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多聚唾液酸（PSA）是一种由N-乙酰神经氨酸单体通过α-2，8和（或）α-2，9糖苷键连接的同聚物。PSA作为一种内源性多糖，具有良好的生物相容性、可生物降解性、高度亲水性、非免疫原性、长效循环性、易修饰性以及与选择素特异结合的靶向性。在药物递送研究领域，PSA既可以与小分子药物、活性多肽或蛋白连接，也可以与聚合物接枝或静电交联，构建多种药物递送系统，如纳米凝胶、聚合物胶束和脂质体等。在肿瘤、炎症疾病和神经系统疾病等多种疾病模型的治疗中显示出巨大的潜在价值。本文综述了PSA的生物学功能、基于PSA的药物递送系统的分类方式及应用进展，以期为PSA的进一步应用研究提供参考。
多聚唾液酸（polysialic acid, PSA）是由N-乙酰神经氨酸单体以α-2，8和（或）α-2，9糖苷键连接而构成的同源聚合物。PSA最早在病原菌表面被发现，细胞壁上厚厚的PSA涂层有利于细菌逃离宿主免疫系统捕捉。研究发现，在部分哺乳动物中，PSA主要以α-2，8键连接成线性均聚物附着在神经细胞黏附分子（neural cell adhesion molecule, NCAM）上，参与细胞间黏附、细胞识别和神经发育等多个过程[1]。目前，PSA以其良好的非免疫原性和生物降解性广泛应用于药物递送系统（drug delivery systems, DDS），PSA修饰可以有效降低蛋白质和多肽的免疫原性，延长药物或载体在血液中的循环时间，从而达到靶向递送的效果。
由于PSA在动物及人体中发挥重要作用，并且可单独使用或与其他材料一起开发多功能药物递送系统，针对PSA的应用已逐渐成为国内外研究热点。鉴于此，本文综述了PSA的生物学功能并且尽可能全面地对基于PSA的DDS（polysialic acid-drug delivery systems, PSA-DDS）进行阐述，以期为PSA-DDS的发展提供参考。
1 PSA概述
1.1 PSA的结构
PSA主要有3种结构，分别为由α-2，8糖苷键、α-2，9糖苷键连接以及通过α-2，8和α-2， 9糖苷键交替连接而成（图1）[2]。其中50%以上的PSA以α-2，8糖苷键连接，因为PSA末端的两个单体通过此糖苷键连接形成内酯（甲单体的羧基和乙单体的9号碳上的羟基脱水缩合形成），在一定程度上提高了PSA结构的稳定性[3]。人体内仅含有α-2，8连接的PSA，且在新生儿中含量最丰富。其他病原菌（如C型脑膜炎奈瑟菌）可以合成α-2，9构型的PSA；大肠埃希菌K92、大肠埃希菌Bos-12等可以合成α-2，8/α-2，9交替连接的PSA[4]。
1.2 PSA的生物学功能
PSA是一种特殊的多糖分子，在多种生理和病理过程中具有重要的功能和影响[5]。PSA的生物化学特性主要由唾液酸分子上的羧基所决定，其中包括携带负电荷、空间占据效应、携带水及其他离子等[3]。研究认为PSA在生物体中参与调节多种功能，包括细胞迁移[6]、细胞黏附[7]、细胞信号传导以及跨膜运输[8]等。在人和其他高等动物体内，PSA主要通过N-糖苷键连接在脊椎动物的NCAM上，参与神经细胞发育和突触形成 [9]。PSA-NCAM可以调节细胞间相互作用，其在调节细胞形态变化和活动依赖的可塑性中可能起决定性作用[7]。此外，PSA-NCAM的表达能够减少损伤的运动神经元轴突间的黏附，使神经元恢复对靶肌肉的重新支配[10]。另外，PSA含有的羧基活性基团使其易与其他化合物进行衍生，从而成为良好的药物运输载体。已有研究表明，PSA可与癸胺等疏水性物质偶联后，自组装成球形胶束等纳米载体用于包封疏水性药物分子，从而实现载药[11]。值得注意的是，PSA不属于糖胺聚糖类，在人体内不会被糖胺聚糖类代谢酶降解，在体内能够保持一定的稳定性[9]，可减少免疫细胞或其他蛋白质与药物或载体的相互作用。利用PSA作为纳米载体的表面修饰物，可增加其在生物体内的稳定性和有效性。此外，具有阴离子电荷以及较大空间体积的PSA可以通过减少肝脏摄取和尿液排泄来延长药物在体内的半衰期[12]。PSA具有高度亲水性和链柔顺性，使其周围形成一层水化膜[13]，可保护修饰的药物或载体不与血浆蛋白或巨噬细胞相互作用。另外，PSA具有天然的抗黏附特性，在神经损伤[14]和肿瘤发生[15]过程中，PSA在细胞表面表达可以消除细胞黏附并促进细胞迁移。综上，作为一种内源性多糖，PSA以其良好的生物学功能，在药物递送领域具有巨大的应用前景。
1.3 PSA的优势
在过去的几十年里，DDS在疾病诊疗方面得到有效应用。具体表现在降低药品不良反应率、提高药物生物利用度等方面。其中，具有良好生物相容性、可生物降解性、高度亲水性等天然优势的PSA相较于其他合成聚合物更具应用优势。
经PSA修饰的多肽能够在保持原有活性的前提下，具备长循环半衰期及良好稳定性的特性。研究发现，将PSA与天冬酰胺酶共价连接，PSA化降低了酶的抗原性，使其循环半衰期较天然酶高3~4倍[16]。当PSA对小分子药物进行修饰时，修饰物可被赋予PSA的优良特性，例如良好的水溶性、靶向性及生物可降解性等。PSA修饰的表柔比星复合物在体外乳腺癌细胞系MCF-7中表现出较高活性[17]。
虽然聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）在DDS研究中占据重要地位，但PEG的应用有其劣势。例如相对分子质量高于约20 kDa的PEG难以被机体清除[18]。此外，PEG化的载体在体内重复静脉给药时，会产生加速血液清除现象[19]。多次注射PEG化的大分子蛋白质，人体容易产生抗PEG抗体，从而降低治疗效果[20]。与PEG上述缺点相比，PSA被认为是一种更有前景和潜力的药物或载体修饰材料。一方面，研究表明PSA具有避免免疫系统识别的功能，PSA化与PEG化在延长药物活性和载体稳定性方面效果相同，但前者体现出较弱的免疫原性，可用来代替PEG对多肽与蛋白质等药物进行修饰[21-22]。研究表明，PSA不会产生加速血液清除现象，且内源性PSA可被生物降解，分解产物无毒。
免疫逃避的方法还有细胞膜伪装纳米系统，通过从红细胞等分离出细胞膜来设计成细胞膜伪装纳米载体，用于隐藏药物，防止其被免疫系统识别并清除，为药物递送提供了新思路[23-24]。然而，细胞膜伪装纳米颗粒虽然在模仿天然细胞的生物表面特征能力方面取得了较大进展，但这一途径存在主动定位效果差、仅针对有限肿瘤细胞、循环时间短等不足之处。红细胞膜伪装系统的设计通常需要在红细胞膜上瞬时开孔以进行药物加载和封装，这会对细胞造成不可避免的损伤或膜特性的改变，最终降低递送系统的功能[25- 26]。相比之下，早在1993年就有研究表明PSA可延长药物在体内的半衰期，Gregoriadis等[27]发现小鼠静脉注射PSA化制剂的血液循环半衰期长达40 h，且其半衰期可通过磷脂部分的脱酰化进一步增加。之后这项研究还扩展到了治疗性蛋白质的递送，通过PSA化，天冬酰胺酶、胰岛素、粒细胞集落刺激因子和干扰素α2b在动物模型中的半衰期均显著增加[2,12]。此外，PSA分子可以与选择素受体特异性结合，使选择素受体在肿瘤细胞膜表面高度表达[28]。因此，在纳米药物中引入PSA还可以通过配体与受体识别增强纳米药物的特异性。
鉴于PSA的天然优势及其在动物与人体中发挥的重要生物学功能，开发基于PSA的DDS的研究逐渐成为目前热点。
2 PSA-DDS的分类形式
基于PSA构建的DDS主要包括胶束、水凝胶、纳米颗粒和脂质体等。
首先，由于PSA具有高度亲水性，可以将疏水性药物接枝到PSA的末端，自组装形成能够包埋疏水性药物的两亲性聚合物胶束。例如，Wilson等[13]使用PSA接枝的聚己内酯（poly caprolactone, PCL）在临界胶束浓度为（84.7±13.2）μg·mL-1时自组装形成胶束，以封装环孢素A（ciclosporin A, CyA）治疗类风湿性关节炎。PSA-PCL胶束在室温和生理温度时的粒径分别为（73.8±13.4） nm和（138.4±40.7）nm，表面电荷测量结果为（29.7± 8.0）mV，显示PSA-PCL胶束作为载体系统是有效的。PCL与CyA的相互作用增强了PSA-PCL胶束的稳定性，载药量达到（0.09±0.02）mg CyA/mg PSA-PCL，载药率为29.3%±6.4%。PSA-PCL胶束展现出良好的药物输送特性，体外药物释放试验结果显示其具备良好的控释效果。Zhang等 [29]合成了负载紫杉醇的PSA两亲性共聚物胶束，紫杉醇负载的PSA两亲性共聚物胶束呈现出明确且均匀的球形分布，其包封率为67.5%。在模拟生理条件（pH 7.4）和弱酸性条件（pH 5.0）下，72 h内紫杉醇的释放率分别为15%和42%，可以实现肿瘤弱酸性环境控释。体外毒性试验表明，负载紫杉醇的PSA两亲性共聚物胶束在培养72 h后仍保持抗人胃癌细胞SGC-7901的活性，细胞活力为53.8%。该紫杉醇胶束同时具备pH响应性和可生物降解特性，展现出良好的胞外稳定性和胞内释药能力。Zhang等[30]用天然胆固醇（natural cholesterol, NC）与PSA偶联形成胶束，用于靶向递送地塞米松（dexamethasone, Dex）治疗类风湿性关节炎。为增强靶向性，还开发了叶酸（folic acid, FA）修饰的PSA-NC胶束。研究者对PSA-NC和FA-PSA-NC胶束的理化性质进行表征，PSA-NC和FA-PSA-NC的临界胶束浓度分别是（46.2±3.9）μg·mL-1和（32.1±5.2）μg·mL-1，透射电镜显示PSA-NC和FA-PSA-NC胶束呈圆形，尺寸在80~100 nm之间，并且均显示出足够的负电荷和较小的聚合物分散性指数，这表明其在溶液中具有良好的稳定性。同时评估了其体外毒性、抗炎功效以及与免疫细胞的相互作用，结果显示，胶束细胞毒性极低、负载Dex抗炎效果较好，且具备良好的生物相容性。
其次，带负电的PSA可与带正电的壳聚糖衍生物交联形成水凝胶和纳米颗粒，并应用于药物递送领域。Wu等[31]以PSA和羧甲基壳聚糖（carboxymethyl chitosan, CMCS）为原料合成了一种pH敏感的新型无色透明水凝胶，可用于小分子药物包埋。扫描电子显微镜扫描结果显示，PSA-CMCS水凝胶呈现出相互连接的3D多孔结构，有助于水分和养分的传输。PSA-CMCS水凝胶对牛血清白蛋白和氟尿嘧啶的负载效率分别为26.25%和36.74%。MTT实验发现，PSA-CMCS水凝胶对NIH3T3细胞（由美国国立卫生研究院所建立的小鼠胚胎成纤维细胞系）的生长无毒性，且其100%水提取物促进了细胞的生长。另有研究利用PSA与N，N，N-三甲基壳聚糖（N, N, N-trimethylchitosan, TMC）以0.5 ∶ 1（w/w）的比例制备了粒径为（106±25）nm的PSA-TMC凝胶纳米颗粒，这些颗粒为固态球形，且在生理条件下稳定。实验证明，PSA-TMC纳米颗粒对甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）拥有良好的封装和控释能力，负载效率和负载能力分别为46.3%±13.0%和（0.10±0.03）mg MTX/mg PSA-TMC[32]。
此外，PSA能够与大分子等物质偶联，提高蛋白、多肽类药物的性能。Punnappuzha等[33]使用不同相对分子质量的PSA对尿酸酶进行PSA化，以治疗高尿酸血症。研究显示，将尿酸酶与PSA按照1 ∶ 150的比例接枝形成的PSA-尿酸酶偶联物，在生理pH和温度下表现出高稳定性，PSA与酶表面游离的赖氨酸残基发生反应，并在其周围形成亲水壳，这有助于保护酶表面免受宿主免疫系统的攻击。同时，PSA-尿酸酶偶联物对尿酸酶抗体具有较低的亲和力，即使在接触抗血清后仍具有60%以上的催化活性。PSA修饰尿酸酶明显改善了其在生化和免疫学上的特性，并且具有在生理条件下降低血尿酸水平的能力。目前，PSA-药物偶联已被应用于多种多肽及蛋白质上，如胰岛素[34]、天冬酰胺酶[35]、纳豆激酶[36]等，结果表明PSA化能延长药物半衰期、降低免疫原性，并显著增强大分子药物的功效。
PSA与疏水分子结合形成的两亲性聚合物还可嵌入到脂质体的双分子层中，在包封药物方面发挥重要作用。例如，研究者将PSA与十二烷基二甲基甜菜碱（BS18）偶联，并通过远程加载-跨膜pH梯度技术将表柔比星负载到脂质体中。Zhang等[37]对PSA-BS18进行表征，结果表明，球形脂质体的粒径约为100~150 nm，Zeta电位在10~40 mV范围内变化。药物释放行为评估结果显示，表柔比星的包封率超过95%，PSA的存在延长了修饰脂质体的循环时间，促进药物在肿瘤部位的积累，增强了基于PSA脂质体药物递送系统的抗肿瘤活性。
3 PSA-DDS的应用
3.1 抗肿瘤
PSA修饰药物可实现对肿瘤细胞的靶向递药并增强药物的稳定性，能够抑制肿瘤转移或消除已转移的肿瘤。Zhang等[38]采用反溶剂沉淀和静电相互作用的方法制备了PSA-玉米醇溶蛋白（Zein）纳米颗粒来靶向递送和厚朴酚（honokiol, HNK），其平均粒径为（107.2±10.1）nm，HNK包封效率为79.2%±2.3%。离体荧光成像分析证实了PSA-Zein-HNK在4T1乳腺癌小鼠中的肿瘤部位积累增强，具有良好的抗肿瘤效果和良好的生物安全性。通过检测治疗2 d后不同组小鼠肺部的转移性结节、肺切片与肝切片，证实了PSA-Zein-HNK拥有比Zein-HNK更高的肿瘤生长抑制率，还显著抑制了乳腺癌向肺部或肝脏的转移。
中性粒细胞会随着肿瘤转移的进展而变得更加丰富，并且其会大量浸润入肿瘤组织中[39]。近期研究发现，PSA修饰的药物在治疗已经转移的癌症过程中可以不直接靶向肿瘤细胞，而是利用其与选择素受体特异结合的特点，先靶向L-选择素介导的外周血中性粒细胞，搭载中性粒细胞这个“顺风车”来改善肿瘤转移的治疗。阿贝西利是治疗乳腺癌等疾病的靶向药，米托蒽醌是广谱抗肿瘤药，利用药物和PSA各自的正负电荷之间的静电相互作用，Fan等[40]将两种药物的混合水溶液与PSA水溶液混合，开发了PSA修饰的阿贝西利和米托蒽醌共递送系统，靶向转移性肿瘤小鼠的外周血中性粒细胞，使药物递送至乳腺癌肺部转移瘤，增强药物蓄积，并逆转肺部的免疫抑制微环境，最终消除了已建立的肿瘤转移。在递药系统中引入PSA可以通过配体与受体识别提供生理稳定性并增强药物的特异性，提高癌症的治疗效果。与选择素受体特异性结合的特点让PSA修饰的纳米复合物为治疗乳腺癌的肺转移提供了有前途的中性粒细胞介导的靶向药物递送策略。
3.2 抗炎
Zhang等[30]将经典抗炎药Dex与生物相容性PSA和疏水性基团胆固醇甲酰氯（cholesteryl chloroformate, CC）胶束化，CC通过进一步反应与PSA偶联，合成PSA-CC胶束。为了增强对炎症滑膜的靶向性，还将两亲性磷脂聚乙二醇叶酸与PSA-CC混合，在胶束中加入FA增加主动靶向性，促进巨噬细胞的摄取和炎症抑制。CCK-8法证实普通胶束载体对巨噬细胞和胃黏膜上皮细胞的半抑制浓度分别为（4.98±0.73）mg·mL-1和（9.97±0.98）mg·mL-1，叶酸靶向性胶束对巨噬细胞和胃黏膜上皮细胞的半抑制浓度分别为（5.85±0.58）mg·mL-1和（11.69±0.48） mg·mL-1，证明载体材料在所使用的浓度范围内是无毒的。巨噬细胞的定性和定量摄取实验结果表明，靶向胶束组的荧光强度最强，摄取率最高，具有靶向性。在脂多糖诱导的炎性巨噬细胞模型中，靶向胶束组的炎症因子水平最低，白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α的水平降低了约50%。不仅如此，研究结果还显示，相较于原料药组，FA-PSA-CC/Dex还能降低药品不良反应率。体内外研究均表明FA-PSA-CC/Dex胶束能靶向炎症关节和表达FA受体的巨噬细胞，增强体内外对促炎蛋白的抑制。小鼠的爪子厚度、临床关节炎评分和关节结构的评估表明，FA-PSA-CC/Dex胶束治疗炎症性关节炎的疗效较好[30]。此外，FA-PSA-CC/Dex胶束与PEG-PCL胶束和PEG-PCL/PEG-PEI杂化胶束相比，显示出更高的Dex负载能力、更长的消除半衰期和更高的药时曲线下面积。
王小娟等[41-42]开发的新型功能性PSA递送米诺环素也具有显著的抗炎活性。通过十八烷基胺（octadecylamine, ODA）的酰化反应对PSA进行疏水修饰，得到两亲性聚合物。然后，利用透析制备该两亲性聚合物负载米诺环素的胶束。在脂多糖诱导的BV2细胞和小胶质细胞模型中，两亲性聚合物负载米诺环素的胶束显示出强的抗炎活性，此外两亲性聚合物负载米诺环素的胶束还具有持续的药物释放行为，在掺入靶向纳米药物递送系统后，可使分布到关节和肺部的药物量增加，且不降低抗炎药物的药效。
3.3 抗神经系统疾病
与传统给药方式相比，纳米给药系统促进药物透过血脑屏障（blood brain barrier, BBB）从而在预防、诊断和治疗中枢神经系统疾病方面具有更强的优势[43]。在血管性痴呆的治疗中，祝亚芳 [44]通过ODA上氨基和PSA上羧基间的酰胺反应，合成PSA-ODA嫁接物（PSO），PSO胶束可有效负载疏水性药物DY-9836 [当DY-9836投药量为4%时，PSO胶束对药物的载药量为3.6%，包封率可达90%，制备得到的PSO/DY-9836载药胶束粒径为（107.0±4.0）nm；体外释放结果显示，PSO/DY9836胶束中DY-9836药物可持续释放至72 h]。研究表明DY-9836被包载入PSO胶束后，DY-9836和PSO/DY-9836给药后血药浓度分别于0.33 h和0.5 h达峰值，PSO/DY-9836载药胶束组最大血药浓度是游离DY-9836组的1.38倍。在bEnd. 3细胞构建的体外BBB模型中，PSO/DY-9836载药胶束组的表观渗透系数明显高于游离DY-9836组，表明该聚合物胶束显著提高了DY-9836的BBB渗透性，从而实现了药物向脑部的有效递送。
在脊髓损伤的治疗中，王小娟等[41]也以PSA为亲水性聚合物，通过PSA上游离羧基与ODA上氨基间的酰胺反应对PSA进行了疏水性修饰，得到PSO，嫁接物能够在水性介质中自组装形成胶束，最终用于负载米诺环素。PSO胶束经静脉给药后可有效分布至脊髓受损部位，研究表明PSO能明显减少脊髓受损部位的空洞面积，显著改善损伤所致的脱髓鞘病变，明显减少胶质瘢痕的形成和轴突的坏死，且PSO组生化指标与正常组接近，表明PSO及构建的载药胶束安全性较高。此外，残留的PSA也可促进神经的再生及修复。
4 总结与展望
内源性多糖分子PSA在生物体中发挥重要作用，参与如细胞迁移、细胞黏附、细胞信号传导以及跨膜运输等过程。在载药系统构建领域，PSA表现出良好的生物相容性、可生物降解性、高度亲水性、非免疫原性、长效循环性以及易修饰性。可用于构建多种药物递送系统，如纳米凝胶、聚合物胶束、脂质体等。其在肿瘤、炎症疾病和神经系统疾病等多种疾病模型的治疗中显示出巨大的潜在价值。
虽然PSA在药物包埋、输送领域表现出巨大的应用前景，但实际转化中仍存在两点问题：一是通过微生物发酵途径获得的PSA相对分子质量不稳定，难以控制；二是在开发PSA-DDS时，优化PSA的修饰密度及位点至关重要。相信随着对PSA的制备及应用研究进一步深入，未来能够可控、经济、高效地制备具有不同相对分子质量和低分散度的PSA，从而精准开发可用于临床各大疾病诊疗的PSA-DDS。
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