代谢枢纽等系统性因子有关，体现了补肾法“整体调节”的鲜明特色[78, 83-84]。

除了核心的OPG/RANKL系统外，补肾方药还通过调节其他与炎症和免疫相关的通路，间接抑制破骨过程。例如，六味地黄丸和补肾化痰方可干预JAK/STAT信号通路，通过降低血清IL-6等促炎因子水平，抑制JAK2、STAT3等关键信号的磷酸化，从而阻断破骨细胞分化过程中的炎症驱动因素[70-72]。同样，左归丸等方药也被发现能够抑制COX-2及其下游产物PGE2的生成，有助于减轻因雌激素缺乏引起的炎性骨吸收效应[69, 85]。

综上所述，现有研究从促进成骨与抑制破骨两个层面，构建了补肾方药直接调控“肾-骨”轴的分子基础，阐明了其逆转骨代谢失衡的直接机制。然而，骨骼作为机体重要的代谢器官，其功能状态始终受到全身免疫炎症水平和能量代谢状况的深刻影响。在此基础上，有必要进一步探讨补肾方药在发挥直接作用的同时，如何通过调节机体整体状态，为骨重建营造适宜的体内环境。

3.2 调节免疫-炎症网络

3.2.1 调控巨噬细胞极化与炎症因子

巨噬细胞作为先天免疫系统的关键细胞，其极化状态对骨代谢平衡具有重要影响。研究表明，多种补肾方药能够有效调节炎症因子的释放。例如，补益肝肾方在激活Wnt信号通路的同时，还可显著抑制TNF-α、IL-6等促炎细胞因子的表达[86]。类似地，滋阴补肾方药也被证实能够降低骨髓基质细胞中IL^-1和成骨细胞中IL-6的表达水平[87]。这些促炎因子作为破骨细胞活化的强效刺激剂，其水平下降提示补肾方药可能通过调控巨噬细胞等功能，抑制异常的免疫激活，从而间接削弱骨吸收的驱动信号。

3.2.2 调节T淋巴细胞亚群平衡

在适应性免疫应答中，T淋巴细胞亚群的动态平衡对维持骨骼稳态具有关键作用。其中，Th17细胞与Treg细胞之间的平衡失调，被认为是PMOP免疫发病机制的核心环节。研究表明，补肾化痰方可通过多靶点作用调节这一平衡：一方面显著降低血清IL-6水平，另一方面抑制骨组织中JAK2/STAT3信号通路的基因表达与蛋白磷酸化，从而有效阻断IL-6/JAK2/STAT3信号轴的异常活化[76]。从免疫药理学的角度分析，IL-6作为促进初始CD4⁺ T细胞向Th17细胞分化的关键细胞因子，其水平下降提示补肾方药可能通过干预该分化路径，促使免疫平衡向Treg细胞方向倾斜，进而重建骨免疫稳态。这一发现不仅深化了对补肾方药免疫调节机制的认识，也为阐释中医药“扶正祛邪”理论的现代科学内涵提供了新的实验依据。

3.2.3 通过OPG/RANKL系统以外的免疫相关通路影响破骨

除经典的OPG/RANKL系统外，补肾方药还通过调节其他免疫炎症相关通路间接调控骨代谢。其中，COX-2/PGE2信号通路作为关键的炎症-骨吸收耦联通路，在PMOP的发病过程中具有重要作用。研究表明，左归丸能够显著抑制成骨细胞中COX-2的基因转录和蛋白表达，减少下游效应分子PGE2的生物合成，进而通过干扰cAMP信号转导等途径，抑制破骨细胞前体的分化与活化[88-90]。这一发现不仅证实了补肾方药对炎症介导的骨吸收过程具有干预作用，也揭示了其在免疫-骨骼交互调控网络中的多靶点作用特征。

现有证据表明，补肾类方药通过双重机制调节绝经后机体的免疫稳态：一方面通过“祛邪”作用抑制TNF-α、IL-6等促炎细胞因子的过度产生；另一方面通过“扶正”效应调节Th17/Treg的平衡状态。这种对先天免疫与适应性免疫系统的协同调控，从分子与细胞层面阐释了补肾方药恢复免疫-骨骼轴稳态的药理基础。补肾方药对免疫-炎症网络的多层次调节作用，不仅为理解其治疗PMOP的系统性机制提供了新视角，也印证了中医药“整体调节”治疗理念的科学价值。骨骼稳态的维持不仅依赖于骨组织细胞的功能平衡，更需要适宜的免疫微环境支持，而补肾方药凭借其多靶点免疫调节特性，正成为这一微环境的重要稳态调节剂。

3.3 改善能量与代谢稳态：提供骨骼支撑

3.3.1 缓解氧化应激损伤

绝经后雌激素水平下降会导致机体氧化还原状态失衡，而升高的氧化应激水平是加速骨代谢紊乱的关键病理因素之一。补肾类方药通过多靶点调控机制，有效激活内源性抗氧化系统并修复受损的信号转导通路，从而改善骨骼微环境稳态。

在抗氧化防御机制方面，补肾方药展现出明确的药理活性。左归丸含药血清实验证实，该方能显著增强成骨细胞内SOD的生物活性，同时降低脂质过氧化终产物丙二醛的生成量。从分子药理学角度分析，其作用机制与激活Nrf2/HO-1信号轴密切相关，通过促进下游抗氧化蛋白的表达，有效增强细胞对氧化应激的耐受能力[91]。

在细胞信号通路调控层面，补肾方药对Notch信号通路表现出显著的双向调节特性。研究发现，强骨胶囊通过抑制Notch1-Hes1信号传导，并同时上调PRDX1与PRDX6的表达，在缓解氧化损伤的同时维持骨代谢平衡[40]。值得注意的是，左归丸、右归丸等方剂在特定病理状态下又能促进Notch通路的活化，这种具有剂量和时间依赖性的双向调节特点，体现了中药复方多组分协同作用的独特优势[88-90, 92]。此外，研究提示雌激素的骨保护效应可能与一氧化氮信号传导存在关联，但该信号在补肾方药药理作用中的具体贡献机制仍有待深入探索[83]。

综上，补肾类方药通过协同调控Nrf2/HO-1等抗氧化通路与Notch等细胞命运决定信号，从活性氧清除和细胞功能调节两个维度构建了完整的抗氧化防御体系。这种多靶点、多维度的作用模式，为其治疗绝经后骨质疏松提供了重要的药理学基础。

3.3.2 调控肠道菌群及相关代谢产物

根据中医“肾为先天之本，脾为后天之本”的理论，现代“肠-骨轴”研究为阐释补肾方药通过调理脾胃（后天）以充养骨骼（先天）的作用机制提供了新的科学视角。柴爽[83]采用高通量测序技术，揭示了骨疏康对去卵巢大鼠股骨组织转录组的调节作用。该研究发现，骨疏康可能通过调控差异表达的长链非编码RNA，进而激活BMP-2/Smads信号通路，最终抑制骨细胞凋亡并改善骨微结构。这一发现从转录组学层面，为补肾中药经“肠-骨轴”调节骨代谢提供了分子依据。六味地黄丸的相关研究进一步深化了这一认识。研究表明，该方可显著优化去卵巢骨质疏松模型动物的肠道菌群结构，提高乳杆菌属和双歧杆菌属等有益菌的相对丰度。伴随菌群结构的改善，肠道及循环系统中的短链脂肪酸水平也显著上升 [84]。中短链脂肪酸作为重要的菌群代谢信号分子，能够通过多种途径参与骨代谢调节，包括直接抑制破骨细胞分化、调节免疫系统功能以及促进肠道钙离子吸收等。

值得注意的是，骨疏康在调节骨代谢的同时，还被发现能够显著提升血液中雌二醇和睾酮的水平[93]。这一现象与肠道菌群参与类固醇激素代谢的现代研究结论相吻合，提示补肾方药可能通过调节肠道微生态，影响体内性激素平衡，进而参与骨代谢的调控。补肾方药可能通过作用于肠道菌群这一特殊的“微生态器官”，促进具有生物活性的代谢产物生成，并改善全身激素环境，从而实现对骨骼的远端保护作用。这一机制不仅拓展了“肾-骨”轴的科学内涵，还将“肠-骨轴”有机整合进“肾-骨-免疫-代谢”这一系统性理论框架之中，为理解补肾方药多靶点、整体性的作用特点提供了新的研究方向。然而，该领域目前仍处于初步探索阶段，肠道菌群变化与骨代谢改善之间的因果关系及具体分子通路，仍有待进一步深入验证。

综上所述，补肾类方药治疗PMOP的作用机制呈现出显著的系统性特征：以直接调控“肾-骨”轴为核心，向上整合免疫-炎症网络，向下连通能量代谢途径，共同构成一个多维立体的调控体系。这种多系统、多层次、多靶点的协同作用模式，不仅体现了中医药整体观念在复杂疾病治疗中的独特价值，也为阐释补肾方药相对于单一靶点药物的潜在优势提供了科学依据—即通过系统性干预，更全面地恢复机体内环境稳态。未来研究应着力运用系统生物学方法，深入解析该复杂调控网络中各组分的相互作用与整合机制。

4 结语

本研究系统阐述了补肾类方药通过“肾-骨-免疫-代谢”多维网络防治PMOP的作用机制。现有证据表明，补肾方药不仅通过Wnt/β-catenin、OPG/RANKL等信号通路直接调节骨代谢平衡，还能通过调控炎症因子水平和免疫细胞功能改善骨骼微环境，同时借助抗氧化应激等途径调节机体代谢状态，形成多层次、多靶点的协同治疗效应，体现了中医药整体调节的独特优势。

然而，补肾类方药的深入研究仍面临若干重要挑战。首先，中药复方化学成分复杂，其有效成分群的辨识及体内代谢过程尚不明确，不同成分间的药效相互作用机制有待深入解析。其次，补肾方药的安全性评价需要更加系统化。虽然六味地黄丸等滋阴类方剂在长期临床应用中显示出较好的安全性，但含有附子、补骨脂等药材的温阳类方剂需特别关注其潜在毒性。例如，附子所含的乌头类生物碱具有明确的心脏毒性和神经毒性，治疗窗较窄；而补骨脂中的补骨脂素等成分可能具有肝毒性风险。目前，大多数补肾方剂的毒理学研究仍停留在急性毒性试验阶段，缺乏长期毒性评价数据，且基于健康动物模型的研究难以准确反映疾病状态下的药物代谢动力学特征。

未来研究应着重在以下方面取得突破：运用代谢组学等技术深入解析复方物质基础，阐明有效成分群及其相互作用机制；建立符合中药特点的病证结合安全性评价模型，特别对含毒性药材的方剂进行系统的毒代动力学与药代动力学研究；开展多中心、大样本的临床研究，为补肾方药的临床合理应用提供高级别循证医学证据。通过上述系统性工作，将推动补肾类方药在骨质疏松防治领域的科学发展和临床合理应用。

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