目的 基于美国食品药品管理局（FDA）不良事件监测系统（AEMS）数据库挖掘博舒替尼药品不良事件（ADE）风险信号，为临床安全用药提供参考。

方法 检索AEMS数据库中博舒替尼首次上市至2026年3月31日的ADE报告数据，采用首选系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）对ADE进行描述、分类和统计。采用报告比值比（ROR）法、比例报告比（PRR）法、多项伽马泊松分布缩减（MGPS）法及贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）法对ADE信号进行挖掘分析。

结果 共检索到博舒替尼ADE报告8 295份，其中严重ADE报告4 613份。患者年龄以65~85岁居多（36.84%），男女占比基本持平（44.91%vs. 46.23%），严重ADE结局以住院或延长住院为主（31.24%），上报国家以美国为主（70.40%）。研究共获得143个ADE风险信号，涉及17个SOC。报告例次较多的PT包括腹泻、恶心、疲劳等，信号强度较强的PT包括体表面积减小、体表面积增加、乳糜胸等。

结论 临床在使用博舒替尼时，除药品说明书收载的不良反应外，还应重点关注体表面积减小/增加、乳糜胸等风险，以保证患者安全用药。

慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种起源于多能造血干细胞的恶性克隆增殖性疾病^［1］，自2001年首个BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）伊马替尼获批以来，CML的治疗模式已发生重大转变，使其逐渐成为一种可控的慢性疾病^［2］。博舒替尼（bosutinib）是一种口服BCR-ABL TKI，于2012年获美国食品药品管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）批准，用于治疗对既往治疗耐药或不耐受的费城染色体阳性（Ph⁺）CML患者，2023年获批用于治疗1岁及以上的Ph⁺ CML儿童患者^［3］。研究显示，博舒替尼与其他BCR-ABL TKI相比具有更好的治疗效果^［4-6］。尽管博舒替尼的临床疗效确切，但其不良反应不可忽视且具有鲜明的药物特异性^［7］。博舒替尼相关罕见但严重的不良反应在临床试验阶段因样本量及随访时间限制而未能充分暴露，因此临床用药需予以关注^［8］。

药物警戒作为监测、评估、理解和预防药物不良反应的科学体系，在上市后药品安全监管中发挥着不可替代的作用。美国FDA不良事件监测系统（Adverse Event Monitoring System，AEMS）是美国FDA于2026年3月11日正式推出的统一不良事件监测平台，整合了此前分散的多个不良事件报告系统［包括FDA不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）］，为识别药品潜在安全风险、发现说明书未载明的新信号提供了真实世界证据^［9］。然而，现有研究缺乏真实世界中博舒替尼相关药品不良事件（adverse drug event，ADE）的信号挖掘。基于此，本研究利用AEMS数据库上市后监测数据，采用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、比例报告比（proportional reporting ratio，PRR）法、多项伽马泊松分布缩减（multiitem gamma Poisson shrinker，MGPS）法及贝叶斯置信传播神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法4种方法，对博舒替尼相关ADE信号进行挖掘分析，旨在识别博舒替尼特异性ADE信号，为临床药品安全风险管控及不良反应的精准监测提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究所用数据来自AEMS数据库，检索目标药物为博舒替尼，检索词包括“bosulif”“bosutinib”“bosutinib monohydrate”，检索时间为药物上市（2012年）至2026年3月31日。

1.2 数据处理

将获得的数据导入R4.2.2统软件进行处理，并严格按照FDA官方指导文件推荐的去重规则进行数据清理。首先，按病例标识符（CASEID）、FDA接收日期（FDA_DT）、报告唯一链接 （PRIMARYID）对DEMO表中的上述3个关键字段进行排序，对于具有相同CASEID的多条报告，优先保留FDA_DT值最大的记录。若CASEID和FDA_DT均相同，则保留PRIMARYID值最大的记录。其次，根据删除报告列表中的CASEID字段，将相关报告予以剔除，排除已被FDA撤回或删除的无效报告。最后，限定ROLE_COD字段为首要怀疑药物（primary suspect，PS），仅筛选以博舒替尼为PS的ADE报告纳入分析。

以国际人用药品注册技术协调会开发的《监管活动医学词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）28.0版中的首选术语（preferred term，PT）和系统器官分类（system organ class，SOC）对博舒替尼相关ADE报告进行描述和分类。为减少偏倚，选择以博舒替尼为PS的ADE报告，剔除报告编码重复的ADE报告。采用WPS软件建立表格统计ADE报告基本信息，包括患者性别、年龄、严重ADE结局、ADE上报国家等。

1.3 信号挖掘

采用ROR、PRR、MGPS、BCPNN 4种比例失衡法对博舒替尼相关ADE信号进行挖掘^［10-11］，4种方法筛选后均为阳性的信号确认为博舒替尼相关ADE风险信号。4种方法的计算公式及阳性判定标准见表1。

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  表格1 4种比例失衡法的计算公式及阳性判定标准

  Table 1.Calculation formulas and positive determination criteria for 4 types of proportion imbalance

  注：a.目标药物的目标事件报告数；b.目标药物的其他事件报告数；c.其他药物的目标事件报告数；d.其他药物的其他事件报告数;CI.置信区间；EBGM.经验贝叶斯几何均数；EBGM05.EBGM的 95%CI下限；IC.信息成分；IC025.IC的95%CI下限。

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2 结果

2.1 一般情况

共收集博舒替尼相关ADE报告8 295份，其中严重ADE报告4 613份（55.61%）。男女占比类似，分别为44.91%和46.23%；患者年龄集中于45~ < 65岁（24.82%）和65~85岁（36.84%）；严重ADE报告共涉及结局5 663例次，以住院或延长住院为主（31.24%）；ADE报告上报国家以美国为主（70.40%）。具体见表2。

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  表格2 博舒替尼相关ADE报告的基本信息

  Table 2.Basic information of bosutinib-related ADE reports

  注：a同一严重ADE可能涉及多个严重结局，该项以例次计；b包括先天性畸形、需要干预以及未报告具体结局类型的严重ADE报告。

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2.2 ADE报告累及的SOC分布

共挖掘到143个以博舒替尼为PS药物的ADE信号，涉及17种SOC，其中以各类检查所包含的信号种类最多（46个，32.17%），其次为胃肠道疾病（28个，19.58%）。143个ADE信号累计报告6 771例次，报告最多的SOC为胃肠道疾病（3 248例次，47.97%），其次为各类检查（896例次，13.23%）。具体见表3。

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  表格3 博舒替尼相关ADE报告的SOC分布

  Table 3.SOC distribution of bosutinib-related ADE reports

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2.3 ADE报告例次及信号强度前20信号

博舒替尼相关ADE报告例次前20位的信号中，以腹泻（1 385例）、恶心（623例）、疲劳（404例）等为主，其中上腹痛、腹部不适、体重下降等PT未被药品说明书收录（表4）。

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  表格4 博舒替尼相关ADE报告例次前20信号

  Table 4.Top 20 signals of bosutinib-related ADE reports

  注：a药品说明书未收载的ADE。

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以ROR值大小排序，博舒替尼ADE信号强度排前20的信号中，以体表面积减小（ROR=194.38）、体表面积增加（ROR=79.08）、乳糜胸（ROR=53.15）等为主，多数PT未被药品说明书收录（表5）。

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  表格5 博舒替尼相关ADE信号强度前20信号

  Table 5.Top 20 bosutinib-related ADE signals ranked by signal strength

  注：a药品说明书未收载的ADE。

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3 讨论

本研究从AEMS数据库中共检索获得8 295份博舒替尼相关ADE报告，男女比例接近，患者年龄集中于18~85岁。本研究中CML患者性别比例与既往研究^［12-13］并不一致，可能与报告偏倚、不同性别对药物耐受性存在差异等因素有关。不同研究差异可能与患者来源、人群遗传背景等因素有关。CML发病年龄呈现出鲜明的地域特征和人口学差异。在西方，CML主要影响老年人群。美国SEER数据库最新分析显示，CML患病率在60~64岁年龄组达到峰值^［14］。一项涵盖1990—2017年全球204个国家和地区的CML数据显示，CML发病率随年龄增长而升高，几乎不在20岁前发病，与本研究中CML患者年龄特征基本一致^［15］。此外，老年人本身肿瘤发病率较高，对药物耐受性也较低，因此报告数相对较高。ADE报告国家以美国为主，可能与AEMS数据库由美国设立以及博舒替尼较早在美国上市有关。

本研究使用4种比例失衡法共挖掘出143个ADE信号，涉及17种SOC，提示博舒替尼相关ADE可能累及全身多个系统，临床在应用博舒替尼时应全面监测患者ADE的发生情况，并及时实施干预措施。ADE累计报告例次排首位的SOC为胃肠道疾病，其次为各类检查，而信号数排首位的SOC为各类检查，其次为胃肠道疾病。胃肠道毒性是博舒替尼典型不良反应之一。在新诊断慢性期CML患者的Ⅲ期BELA随机对照试验中，博舒替尼组与伊马替尼组的腹泻发生率分别为70%和26%，呕吐发生率分别为33%和16%^［16］。在Ⅳ期BYOND研究中，博舒替尼作为二线及以上治疗药物，所有级别腹泻发生率为87.7%，其中3~4级腹泻占16%。恶心发生率为39.9%，呕吐为32.5%^［17］。虽然腹泻是导致剂量调整的最主要原因，然而绝大多数患者（97%）在重新用药后未再发生导致停药的腹泻事件，提示这些胃肠道不良反应虽然发生率高但大多可控。有研究显示，博舒替尼诱导的胃肠道毒性可能与其对肠道Cajal间质细胞的功能异常有关，这些细胞作为肠道的起搏细胞，其功能紊乱可导致胃肠道运动障碍和分泌异常^［18］。博舒替尼另一常见ADE为实验室检查异常。根据FDA最新核准发布的说明书，博舒替尼可导致多项检查异常，包括血小板计数下降（68%）、中性粒细胞绝对计数下降（42%）、血红蛋白下降（89%）、丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶升高（68%）、脂肪酶升高（53%）、碱性磷酸酶升高（41%）、肌酸激酶升高（36%）等^［19］。因此，在博舒替尼治疗期间需要系统性的实验室监测，包括基线检查（肝功能、肾功能、全血细胞计数、电解质），治疗期间前1个月应每周监测血常规，并定期监测肝功能和肾功能^［7］。

本研究挖掘出多个博舒替尼说明书未收载的ADE，信号较强的ADE包括体表面积减小、体表面积增加、乳糜胸等。在新挖掘的ADE信号中，体表面积增加/减少的信号强度较为突出，报告例次较少。经查询原始数据，体表面积增加/减少ADE报告涉及的患者均为儿童。博舒替尼本身作为治疗药物，其剂量是根据体表面积进行个体化调整的，而非直接引起体表面积变化。然而在儿科患者中，TKI类药物（包括博舒替尼）确实可能通过影响生长发育间接导致体表面积变化。TKI引起儿童生长迟缓及体表面积变化涉及多个生物学机制。首先，TKI类药物通过抑制血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）信号传导，直接影响生长板软骨细胞的募集和活性，导致软骨细胞增殖和糖胺聚糖合成能力下降，从而引起生长板变薄和纵向生长迟缓^［20］。其次，TKI可通过抑制c-KIT和PDGFR，干扰骨重塑过程，导致骨吸收减少和骨矿化异常。博舒替尼虽然对c-KIT的抑制作用相对较弱，但其在处于发育期的儿童患者中影响仍不可忽视^［21］。再次，部分研究提示TKI还可能导致获得性生长激素缺乏或胰岛素样生长因子-1信号通路受损，从而影响患儿身高^［22］。最后，既往研究显示博舒替尼还可导致水肿和体液调节紊乱^［23-24］。因此，临床使用博舒替尼期间，需要重点关注患者（尤其是儿童）体表面积变化并及时调整给药剂量。同时，还需要进一步的临床研究以确定博舒替尼和体表面积增加/减少ADE之间的关联性，以完善对博舒替尼的安全性认知。

乳糜胸是本研究挖掘出的另一新ADE信号，具有较强的信号强度，提示该ADE与博舒替尼具有较强关联性。在CML患者中，使用博舒替尼治疗可继发性出现多种肺部并发症，如胸腔积液、胸水^［25］和乳糜胸^［26］，但乳糜胸相关报道极少。关于博舒替尼引起乳糜胸的机制，结合目前研究结果，可能与以下分子靶点及病理生理过程密切相关。博舒替尼等TKI类药物可抑制PDGFR，而PDGFR在淋巴管生成和血管平滑肌细胞增殖中发挥关键作用，其抑制可导致淋巴管结构异常和通透性增加，进而引起乳糜液渗漏至胸膜腔^［27］。博舒替尼也是强效的Src家族激酶抑制剂。Src激酶广泛表达于肺组织造血细胞中，通过诱导血管内皮生长因子表达维持毛细血管完整性。Src抑制可导致血管通透性改变和胸膜上皮细胞功能障碍，最终影响淋巴引流，形成乳糜性积液^［28］。相关研究进一步指出，博舒替尼可通过减少局灶黏附周转和增强连接完整性来预防血管渗漏，但这种对血管内皮屏障功能的调节作用在特定病理状态下可能反而促进淋巴液异常积聚^［29］。胸腔积液分析显示，博舒替尼相关胸膜积液（包括乳糜胸）以淋巴细胞为主的渗出液为特征（淋巴细胞比例通常> 70%），提示免疫介导机制可能参与其中^［30］。博舒替尼可抑制T细胞功能并调节免疫应答，这种免疫调节作用可能改变胸膜腔内的炎症微环境，促进乳糜液积聚^［31］。此外，由于博舒替尼所致乳糜胸发生率较低，部分使用达沙替尼的患者在出现乳糜胸后可采用博舒替尼作为替代治疗^［32］。

值得注意的是，本研究新发现ADE信号报告例数均较少，虽然上述ADE信号经4种比例失衡法筛选后均为阳性，但仍需警惕小样本导致的抽样变异和假阳性风险。上述ADE信号应视为需进一步验证的潜在安全性信号，而非已确立的因果关联。后续需通过大规模队列研究或药物流行病学研究加以验证。

AEMS与FAERS均系美国FDA建立的自发呈报系统，其中FAERS仅覆盖药物、生物制品等产品的ADE报告，数据以季度文件形式发布，研究者需下载后进行复杂的数据库处理。而AEMS则整合了FAERS、疫苗不良事件报告系统、动物药品及食品不良事件报告系统等多个分散数据库，实现了跨产品类别的统一监测，并引入了基于人工智能的编辑工具、增强的分析功能及公共仪表板，支持近实时数据可视化查询，显著提升了数据时效性和可及性。AEMS的底层数据仓库仍为FAERS数据库，核心数据字段和报告内容与FAERS数据库保持一致，且已完整迁移历史数据，因此既往基于FAERS数据库的研究方法及结果在AEMS平台仍具有可比性。本研究检索时间虽涵盖FAERS数据库向AEMS数据库的过渡期，但由于数据处理流程与既往研究保持一致，研究结果仍具有可靠性。AEMS数据库作为自愿呈报系统，存在漏报、低报、重复报告以及上报信息不完整、错误等不规范情况；部分报告缺失关键信息，可能引起结果偏倚且无法计算不良事件的真实发生率；部分ADE信号强度较高但例次较低，统计学稳定性相对较差，可能存在假阳性风险。此外，AEMS数据库中报告主要来源于欧美人群，亚洲人群报告占比较低，存在报告人群偏倚；信号挖掘结果仅表明药物与不良事件在统计学上存在相关性，但不能证明存在必然的生物学因果关系。

综上，本研究采用4种比例失衡法对AEMS数据库收集的博舒替尼ADE报告进行挖掘，新发现了多个博舒替尼相关ADE信号，在一定程度上补充了博舒替尼上市后的安全性研究，为临床安全使用博舒替尼提供了参考。

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