目的 探究地黄与菊芋蒸制前后的代谢产物差异，为二者鉴别提供理论依据。

方法 采用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）的广泛靶向代谢组学技术对代谢产物进行检测，并结合主成分分析、层次聚类分析、正交偏最小二乘法判别分析等方法对代谢产物进行分析。

结果 共检测到12类2 474种代谢产物，其中以酚酸类、生物碱类、萜类、黄酮类等为主；生地黄、生菊芋蒸制后甘露三糖、棉子糖、D-果糖等糖类及香草酸、丁香酸、柠檬酸等酚酸类成分含量显著增加；熟地黄中梓醇、松果菊苷、毛蕊花糖苷等苷类成分含量显著低于生地黄。熟地黄vs.生地黄组的差异代谢产物以氨基酸类和环烯醚萜苷类为主，其中乙酰梓醇、L-色氨酸和L-赖氨酸等成分含量在生地黄蒸制后显著降低；熟菊芋vs.生菊芋组的差异代谢产物以氨基酸类和酚酸类为主，其中鸟氨酸、L-色氨酸和L-赖氨酸等成分在生菊芋中显著富集；生地黄vs.生菊芋组的差异代谢产物以氨基酸类和环烯醚萜苷类为主，其中乙酰梓醇在生地黄中显著富集，1-O-阿魏酰奎宁酸和4-O-阿魏酰奎宁酸在生菊芋中显著富集；熟地黄vs.熟菊芋组中的差异代谢产物以酚酸类为主，其中4-O-对香豆酰奎宁酸和3，5-二咖啡酰奎尼酸等成分在熟菊芋中显著高于熟地黄。对差异代谢产物进行京都基因与基因组百科全书代谢通路富集分析，主要富集于氨基酸生物合成、植物次生代谢产物生物合成、萜类生物合成等途径。

结论 本研究揭示了地黄与菊芋蒸制前后代谢产物特征，从代谢谱角度为熟地黄、熟菊芋鉴别研究提供参考依据。

地黄（Rehmannia glutinosa Libosch.）为玄参科地黄属植物，块根入药，作为“四大怀药”之一，《神农本草经》将其列为上品^［1］。相关研究表明，地黄的主要成分为糖类、萜类、酚酸类、生物碱类等^［2］，具有清热解毒、滋阴补肾、抗疲劳、降血糖等功效^［3］。地黄根据加工方法不同，分为鲜地黄、生地黄和熟地黄3种规格。熟地黄作为药食同源目录中具有代表性的大宗品种，市场需求旺盛。然而，当前流通环节中以次充好、混淆品替代等质量参差不齐之乱象频发，严重扰乱了市场秩序。

菊芋（Helianthus tuberosus L.）又名洋姜、鬼子姜^［4］，为菊科向日葵属多年生草本植物，块茎中的菊糖、酚酸、黄酮、萜类等成分具有增强免疫力、抗肿瘤、抗氧化、降血糖等多种药理作用^［5-6］，截至目前，尚未被《中国药典》收载。菊芋块茎中菊糖含量丰富，占菊芋干重的55% ~ 83%，是目前自然界中已知菊糖含量最高的植物^［7］。菊糖具有调节血糖、抗氧化、抗癌、调节免疫力的功效，主要应用于食品行业、工业生产、医药行业等^［7-8］。

生地黄和生菊芋性状特征区别较大，易于辨识，而蒸制后的熟地黄和熟菊芋辨识特征不明显，仅凭肉眼难以辨别。前期市场调研中发现，在售的熟地黄中有掺杂熟菊芋的现象，严重扰乱了中药材市场秩序。目前对于地黄和菊芋的研究主要为新品种培育、化学成分、药理作用等方面，而关于二者代谢产物特征的研究尚未见相关报道^［9］。广泛靶向代谢组学技术具有覆盖率广、准确率高以及灵敏度高等优点，可以同时量化数百种化合物，是一种较全面的检测方法^［10-11］。基于此，本研究以不同产地地黄和菊芋为研究对象，利用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）技术，对生地黄、生菊芋、熟地黄和熟菊芋中代谢产物特征进行分析，筛选差异代谢产物进行代谢通路解析，以期为熟地黄和熟菊芋的鉴别提供数据支撑。

1 仪器与材料

1.1 主要仪器

ExionLC^TM AD超高效液相色谱和TripleQuad 6500+串联三重四极杆质谱仪（美国赛默飞世尔科技有限公司）、电喷雾离子源（electrospray ionization，ESI）、Agilent SB C₁₈色谱柱（安捷伦科技有限公司）；Scientz-100F型冻干机（宁波新芝生物科技股份有限公司）；MM 400型研磨仪（德国Retsch公司）；5424R型离心机（德国Eppendorf公司）；MS105DΜ型电子天平（瑞士Mettler Toledo公司）。

1.2 主要药品与试剂

本研究共采集5批地黄样品和5批菊芋样品（表1），经南阳理工学院张仲鸣教授鉴定为玄参科（Scrophulariaceae）地黄属（Rehmannia）植物地黄（Rehmannia glutinosa Libosch.）和菊科（Asteraceae）向日葵属（Helianthus）植物菊芋（Helianthus tuberosus L.）。将采集到的鲜菊芋和鲜地黄样品分别洗净，55 ℃烘干，得到生地黄和生菊芋。各取一份样品粉碎后过四号筛，置于干燥器中保存；另取一份样品置蒸屉中，加适量水，按照《中国药典》2025年版附录Ⅳ0213炮制通则蒸法^［12］隔水蒸制，每次蒸6 h，取出，55 ℃干燥12 h，共蒸制6次，蒸液与药材拌匀，取出，即得熟地黄和熟菊芋，晾晒至约八成干时，切成小块，55 ℃干燥，粉碎后过四号筛，置于干燥器中保存^［13-14］。

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  表格1 菊芋和地黄样品采集信息

  Table1.Sample collection information of R. glutinosa and H. tuberosus

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生地黄与生菊芋外观区别：生地黄呈不规则团块状或长条形，表面为灰棕色至棕黑色，具有明显的皱缩纹理和细小横皮孔；生菊芋呈类球形或不规则瘤状，表面为浅黄棕色至淡褐色，较光滑或有浅皱纹。熟地黄与熟菊芋外观区别：熟地黄为深黑褐色，表面油润光亮，质地软且带黏性；熟菊芋为深黑褐色，表面无明显油润感，不具黏腻感。

由于不同产地的地黄和菊芋差异较大，为提高检测结果的可靠性和代表性，分别称取5批样品，各1.0 g，充分混匀后作为代谢组学检测样品。按照上述方法分别制备生地黄样品（标记为DH-1、DH-2、DH-3）、熟地黄样品（标记为SDH-1、SDH-2、SDH-3）、生菊芋样品（标记为JY-1、JY-2、JY-3）、熟菊芋样品（标记为SJY-1、SJY-2、SJY-3）各3份。

甲醇、乙腈为色谱级（天津市科密欧化学试剂有限公司）；其余试剂为分析级（天津市富宇精细化工有限公司）；水为娃哈哈纯净水。

2 方法与结果

2.1 色谱条件

色谱柱：Agilent SB-C₁₈（100 mm × 2.1 mm，1.8 µm）；流动相：0.1%甲酸水（A）-0.1%甲酸乙腈（B），洗脱梯度（0 ~ 10 min，5%→95% B；10~11 min，95% B；11 ~ 14 min，95%→5% B；14~20 min，5% B）；流速：0.35 mL/min；柱温：40 ℃；进样量：2 μL^［15］。

2.2 质谱条件

电喷雾离子源（electrospray ionization，ESI）温度为500 ℃，离子喷雾电压5 500 V（正离子模式）/－4 500 V（负离子模式）。离子源气体Ⅰ，气体Ⅱ和气帘气的压力分别为50、60和25 psi，碰撞诱导电离参数设置为高（每个代谢产物都有各自的碰撞能，一般指35 eV以上）。三重四极杆扫描使用多反应监测模式，并将碰撞气体（氮气）设置为7~9 mTorr^［15］。

2.3 样品处理

将样品真空冷冻干燥，研磨至粉末状，精密称取50 mg，加入1 200 μL的70%甲醇水内标提取液，每30 min涡旋1次，每次持续30 s，共5次；离心（13 524 × g）3 min分离上清液，0.22 µm微孔滤膜过滤样品，用于后续分析。

2.4 数据处理

基于武汉迈维代谢自建数据库，根据二级谱信息对代谢产物进行定性。运用Analyst 1.6.3软件处理质谱数据。在分析过程中，除去同位素信号、重复信号及干扰信号，以提高定性的准确性。利用MultiQuant软件对色谱峰进行积分，用峰面积表示对应物质的相对含量。根据保留时间和峰型对代谢产物进行校正，并对数据进行Z-score标准化处理。将代谢产物数据进行归一化处理，利用R 4.4.1软件进行主成分分析（principal component analysis，PCA）、正交最小二乘判别分析（orthogonal partial least squares-discriminant analysis，OPLS-DA）及层次聚类分析（hierarchical cluster analysis，HCA）。差异代谢产物筛选标准为差异倍数（fold change，FC） ≥ 8或≤ 0.12及P < 0.001，变量重要性投影（variable importance in the projection，VIP）值 > 1^［16］。差异代谢产物采用京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）进行代谢通路的注释和富集分析。

2.5 样本质控分析

将12个样品的提取物进行混合，制成质控样品，对质控样品进行总离子流图叠加分析（图1）。结果显示，代谢产物检测总离子流的曲线重叠性高，表明质谱对同一样品不同时间检测的信号稳定性较好。

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  图1 质控样品总离子流图的负离子（A）和正离子（B）模式叠加图

  Figure1.Negative ion mode superposition （A） and positive ion （B） mode superposition of the total ion chromatogram of quality control samples

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2.6 PCA和HCA热图分析

为对比生菊芋、熟菊芋、生地黄、熟地黄代谢产物的差异，以检测的所有代谢产物为指标进行PCA和HCA。PCA结果（图2）显示，PC1解释了原始数据集的41.06%特征，PC2解释了原始数据集的30.44%特征。其中3个生菊芋样品、3个熟菊芋样品、3个生地黄样品、3个熟地黄样品和3个质控样品分别在组内聚集、组间离散，说明各组样本存在较大差异，样本重复性较好；熟地黄vs.生地黄组代谢产物具有明显差异，PC1和PC2的方差解释率分别为69.09%和12.12%；熟菊芋vs.生菊芋组代谢产物有明显差异，PC1和PC2的方差解释率分别为75.17%和10.96%；生地黄vs.生菊芋组代谢产物有明显差异，PC1和PC2的方差解释率分别为76.45%和10.35%；熟菊芋vs.熟地黄组代谢产物有明显差异，PC1和PC2的方差解释率分别为74.18%和11.51%。对检测到的代谢产物含量数据进行单位方差标准化处理，样品HCA热图（图3）表明：代谢产物主要为萜类、黄酮类、氨基酸及其衍生物、酚酸类、生物碱类、有机酸类、脂类等，其中萜类化合物、氨基酸及其衍生物、脂类、酚酸类、生物碱类、黄酮类化合物在总代谢谱中占比较大，分别为18.23%、12.13%、11.36%、10.79%、10.20%、5.66%（图4）。

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  图2 PCA得分

  Figure2.PCA score plot

  注：A. 各组样品vs.质控样品；B. 熟地黄vs.生地黄；C. 熟菊芋vs.生菊芋；D. 生地黄vs.生菊芋；E. 熟地黄vs.熟菊芋；JY.生菊芋；SJY.熟菊芋；DH.生地黄；SDH.熟地黄；QC.质控样品。

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  图3 HCA热图

  Figure3.Heatmap of HCA

  注：JY.生菊芋；SJY.熟菊芋；DH.生地黄；SDH.熟地黄。

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  图4 各类化合物在总代谢谱中的占比

  Figure4.Proportion of various compounds in the total metabolic profile

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2.7 生菊芋、生地黄蒸制前后代谢组学分析

为了研究不同代谢产物对判别结果的贡献，进一步筛选差异代谢产物。对生菊芋、熟菊芋、生地黄、熟地黄的代谢组数据进行OPLS-DA。OPLS-DA与PCA分析结果一致，熟地黄vs.生地黄组、熟菊芋vs.生菊芋组、生地黄vs.生菊芋组、熟地黄vs.熟菊芋组可明显区分（图5），表明各组的代谢产物存在明显的差异。模型评价参数指标：熟地黄vs.生地黄，^R2X =0.791，^R2Y =1，^Q2 =0.987（P < 0.005）；熟菊芋vs.生菊芋，^R2X =0.87，^R2Y =1，^Q2 =0.995（P < 0.005）；生地黄vs.生菊芋，^R2X =0.876，^R2Y =1，^Q2 =0.994（P < 0.005）；熟地黄vs.熟菊芋，^R2X =0.864，^R2Y =1，^Q2 = 0.994（P < 0.005），结果提示OPLS-DA模型构建出色且可靠（图6），可根据VIP值进行差异代谢产物筛选。

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  图5 代谢产物OPLS-DA得分图

  Figure5.OPLS-DA score plot of metabolites

  注：A.熟地黄vs.生地黄；B.熟菊芋vs.生菊芋；C. 生地黄vs.生菊芋；D. 熟地黄vs.熟菊芋；JY.生菊芋；SJY.熟菊芋；DH.生地黄；SDH.熟地黄。

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  图6 代谢产物OPLS-DA模型验证

  Figure6.Validation of the OPLS-DA model for metabolites

  注：A. 熟地黄vs.生地黄；B. 熟菊芋vs.生菊芋；C. 生地黄vs.生菊芋；D. 熟地黄vs.熟菊芋。

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2.8 生菊芋、生地黄蒸制前后关键代谢产物分析

生地黄和生菊芋蒸制前后关键代谢产物分析结果表明：熟地黄和熟菊芋中的甘露三糖、棉子糖、毛蕊花糖等糖类成分含量显著高于生地黄和生菊芋；生地黄炮制为熟地黄后，梓醇、松果菊苷、地黄苷C、地黄苷D、毛蕊花糖苷、焦地黄苯乙醇苷A1/B1、6-O-E-阿魏酰基筋骨草醇等苷类成分含量显著降低，酚酸类成分香草酸和丁香酸含量显著增加；生菊芋炮制为熟菊芋后，柠檬酸含量显著增加；美拉德反应的关键产物2-呋喃甲酸含量在生地黄和生菊芋高温蒸制后显著增加（表2）。

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  表格2 生地黄、生菊芋蒸制前后关键代谢产物的两两比较

  Table2.Pair-wise comparison of key metabolites in raw R. glutinosa and raw H. tuberosus pre-and post-steaming

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2.9 显著差异代谢产物分析

为了鉴定生地黄与生菊芋、熟菊芋与生菊芋、熟地黄与生地黄、熟菊芋与熟地黄的差异代谢产物，基于OPLS-DA结果，结合FC ≥ 8或FC ≤ 0.12及P < 0.001，VIP > 1，进一步筛选差异代谢产物。如图7所示，熟地黄vs.生地黄组差异代谢产物121个（上调35个、下调86个）；熟菊芋vs.生菊芋组差异代谢产物117个（上调32个、下调85个）；生地黄vs.生菊芋组差异代谢产物144个（上调63个、下调81个）；熟地黄vs.熟菊芋组差异代谢产物有114个（上调57个、下调57个）。

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  图7 显著差异代谢产物火山图

  Figure7.Volcano plot of significantly different metabolites

  注：A. 熟地黄vs.生地黄；B. 熟菊芋vs.生菊芋；C. 生地黄vs.生菊芋；D. 熟地黄vs.熟菊芋；蓝色点代表显著上调的差异代谢产物；绿色点代表显著下调的差异代谢产物；灰色点代表无显著差异的代谢产物。

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各组差异倍数前20位的差异代谢产物见图8。熟地黄vs.生地黄组：L-色氨酸、γ-谷氨酰-亮氨酸、L-赖氨酸等在生地黄中显著富集，熟地黄中环烯醚萜苷类成分乙酰梓醇含量显著降低；熟菊芋vs.生菊芋组：3，4，5，5-四甲基环戊-1，3-二烯- 1-羧酸和4，5，8-三羟基-α-四氢萘酮-5-O-［6'-O-（4″-乙酰苯甲酰基）］葡萄糖苷等在熟菊芋中显著富集，鸟氨酸、L-色氨酸、L-赖氨酸等氨基酸及其衍生物在生菊芋中显著富集；生地黄vs.生菊芋组：乙酰梓醇、α-氢化胡桃叶醌葡萄糖苷、布卢门醇C等在生地黄中显著上调表达，生地黄中含有较高的乙酰梓醇，1-O-阿魏酰奎宁酸、4-O-阿魏酰奎宁酸等在生菊芋中显著上调表达；熟地黄vs.熟菊芋组：3-羟基熊果-12-烯-28-酸（3-表熊果酸）和28-去甲-12-齐墩果烯-3，11，16-三酮在熟地黄中显著富集；4-O-对香豆酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸、新绿原酸等酚酸类成分在熟菊芋中显著富集。

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  图8 差异倍数前20位的差异代谢产物热图

  Figure8.Heatmap of the top 20 differential metabolites ranked by fold change

  注：A. 熟地黄vs.生地黄；B. 熟菊芋vs.生菊芋；C. 生地黄vs.生菊芋；D. 熟地黄vs.熟菊芋；JY.生菊芋；SJY.熟菊芋；DH.生地黄；SDH.熟地黄。

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2.10 差异代谢产物的代谢通路分析

利用KEGG对熟地黄与生地黄、熟菊芋与生菊芋、生地黄与生菊芋、熟地黄与熟菊芋的差异代谢产物（FC ≥ 8或FC ≤ 0.12及P < 0.001，VIP > 1）进行通路分析，气泡图显示了前20条最小P值通路（图9）。熟地黄vs.生地黄组，差异代谢产物显著富集于代谢途径、氨基酸生物合成和ATP结合盒转运蛋白（ATP‑binding cassette transporter，ABC转运蛋白）等通路；熟菊芋vs.生菊芋组，差异代谢产物显著富集于代谢途径、次生代谢产物合成和氨基酸生物合成等通路；生地黄vs.生菊芋组中，差异代谢产物显著富集于ABC转运蛋白、D-氨基酸代谢、氨基酸生物合成和植物次生代谢产物生物合成等通路；熟地黄vs.熟菊芋组，差异代谢产物显著富集于植物次生代谢产物生物合成、ABC转运蛋白和氨基酸生物合成等通路；本研究中，熟地黄vs.生地黄组和熟菊芋vs.生菊芋组的差异代谢产物在氨基酸生物合成途径富集较多。

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  图9 差异代谢产物的KEGG富集气泡图

  Figure9.KEGG enrichment bubble plot of differential metabolites

  注：A. 熟地黄vs.生地黄；B. 熟菊芋vs.生菊芋；C. 生地黄vs.生菊芋；D. 熟地黄vs.熟菊芋。

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2.11 KEGG代谢通路整体变化分析

差异丰度得分（differential abundance score）可以反映某一代谢通路中所有代谢产物的整体变化趋势，得分为1表示该通路中所鉴定到的代谢产物表达呈上调趋势，得分为-1表示呈下调趋势^［2］。选择P值排名前20条的通路进行分析，绘制差异丰度得分图（图10）。熟地黄vs.生地黄组和熟菊芋vs.生菊芋组：前20条显著富集通路中差异代谢产物均倾向下调表达；生地黄vs.生菊芋组：前20条显著富集通路中19条代谢通路中差异代谢产物倾向下调表达；熟地黄vs.熟菊芋组：前20条显著富集通路中大部分代谢通路中差异代谢产物倾向下调表达；其中单萜类化合物的生物合成代谢通路倾向于上调表达。

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  图10 差异丰度得分图

  Figure10.Differential abundance score plot

  注：A. 熟地黄vs.生地黄；B. 熟菊芋vs.生菊芋；C. 生地黄vs.生菊芋；D. 熟地黄vs.熟菊芋。

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3 讨论

本研究揭示了苷类成分的“热解”规律：梓醇、松果菊苷、毛蕊花糖苷等苷类成分在生地黄中显著富集，经过高温蒸制成为熟地黄，苷类成分含量显著降低，因为苷类成分易水解成相应的苷元，本结果与周国洪等^［17-18］的研究一致，该发现为传统炮制“减寒存温”提供了物质基础解释。本研究中生地黄和生菊芋经高温蒸制后甘露三糖成分含量显著增加，因为在高温蒸制过程中部分多糖发生水解生成寡糖，寡糖易分解产生甘露三糖^［13］；蒸制处理同样能够显著促进滇黄精^［19］中糖类成分的含量升高，这与本研究中所观察到的现象一致；蒸制处理对糖类成分的累积效应，可作为表征“蒸制”这一共性炮制工艺的潜在化学标志物。

本研究表明，鸟氨酸、L-色氨酸、L-赖氨酸等氨基酸类成分高温蒸制后的熟菊芋和熟地黄含量显著降低，另外，美拉德反应的中间产物2-呋喃甲酸含量在熟菊芋和熟地黄含量显著增加，此现象与糖类和苷类成分水解时会产生的还原糖，还原糖和氨基酸类成分进一步发生美拉德反应有关^［20-21］，为熟地黄加工过程中非酶褐变反应提供了直接的代谢产物证据。菊芋含有丰富的酚酸类成分^［22］，高温蒸制后的熟菊芋中的4-O-对香豆酰奎宁酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸、新绿原酸、柠檬酸等酚酸类成分显著富集；相关研究证实，高温会导致酚类成分某些内源酶失活，阻止了酚类物质进一步被氧化，因此多酚的含量在蒸制处理后增加^［23-24］。

本研究中熟地黄与生地黄、熟菊芋与生菊芋比较，差异代谢产物在氨基酸的生物合成途径中富集较多，可能与生地黄和生菊芋在高温蒸制过程中氨基酸成分参与美拉德反应，导致部分氨基酸成分含量发生变化有关；蒸制过程中菊芋多酚类成分的显著上调，伴随咖啡酰奎宁酸衍生物生物合成通路的协同富集，提示该代谢响应可能构成“黑菊芋”发挥肠道菌群调节作用的化学物质基础。

综上所述，本研究采用UPLC-MS/MS广泛靶向代谢组学技术系统描述了地黄和菊芋蒸制前后的代谢谱。通过差异代谢产物筛选了地黄和菊芋的专属特征物：环烯醚萜苷类成分的乙酰梓醇在生地黄中显著富集；酚酸类成分和甜茶苷类成分在生菊芋中显著富集；环烯醚萜苷类成分的乙酰梓醇和多个氨基酸类成分在熟地黄中显著降低；多个酚酸类成分在熟菊芋中显著富集。通过KEGG富集分析，首次将氨基酸的生物合成途径与地黄、菊芋的蒸制过程深度关联，阐明氨基酸作为美拉德反应底物的消耗机制，同时指出植物次生代谢产物及二萜类生物合成途径为区分两类药材的关键代谢网络。该研究从代谢组学的角度为生地黄与生菊芋和熟地黄与熟菊芋的鉴别提供理论依据。

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