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目的 运用网络药理学与分子对接技术探究温胆汤治疗青少年抑郁症的潜在作用机制。
方法 通过TCMSP、SymMap、Pubchem、SwissADME等数据库收集并筛选得到温胆汤的药物核心活性成分，再利用SwissTargetPrediction及SuperPred数据库完成其靶点预测；在GeneCards数据库中检索得到青少年抑郁症的疾病靶点。将药物及疾病靶点标准基因名导入Venny中得到交集靶点后，借助STRING数据库及Cytoscape 3.10.0软件筛选出核心靶点；使用DAVID数据库对交集靶点开展基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析；最后采用AutoDock Tools-1.5.6软件开展分子对接模拟，并通过PyMOL 3.1.0软件完成结果可视化展示。
结果 纳入半夏、枳实、竹茹、陈皮、茯苓、甘草、生姜、大枣8味中药的134个活性成分，其中主要活性成分为5，7，4'-三甲基芹菜素（5，7，4'-TMA）、（+）-儿茶素、四甲氧基木犀草素、甜橙素、2-（3，4-二羟基苯基）-5，7-二羟基-6-（3-甲基-2-丁烯基）色原酮（6-PQC）等；依据Probability > 0.2选取了230个药物作用靶点，依据Relevance score选取了1 314个疾病靶点；获得125个交集靶点，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）、信号转导及转录激活因子3（STAT3）、前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）、糖原合成酶激酶 3β（GSK3B）、基质金属蛋白酶9（MMP9）等30个核心靶点；KEGG通路富集分析结果显示，温胆汤治疗抑郁主要涉及神经活性配体-受体相互作用、钙信号通路、癌症通路、化学致癌作用-受体激活、5-羟色胺能突触、环磷酸腺苷信号通路等。分子对接验证显示，温胆汤中的5，7，4'-TMA、（+）-儿茶素、6-PQC等关键活性成分与 PPARG、GSK3B、PTGS2 等核心靶点结合活性较强。
结论 温胆汤通过“多成分协同、多靶点调控”机制，靶向关键蛋白以改善神经炎症、神经递质失衡及神经可塑性缺陷，从而缓解青少年抑郁。本研究初步阐明其作用机制，为临床运用提供理论参考，但仍需体内外实验进一步验证。
近年来，青少年抑郁症的发病率逐年上升，已成为严重影响青少年身心健康的重大公共卫生问题［1］。据世界卫生组织流行病学数据，抑郁症是全球10~19岁儿童青少年患病和致残的首要诱因［2］。与成年患者以持续性的情绪低落、兴趣丧失为核心特征不同，青少年因神经发育未成熟及社会心理适应机制独特，非典型表现更为突出：情绪维度上敌对、强迫及消极倾向更为突出；认知维度上信息处理与工作记忆受损严重；行为维度上躯体化焦虑高发，常伴厌学逃学，极易导致临床误诊；风险维度上冲动性自伤及自杀意念频发，且高度依赖亲子冲突与社会支持匮乏等环境因子［3］。现有西医治疗受限于药物不良反应及耐药性，且难以适配青少年大脑的神经重塑特性。青少年处于突触修剪与功能连接网络动态构建的关键期，其大脑结构及功能连接与成人存在本质差异。这种神经发育的异质性导致基于成人脑图谱制定的药物剂量、物理刺激靶点及心理干预策略，在青少年群体中往往因靶点错位或神经可塑性不匹配而疗效受限，甚至诱发不良反应。因此，青少年抑郁症的治疗需充分考虑其独特的神经发育特征。中医药“多成分、多靶点、多通路”的整体干预优势，为突破当前临床治疗瓶颈提供了研究思路。现代研究表明，温胆汤作为清化痰热、和中安神的中医经典方剂在改善焦虑、抑郁等情志病方面具有良好的临床疗效［4-6］。然而，其针对青少年抑郁症的特异性分子机制尚待阐明，本研究结合网络药理学与分子对接技术，构建“药物-成分-靶点”网络，系统筛选温胆汤治疗青少年抑郁症的核心活性成分，并验证其与潜在作用靶点的结合活性，旨在从分子水平探讨温胆汤治疗青少年抑郁症的生物学基础，为相关基础研究及温胆汤的临床应用提供理论支持。
1 资料与方法
1.1 药物活性成分筛选
在中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP，https://www.tcmsp-e.com/load_intro.php?id=43）中，以“半夏”“枳实”“陈皮”“茯苓”“甘草”“生姜”“大枣”等为检索词，获取药物化学成分，按口服生物利用度（oral bioavailability，OB） ≥ 30%、类药性（drug-likeness，DL） ≥ 0.18的标准初步筛选活性成分；通过SymMap数据库（http://www.symmap.org/）检索竹茹的化学成分。采用PubChem数据库（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）获得所有活性成分的SMILE号，将其导入SwissADME平台（http://www.swissadme.ch/），以胃肠道吸收（GI absorption）为“High”且DL为“Yes”的对应靶点数量 ≥ 3个为筛选条件，进一步筛选温胆汤的核心活性成分。
1.2 药物作用靶点筛选
通过SwissTargetPrediction（http://www.swisstargetprediction.ch/）、SuperPred（https://prediction.charite.de/subpages/target_prediction.php）等数据库对筛选得到的药物核心活性成分进行靶点预测。整合数据并去重后以预测概率值（probability） > 0.2对靶点进行筛选，用UniProt数据库（https://www.uniprot.org/uniprotkb）对靶点蛋白名称进行标准化校正，再次去重整理后，获得温胆汤药物核心活性成分的靶点数据。
1.3 青少年抑郁相关靶点筛选预测
在GeneCards数据库（https://www.genecards.org/）中，以“Adolescent depression”为检索词，获取青少年抑郁症的疾病靶点，依据Relevance score排序后，进行3轮中位数筛选以逐步提高靶点相关性，每轮均基于当前数据集的中位数设定阈值，保留大于阈值的靶点。在UniProt中将所得疾病靶点蛋白转换为相应基因名，借助Venny在线工具（https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）对药物和疾病靶点进行分析，获取交集靶点及其可视化图。
1.4 富集分析及其可视化
将交集靶点导入DAVID（Database for Annotation， Visualization and Integrated Discovery）数据库（https://davidbioinformatics.nih.gov/）后，设定基因标识符为“OFFICIAL_GENE_SYMBOL”，研究物种为“Homo sapiens”，列表类型为“Gene List”，显著性筛选标准为P < 0.05，提交后得到分析数据。在微生信平台（https://www.bioinformatics.com.cn/），对基因本体（gene ontology，GO）富集中的生物过程（biological process，BP）、细胞组分（cellular component，CC）、分子功能（molecular function，MF）P值前10位，以及京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析中P值前20位的条目进行可视化分析。
1.5 蛋白质-蛋白质相互作用网络构建与分析
将交集靶点导入STRING数据库（https://cn.string-db.org/），设定物种为“Homo Sapien”，最低蛋白互作分数为0.40，构建蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）网络。通过Cytoscape 3.10.0软件对其进行可视化并筛选核心靶点。
1.6 药物-成分-靶点-通路-疾病网络图绘制
将药物、活性成分、交集靶点KEGG通路、疾病名称等整理成网络文件及type文件，并导入Cytoscape 3.10.0软件中，构建药物-成分-靶点-通路-疾病网络图，并获得度值排名前5的药物活性成分。
1.7 分子对接验证
从PubChem数据库中下载药物活性成分的SDF结构文件，导入ChemDraw 22.0.0软件中进行结构优化，选取能量最低的构象（最小结合能）后导出为mol2格式文件。随后将mol2文件导入AutoDock Tools-1.5.6软件中，依次完成加氢、配体设定、扭转键检测及中心定义等预处理操作，最终导出为pdbqt格式文件；于蛋白质数据库（PDB，https://www.rcsb.org/）下载核心靶点pdb格式文件，导入AutoDock Tools-1.5.6软件中去水、加氢、选为受体，导出为pdbqt格式文件；再采用AutoDock Tools-1.5.6软件开展分子对接，依据对接评分筛选结合活性较强的活性成分与靶点蛋白组合，并用PyMOL 3.1.0软件对其进行可视化分析。
2 结果
2.1 药物活性成分筛选
将TCMSP、SymMap数据库中检索到的化学成分，以OB ≥ 30%、DL ≥ 0.18为标准进行筛选，最终从8味药材中共筛选出186个活性成分，其中甘草92个、大枣28个、枳实22个、茯苓15个、半夏13个、竹茹7个、陈皮5个、生姜4个。借助PubChem、SwissADME等平台，以GI absorption为“High”、DL为“Yes”的项目 ≥ 3个为条件筛选，共获得139个活性成分，其中半夏5个、枳实18个、竹茹5个、陈皮4个、茯苓1个、生姜2个、大枣19个、甘草85个；对上述成分进行汇总去重后，最终确定温胆汤活性成分134个。
2.2 药物作用靶点筛选
通过SwissTargetPrediction对其中132个药物活性成分进行靶点预测，在SuperPred数据库对甘草中的鳞叶甘草素B（glepidotin B）、（-）- medicocarpin 2个活性成分进行靶点预测。在UniProt数据库对靶点蛋白名称进行标准化校正后，去重后共得到1 055个药物作用靶点，再以probability > 0.2为条件进行筛选，最终得到230个药物作用靶点。
2.3 青少年抑郁症相关靶点筛选预测
使用GeneCards 数据库检索到青少年抑郁症的11 527个疾病靶点，依据Relevance score排序后，进行3轮中位数筛选后（M1=1.66，M2=3.58，M3=5.56），最终得到1 314个疾病靶点。将其药物作用靶点在Venny中相映射，得到125个交集靶点（图1）。
2.4 富集分析及其可视化
GO功能富集分析共得到734条富集条目，其中BP 490条，主要与丝裂原活化蛋白激酶级联反应的正调控、胰岛素样生长因子受体信号通路、化学突触传递、对外源性刺激的反应、兴奋性突触后电位等有关；CC 86条，主要包括质膜、树枝状、突触、突触后膜、受体复合物等；MF 158条，主要涉及相同蛋白结合、酶结合、蛋白酪氨酸激酶胶原蛋白受体活性、胎盘生长因子受体活性、胰岛素受体活性等。将P值排名前10位的条目进行可视化展示（图2）。
KEGG 通路富集共得到148条通路，温胆汤治疗青少年抑郁，主要涉及神经活性配体-受体相互作用、钙信号通路、癌症中的通路、化学致癌作用-受体激活、5-羟色胺能突触、环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）信号通路、激素信号转导、癌症中的中心碳代谢等。将P值排名前20位通路进行可视化展示（图3）。
2.5 PPI网络构建与分析
将交集靶点导入STRING数据库中构建PPI网络，并采用Cytoscape 3.10.0软件对其可视化分析（图4）。该网络共包含125个节点，节点对应靶点，连线代表靶点间的相互作用，连接密度越高，提示靶点关联程度越强。
根据度值、介数中心性、紧密中心性等筛选出蛋白激酶B1（AKT serine/threonine kinase 1，AKT1）、雌激素受体1（estrogen receptor 1，ESR1）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARG）、信号转导及转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、前列腺素内过氧化物合酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2）、糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3 beta，GSK3B）、β-淀粉样前体蛋白（amyloid beta precursor protein，APP）、基质金属蛋白酶9（matrix metallopeptidase 9，MMP9）、多巴胺受体D2（dopamine receptor D2，DRD2）、蛋白激酶A催化亚基α（protein kinase CAMP-activated catalytic subunit alpha，PRKACA）、多巴胺转运蛋白（solute carrier family 6 member 3，SLC6A3）、Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）、血管紧张素转化酶（angiotensin I converting enzyme，ACE）、单胺氧化酶B（monoamine oxidase B，MAOB）、CXC趋化因子受体4（C-X-C motif chemokine receptor 4，CXCR4）、单胺氧化酶A（monoamine oxidase A，MAOA）、神经营养受体酪氨酸激酶2（neurotrophic receptor tyrosine kinase 2，NTRK2）、5-羟色胺转运蛋白（solute carrier family 6 member 4，SLC6A4）、细胞色素P450 3A4（cytochrome P450 family 3 subfamily A member 4，CYP3A4）、μ型阿片受体（opioid receptor mu 1，OPRM1）、代谢型谷氨酸受体5（glutamate metabotropic receptor 5，GRM5）、β₂肾上腺素能受体（adrenoceptor beta 2，ADRB2）、蛋白激酶Cα（protein kinase C alpha，PRKCA）、5-羟色胺受体2A（5-hydroxytryptamine receptor 2A，HTR2A）、乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，ACHE）、Poly（ADP-核糖）聚合酶1［poly（ADP-ribose） polymerase 1，PARP1］、葡萄糖转运蛋白1（solute carrier family 2 member 1，SLC2A1）、端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）、腺苷A₂A受体（adenosine A2a receptor，ADORA2A）、瞬时受体电位香草酸亚型1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）等30个核心靶点。
2.6 温胆汤-成分-靶点-通路-疾病网络图绘制
将数据导入Cytoscape 3.10.0软件中绘制药物-成分-靶点-通路-疾病网络图（图5）。拓扑分析显示，该网络共含有280个节点，2 473条边，利用Network Analyzer计算节点度值，排名前5位的活性成分见表1。
2.7 分子对接验证
选取排名前10的核心靶点和温胆汤度值排名前5的活性成分开展分子对接，共得到50组对接结果（图6）。一般情况下，分子与受体蛋白的结合能小于0 kcal/mol时表明二者可自发结合；结合能小于-5.0 kcal/mol提示结合活性较好；而小于-7.0 kcal/mol则表明结合活性非常强。分子对接结果显示，5，7，4'-TMA与PPARG的结合能为-8.36 kcal/mol；（+）-catechin与GSK3B的结合能为-8.60 kcal/mol；6-PQC与PTGS2的结合能为-9.06 kcal/mol，与GSK3B的结合能为-8.48 kcal/mol，均低于-7.0 kcal/mol，表明上述组合均具有非常强的结合活性。因此，选取上述结合活性强的组合进行分子对接结果的可视化呈现（图7）。
3 讨论
抑郁症属于复杂的神经精神疾病，其发病机制与遗传、环境、神经递质失衡及炎症反应等多种因素密切相关［7］。青少年患者因青春期激素波动、大脑神经发育未成熟、情绪调节能力弱，其病理机制更突出炎症反应、神经可塑性异常及神经递质系统不稳定等特征。温胆汤作为治疗青少年抑郁症的经典方剂，具有多成分、多靶点、多通路的整体作用特征。网络药理学与分子对接的分析结果提示温胆汤可能通过“活性成分-核心靶点-信号通路-病理机制”的调控轴发挥抗抑郁效应，与青少年抑郁症特异性病理特征相契合，充分体现了中药复方的系统调控优势，在抑郁症治疗中展现出独特优势。
网络药理学分析结果提示5，7，4'-TMA、（+）- catechin、6-PQC为温胆汤治疗青少年抑郁症的关键活性成分，三者协同构建抗炎、抗氧化的神经保护体系，改善青少年抑郁高炎症、高氧化的病理内环境［4］。其中5，7，4'-TMA通过抑制神经元凋亡直接保护神经结构［8］；（+）-catechin可降低脂质过氧化水平，抑制炎症因子（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β）的表达，调节去甲肾上腺素和5-羟色胺等神经递质的水平；6-PQC可平衡细胞氧化还原状态、调控能量代谢，缓解氧化应激，从而抑制细胞衰老和死亡。
经过核心靶点PPI网络构建及网络拓扑学分析，预测PTGS2、GSK3B、PPARG等为核心作用靶点。这些靶点均与青少年抑郁症的特异性病理机制密切相关。青少年下丘脑-垂体-肾上腺轴应激敏感性偏高［9］，易激活PTGS2，促使前列腺素大量合成，诱发神经炎症并破坏血脑屏障，加重情绪障碍［10］。而6-PQC与PTGS2的强效结合，模拟天然抑制剂效应，直接阻断前列腺素合成酶活性，从源头切断炎症级联反应。GSK3B是突触可塑性的重要负向调控因子，青少年大脑正处于突触修剪关键阶段，GSK3B过度激活会造成认知与情绪调节功能受损，（+）-catechin和6-PQC可结合该靶点并改变其空间构象，从而解除对突触可塑性的抑制。PPARG可介导抗炎与神经重塑过程，通过上调脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）促进神经元修复，5，7，4'-TMA可靶向激活PPARG，启动抗炎及神经保护相关基因表达［11］。
温胆汤通过上述成分与靶点的相互作用，全面调控多条信号通路，形成完整的药效调控网络。5-羟色胺能突触和神经活性配体-受体通路是神经信号传递和情绪调节的核心，5-羟色胺失衡是抑郁重要病因［12］。GSK3B通过磷酸化抑制5-羟色胺1A受体及PSD-95，干扰突触传递功能。（+）-catechin与6-PQC对GSK3B的强效抑制，可解除其对5-羟色胺受体的抑制，增强信号转导效率［13］。同时，PPARG的激活上调BDNF的表达，从而修复抑郁引起的5-羟色胺能突触功能障碍［14］；钙信号通路参与神经元功能调节，其异常会导致神经元功能紊乱，GSK3B的过度激活常导致钙离子通道异常开放，引发钙超载［15］。（+）- catechin与6-PQC对GSK3B的强效抑制有助于稳定钙通道构象，减少病理性钙内流，防止钙依赖性蛋白酶激活及神经元骨架破坏。同时PPARG的激活可改善线粒体功能，增强钙缓冲能力，维持线粒体膜电位，阻断钙超载引发的线粒体介导的凋亡通路。“癌症通路”及“化学致癌作用-受体激活通路”虽源于肿瘤研究，但在抑郁症中揭示了神经炎症、氧化应激与神经元异常凋亡/生存的共同病理基础［16］。这些通路并非指向肿瘤发生，而是反映了神经元在慢性炎症和氧化应激下的“应激性生存状态”［17］。活性成分通过抑制GSK3B，间接激活AKT通路，抑制B细胞淋巴瘤-2蛋白（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）相关死亡启动子等促凋亡蛋白，促进Bcl-2等抗凋亡蛋白的表达，将神经元从凋亡程序中拉回生存稳态［18］。6-PQC通过强效抑制PTGS2，阻断PGE2合成，进而抑制肿瘤坏死因子、白细胞介素-6等促炎因子的受体激活，阻断炎症信号放大，减少小胶质细胞活化，改善神经炎症微环境［19］。温胆汤通过调控上述通路，抑制氧化应激和炎症驱动的神经损伤信号，保护神经元免受“类癌性”损伤，恢复神经可塑性。cAMP信号通路在细胞信号转导中具有关键作用，PPARG的激活与GSK3B的抑制可协同提升细胞内cAMP水平［20］。PPARG可促进腺苷酸环化酶活性，而GSK3B抑制可解除对cAMP反应元件结合蛋白（cAMP response element-binding protein，CREB）转录因子的磷酸化抑制，二者共同激活cAMP/蛋白激酶A/CREB通路。CREB的激活进一步促进BDNF、神经生长因子等神经营养因子的转录，增强海马区长时程增强，从而改善抑郁相关的认知与情绪障碍，恢复神经可塑性［21］。
温胆汤抗抑郁疗效在成人中已得到证实，且其“调畅枢机”之法契合青少年“肝常有余、脾常不足”的病理生理特征，但受限于发育期安全性评估的复杂性及伦理规范，针对该人群的专项临床证据尚属匮乏。本研究基于网络药理学与分子对接，从活性成分-核心靶点-信号通路的角度，预测了温胆汤干预青少年抑郁症中的潜在作用机制，旨在为后续相关探索及临床转化提供理论依据。但本研究仍存在一定局限：中药经炮制、煎煮后会发生复杂的化学反应，本研究未纳入该过程产生的化学成分进行分析。此外，本研究仅在理论层面预测了温胆汤的作用机制，尚缺乏实验或临床数据的支持。后续研究可通过基础实验与临床研究递进验证本研究提出的预测机制。首先，可构建青少年抑郁动物模型，结合行为学、电生理及分子生物学技术，验证温胆汤关键成分对核心靶点及相关通路的调控作用。同时，应开展规范的临床试验，结合患者生物标志物与量表评分，进一步佐证其抗炎及改善突触可塑性的疗效与机制，从而构建基础与临床相结合的完整证据链。
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