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目的 探讨酸枣仁近20年的研究热点与发展趋势，为相关研究提供参考。
方法 检索CNKI、Web of Science核心合集数据库收录的2000年1月1日—2022年12月31日酸枣仁研究文献。利用VOS viewer对英文文献被引频次及研究机构、关键词热点进行可视化分析；利用CiteSpace软件对中文文献研究机构、作者、突现关键词、关键词叠加时间进行可视化分析，利用Microsoft Excel 2021软件对中、英文文献的年度发表趋势、发文量及中文文献下载频数进行趋势分析。
结果 共纳入中文文献4 872篇、英文文献128篇，年发文量整体呈上升趋势。中、英文文献发文最多的研究机构分别是山东中医药大学、天津商业大学，发文最多的作者分别是杜晨晖、XIE Junbo。中文文献高频关键词有“酸枣仁”“镇静”“复方治疗应用”，英文文献高频关键词有“performance”“oxidative stress”。
结论 2000—2022年酸枣仁研究热点主要集中在酸枣仁化学成分、药理作用与临床应用分析、配伍研究、组方与制剂方面，酸枣仁的质量控制与评价和酸枣仁防治失眠机制的研究可能成为未来的研究方向。
《中国药典（2020年版）》一部中酸枣仁为鼠李科植物酸枣Ziziphus jujuba Mill. var. spinosa（Bunge）Hu ex H. F. Chou的干燥成熟种子，用于虚烦不眠、惊悸多梦、体虚多汗、津伤口渴[1]。文献计量分析是一种研究文献特征和发展趋势的方法[2]。酸枣仁的功效始载于《神农本草经》，是临床治疗失眠的首选中药[3]，也是我国传统药食同源功能型特色中药材和大宗药材。近年来，国内外对于酸枣仁的研究热度较高，相关领域十分活跃，研究内容丰富，形式多样，产出了大量、多样的学术研究文献。CiteSpace可以高效率地总结某研究领域的进展，并发现该领域的研究热点[4]。VOS viewer软件主要基于关联强度的算法，选取文本中高频关键词进行聚类分析，通过高频关键词来反映学科的研究主题，适用于对学科主题之间的关系进行清晰地呈现[5]。为厘清酸枣仁研究的发展脉络、研究热点等演进趋势，本文拟采用文献计量方法结合VOS viewer 1.6.18、CiteSpace 5.7.R等分析软件，对酸枣仁现有相关文献进行归纳、总结及可视化分析，以期为后续研究提供参考。
1 资料与方法
1.1 数据来源、检索与整理
以CNKI为中文来源数据库，检索时间为2000年1月1日—2022年12月31日。采用主题检索，检索词为“酸枣仁”，共检索出7 407篇文献，经排除题目、摘要、内容与酸枣仁明显不相关的文献、会议论文、科技成果及报纸等，共纳入4 872篇。
以Web of Science（WOS）核心集为英文来源数据库，以“Ziziphi Spinosae Semen”为检索主题词，检索时间为2000年1月1日至2022年12月31日，共纳入128篇文献。
1.2 数据分析与预处理
将纳入的中、英文文献年度下载量导入Microsoft Excel 2021，对酸枣仁研究进行年度发文量趋势分析。采用VOSviewer 1.6.18对英文文献被引频次、研究机构、突现关键词、关键词热点进行共现分析。利用CiteSpace 5.7.R软件data processing utilities模块的CNKI format conversion功能对中文文献信息进行格式转换，利用remove duplicates功能进行去重，对预处理后的数据进行研究机构、作者、关键词叠加时间知识图谱分析。文献时区范围为2001年1月—2022年12月，时间切片（year per slice）为“1”，节点类型（node type）选择“author，institution，keyword”，top N选择“50”，top N%=10，进行参数设置[6]。
1.3 数据可视化
研究机构合作网络图、发文作者共现图及聚类可视化结果图中聚类形状的大小代表该类机构、该类文献的作者及热点数量节点的多少；机构、作者、关键词节点的大小与出现的频次成正比；相同颜色代表其研究的主题相同或相似，节点间的连线代表其合作关系；相同颜色表示同一聚类，节点越大，关键词出现频次越高；节点间的距离和连线的数量、粗细与共现强度呈正相关，表示关键词之间的密切程度[7]。突现关键词可视化结果图中，红色凸显部分代表对应年份酸枣仁的研究热点；聚类时间线可视化图中，颜色由蓝色过渡到绿色再到黄色，代表时间越来越靠近现在。
2 结果
2.1 发文趋势与发文期刊
将所纳入的4 872篇文献进行分析归纳，可将发表趋势分为3个阶段（图1A）。2000—2009年为第一阶段，该阶段发文量多，整体呈缓慢上升趋势，年均发文量120.6篇，说明该时期酸枣仁已受到大量研究人员关注，且越来越多的研究人员关注到此领域。2010—2015年为第二阶段，该阶段发文量快速增长，年均发文量234.8篇，第二阶段相较于第一阶段增长速度激增，表明该阶段酸枣仁的研究受到了研究人员的高度重视并开始快速发展。2016—2022年为第三阶段，该阶段发文量增长平缓，年均发文量290.3篇，2020年中、英文发文量达到巅峰，中文328篇、英文18篇，说明该时期对酸枣仁的研究热度持续，仍有一定数量，可能随着网络药理学、血清药物化学等研究方法的发展，对酸枣仁的研究越来越深入、研究途径越来越多样化。
中文文献占总发文量的97%，英文文献占总发文量的3%，由图1A可以看出英文文献最早发表于2003年。中文文献数量远高于英文文献数量，且中文研究早于英文研究。对英文文献的发文期刊进行可视化分析，将最小发文量设置为2篇，图中得到23个节点，说明其中有23个期刊收录了2篇及以上关于酸枣仁的文章，见图1B。
文献的下载次数可从侧面反映出目前的研究热点和未来的发展趋势[8-9]。对每篇文献的下载次数进行统计，筛选出下载次数前10的文献，见表1。其中，2016年发表的“失眠症中医临床实践指南（WHO/WPO）”[8]下载次数最高，为11 160次，该文从中医临床角度，对失眠症的中医症状、症候辨证诊断和疗效评价规范标准进行了系列研究，旨在推荐具有循证医学证据和中医共识的失眠的中医药诊断和治疗方法。下载次数排名前10的文献中，有7篇为文献综述，其中以酸枣仁化学成分、药理作用、失眠中医证型和方药分析为主要综述内容。其余3篇为酸枣仁在镇静、催眠药理作用方面的相关实验研究。“酸枣仁化学成分及其镇静催眠作用研究进展”[10]发表于2011年，下载量高达3 833次，全文总结归纳酸枣仁中相关镇静催眠作用的化学成分，总结发现斯皮诺素、酸枣仁皂苷A是酸枣仁镇静催眠的主要活性成分，酸枣仁活性成分具有多靶点、多效应器官、作用温和的作用，提示酸枣仁皂苷和黄酮之间在体内代谢和血清药物化学方面如何相互作用是今后研究的着眼点。“基于血清代谢组学和网络药理学研究酸枣仁提取物治疗失眠的效应物质及作用机制”[11]发表于2022年《中国中药杂志》，这篇文献通过血清代谢组学筛选出21个酸枣仁提取物为治疗失眠的内源性生物标志物，获取了苯丙氨酸、酪氨酸等生物合成，苯丙氨酸代谢、烟酸和烟酰胺等代谢通路，网络药理学分析表明酸枣仁治疗失眠主要作用于多巴胺受体D2（dopamine receptor D2，DRD2）、5-羟色胺受体1A（5- hydroxytryptamine receptor 1A，HTR1A）及肾上腺素受体α2A（alpha-2A adrenergic receptor，ADRA2A）等靶蛋白，与神经活性配体受体相互作用、5-羟色胺能突触等通路密切相关，该研究揭示了酸枣仁提取物治疗失眠通过多个代谢途径，整体上纠正紊乱的代谢轮廓，阐释了酸枣仁疗失眠的多成分、多靶点、多途径整合机制，为深入研究酸枣仁治疗失眠的作用机制奠定基础，也为开发治疗失眠的创新中药提供支撑。
2.2 酸枣仁研究机构网络
中、英文文献中发文量前10的机构见表2。中文文献机构合作网络包含463个节点，316条连线，密度为0.003，见图2。英文文献发文最多的3个机构分别来自天津商业大学（23篇）、沈阳药科大学（14篇）、天津生物医药研究所（12篇）。图谱连接紧密，表明各机构合作密切，见图3。
2.3 发文作者分析
根据普赖斯定律[12]，计算得出核心作者。最终纳入分析的4 872篇中文文献，共包含作者874位，发文最多的作者是杜晨晖（83篇），核心作者发文量则应≥5（6.82）篇，共计2位。作者合作网络包含909个节点，1 019条连线，密度为0.002 6，见图4A。以核心作者杜晨晖、闫艳为主的团队已经形成，从2017年左右开始研究至今，研究的内容从物质基础逐渐转变为中后期的药理药效作用及相关机制研究[13-14]。
WOS中的128篇文献中发文最多的作者是XIE Junbo（21篇）和ZHANG Yanqing（20篇）。XIE Junbo的团队主要研究方向为酸枣仁在神经系统疾病的应用[15]。杜晨晖、闫艳、秦雪梅不仅发表了较多中文文献，也发表了较多英文文献，表明这3位作者在酸枣仁的研究上比较活跃，见图4B。
2.4 关键词突现分析
CiteSpace的关键词突现能显示关键词的突变强度及起止年份[16]。对最终纳入分析的中文文献进行关键词分析，得到25个突现关键词，见图 5A。2014年之前酸枣仁的研究主要集中在化学成分解析、含量测定和对失眠、镇静、神经衰弱等药理作用方面，2017年后出现了失眠、中医药疗法、用药规律、临床疗效、数据挖掘、网络药理学、药对和中医传承辅助平台等关键词，表明酸枣仁的研究方向正在发生变化。2019—2022年的突现关键词是网络药理学和数据挖掘，表明对酸枣仁的研究已经形成了多领域的交叉研究。
对最终纳入分析的英文文献进行关键词分析，得到2个突现关键词，见图5B。分别是performance和oxidative stress，主要跟药理作用和氧化应激有关。
2.5 中文关键词的热点分析
由图6可知，中文关键词分为4个聚类，分别为酸枣仁的活性成分、药理作用与临床应用、配伍分析、组方与制剂方面。
2.5.1 活性成分分析
活性成分聚类为橙色圈出的绿色部分，其中又分为2个小聚类（图7）。小聚类Ⅰ中，发现酸枣仁皂苷A、酸枣仁皂苷B、斯皮诺素、6'''-阿魏酰斯皮诺素、芒果苷、白桦脂酸等成分的研究一直比较密集。出现次数排名前5的为酸枣仁皂苷A、酸枣仁皂苷B、芒果苷、五味子醇甲和斯皮诺素，其中酸枣仁皂苷A出现频次最高。徐文祥等[17]采用Box-Behnken法优化酸枣仁总皂苷和总多糖的提取工艺，研究发现炒酸枣仁中总皂苷的含量高于生酸枣仁，表明酸枣仁的总皂苷具有一定抗氧化能力。衡依然等[18]通过代谢组学技术考察酸枣仁皂苷对失眠大鼠内源性代谢物的影响，并探讨酸枣仁总皂苷改善学习记忆的药效及作用机制，研究发现酸枣仁总皂苷能够通过回调海马组织内源性差异代谢物，并调控相关氨基酸代谢通路，从而改善失眠引起学习记忆减退。小聚类Ⅱ中，HPLC和TLC是酸枣仁最常用的分析方法，HPLC节点较大，出现的频次最高，其主要用于含量测定、指纹图谱、质量控制。郭秀洁等[19]研究建立了酸枣仁水提物HPLC定量指纹图谱方法测定10种成分含量，以雷达图展现上述10种成分的半定量和定量数据，建立了一种准确、全面的内控质量评价方法。周洪亮等[20]建立了不同采收期酸枣仁HPLC指纹图谱分析方法,通过指纹图谱动态变化及化学模式识别方法比较不同采收期酸枣仁化学成分指纹峰的差异,寻找差异性标志物,为酸枣仁最佳采收期的确定提供依据。
2.5.2 药理作用与临床应用分析
酸枣仁药理作用、临床应用聚类分为2个小聚类（图8）。小聚类Ⅰ（酸枣仁的临床应用）中，列出了出现频次前10的病症，酸枣仁的临床应用依次为绝经期失眠、焦虑型失眠、顽固性失眠、郁证、高血压、盗汗、脏燥、冠心病、眩晕、头痛，主要用于治疗中枢神经系统疾病，如失眠、抑郁症等。斯皮诺素能够延长总睡眠时间、非快速眼动睡眠期（NREM）睡眠时间和快速眼动睡眠期（REM）睡眠时间[21-22]。酸枣仁生物碱能减少小鼠自发活动，显著延长阈上剂量戊巴比妥钠致小鼠睡眠时间，增加阈下剂量戊巴比妥钠睡眠小鼠数量和睡眠时间，证明酸枣仁生物碱具有镇静催眠的作用[23]。小聚类Ⅱ（酸枣仁的药理作用）的动物实验研究表明，酸枣仁皂苷A对小鼠自主活动具有抑制作用的同时会上调MAP/微管亲和调节激酶3（MAP/microtubule affinity-regulating kinase 3，Mark3）和色素性视网膜炎GTP 酶调节因子相互作用蛋白1（retinitis pigmentosa GTPase regulator interacting protein 1，Rpgrip1）mRNA的表达，表明酸枣仁皂苷A对小鼠自主活动的抑制作用与Mark3和Rpgrip1的上调联系密切[24]。
2.5.3 配伍分析
图6的紫色聚类中有许多中药与酸枣仁有关联，将相关数据进行筛选与排序，列出了出现频次前10的中药，包括柏子仁、炙甘草、龙眼肉、夜交藤、合欢花、茯苓、合欢皮、生牡蛎、生地黄和远志。这10味中药多为安神类中药，如柏子仁、夜交藤、合欢皮、远志、龙眼肉为养心安神类中药；生牡蛎为重镇安神类中药。
在与酸枣仁配伍的中药中，柏子仁出现的次数高达41次，排在首位，高于第2位的炙甘草（26次），说明酸枣仁与柏子仁组成药对是临床应用中最常见的配伍形式，有多位学者进行了大量研究。邱宇等[25]通过系统药理学分析酸枣仁与柏子仁镇静催眠机制的异同，研究发现酸枣仁和柏子仁治疗失眠的靶点及通路具有明显差异，将两者配伍使用即可叠加镇静催眠作用。熊朝华等[26]运用网络药理学阐明了“酸枣仁-柏子仁”药对治疗失眠的作用机制。郭胜男等 [27]利用单因素考察来确定最佳萃取条件，采用顶空-固相微萃取（HS-SPME）技术结合气相色谱-质谱联用（GC-MS）法测定柏子仁-酸枣仁药对的挥发性成分和相对百分含量。
2.5.4 组方与制剂分析
图6中的紫色和蓝色区域是与酸枣仁有关的组方与制剂。将相关的数据进行筛选，按照组方出现的频次进行排序，频次前10的依次为归脾汤、加味酸枣仁汤、甘麦大枣汤、温胆汤、天王补心丹、黄连阿胶汤、逍遥散、小柴胡汤、炙甘草汤、血府逐瘀汤。筛选的制剂按照出现次数进行排序，其中前3为天王补心丹、枣仁安神胶囊、参芪五味子片。
含有酸枣仁的组方中归脾汤的出现次数最多，其次是酸枣仁汤。图9A体现了归脾汤与失眠、抑郁症、心脾两虚之间存在一定的关联，且其作用机制研究是近年来较受关注的内容。吴旭芳[28]通过研究发现归脾汤在抑郁障碍相关性失眠心脾两虚证治疗中联合耳穴压丸疗法，可有效改善各项中医症状以及抑郁心理状态，提高整体睡眠质量，增强临床治疗效果。图9B体现了酸枣仁汤与顽固性失眠、更年期综合征存在一定关联，且成分分析与作用机制近年来研究较多。吕晴等 [29]研究发现酸枣仁汤对失眠小鼠认知能力的改善作用可能与其调控辅助性T淋巴细胞（Th）1/Th2平衡有关。王红坤等[30]研究发现酸枣仁汤具有显著的抗焦虑作用，其作用机制可能与减少N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）表达水平以及改善神经突触可塑性有关。王玉文等[31]研究发现帕罗西汀治疗广泛性焦虑障碍初期联用加味酸枣仁汤可快速起效，提高患者治疗信心、依从性和临床疗效。
2.6 关键词叠加时间分析
由图10可知，2000—2004年的研究热点主要集中在“酸枣仁汤”“心肾不交”“医案”等，2005—2017年的研究热点主要集中在“安神药”“质量标准”“临床研究”等，2018年以后的研究热点为“质量标志物”“网络药理学”“用药规律”等，其中“用药规律”“网络药理学”“中医传承辅助平台”“作用机制”“临床经验”“药动学”为酸枣仁数据挖掘方面的热点。酸枣仁治疗失眠、抑郁、帕金森、改善学习记忆等方面的网络药理学、药理作用机制及数据挖掘为神经系统疾病方面的研究热点。阿魏酰斯皮诺素、6'''-阿魏酰斯皮诺素等为酸枣仁活性成分方面的研究热点成分，与理枣仁的质量区分也是研究热点。
2.7 英文文献中关键词热点分析
将英文文献原始数据导入VOSviewer 1.6.18中进行分析，结果见图11。其中，出现频次大于10的关键词共有13个，分别为spinosae ziziphin semen（25次）、spinosin（20次）、 extract（20次）、insomnia（16次）、saponins（16次）、identification（16次）、flavonoids（13次）、pentobarbital-induced sleep（13次）、pharmacokinetics（12次）、tissue distribution （11次）、oxidative stress（10次）、jujuboside a（10次）、glycosides（10次）。由图11可知，酸枣仁相关英文文献近几年的研究热点主要为皂苷、黄酮类物质研究、失眠、药物代谢动力学、组织分布、氧化应激等方面。
2.7.1 酸枣仁活性成分分析
图11浅蓝色区域提示，皂苷类、黄酮类成分的研究为其活性成分研究的热点，尤其是酸枣仁皂苷A。Guo等[32]利用所建立的HPLC定量指纹图谱对7种黄酮类化合物进行半定量分析和皂苷类化合物的定量分析，采用超高效液相色谱-三重四极杆质谱联用（UPLC-Q-TOF-MS/MS）技术测定酸枣仁皂苷A和酸枣皂苷B的含量。Wang等[33]采用UPLC-Q-TOF-MS/MS系统对酸枣仁标准汤剂的核苷类、酚酸类、生物碱类、黄酮类等36种化学成分进行鉴定，并验证了超高效液相色谱-二极管阵列检测器（UPLC-PDA）法可以同时测定代表4种特征化合物的腺苷、原儿茶酸、木兰花碱、儿茶素、原儿茶素、vicenin II、spinosin、山奈酚-3-芦丁苷和6'''-阿魏酰斯皮诺素。
2.7.2 酸枣仁药理作用分析
图11中黄色、绿色区域提示，酸枣仁治疗失眠、抑郁、氧化应激、药物代谢、组织分布等的研究是其药理作用的研究热点，其中治疗失眠的关注度最高。Bian等[34]建立大鼠氯苯丙氨酸失眠模型，研究发现酸枣仁治疗显著抑制下丘脑中HTR1A、γ-氨基丁酸A受体α1亚单位（GABRA1）和γ-氨基丁酸A受体γ2亚单位（GABRG2）的高水平表达，降低了5-羟色胺受体2A（HTR2A）的表达水平。
2.7.3 酸枣仁临床应用分析
除研究酸枣仁治疗失眠的传统功效外，研究者还对酸枣仁改善学习记忆、治疗抽动症等进行了研究。Li等[35]采用跳跃式被动回避实验和Morris水迷宫实验的方法证明酸枣仁提取物对学习记忆受损小鼠模型有一定的改善作用。Fan等[36]利用网络药理学和系统生物学的方法研究了酸枣仁在抽动症治疗中的作用机制，发现酸枣仁中含有10个活性化合物，抽动症与酸枣仁之间存在30个重叠靶基因。酸枣仁治疗抽动症可以通过中药各有效成分对不同靶点的作用实现网络调控，并与潜在靶点相互作用形成复杂的调控关系，从而发挥治疗作用。
3 讨论
本研究基于文献计量学方法，结合VOS viewer 1.6.18、Citespace 5.7.R软件分析酸枣仁20年间的文献，运用数据可视化分析方法，直观地展现了酸枣仁的现有研究成果以及当前的研究热点。文献数量方面，历年有关酸枣仁的相关研究中，中文文献数量远高于英文文献，可能与近年来中国中医药的大力发展政策有关，其中中文文献于2020年达到发文量顶峰，随后发文量呈波动下降的趋势，但总体发展较平稳，表明酸枣仁相关研究领域已具备稳定的研究基础，需要进行更深入的探索研究。高下载次数文献分析显示，下载量较高的为综述性文章，以酸枣仁化学成分与药理作用的研究进展为主，表明酸枣仁的实验性研究进展较为缓慢，仍有大量的实验性研究可深入探讨，研究空间较大。
研究方法及其配伍应用方面，HPLC法是目前研究酸枣仁活性成分的常用方法，质谱法作为对酸枣仁进行鉴别研究、质量控制的方法，为酸枣仁研究方法的热点。在配伍方面，与酸枣仁配伍使用频次较高的中药多为养心安神类，其中柏子仁与酸枣仁配伍使用频次最高，对此药对的研究多集中于两者配伍后活性成分与药理作用的研究。此外失眠、抑郁等相关的数据挖掘、网络药理学、分子对接、动物实验、机制研究等出现频次也较高，说明酸枣仁对失眠、抑郁的药理作用机制研究逐渐引起研究者的重视。因此，对于含有酸枣仁的中成药制剂的研发及作用机制研究可能是未来的研究方向。
本研究发现酸枣仁的质量研究一直是其发展中的重要问题，也是备受关注的焦点之一。在近现代，酸枣仁的质量控制正在从以单一指标成分的化学评价向对多成分整体性的品质评价过渡，其研究模式逐渐向建立多维度质量标准体系进行转变。但市场中的混伪品鱼龙混杂，数量庞大，如何简便有效地鉴别混伪品，对酸枣仁的质量进行综合评价可能会成为研究者们所关注的内容。
酸枣仁的开发研究存在巨大潜力的同时，也对其研究提出以下5条建议：一是酸枣仁研究成分较为局限，对于酸枣仁中皂苷类和黄酮类成分的研究较多，对其他成分的研究尚不够深入，建议在后续研究中提高对萜类、生物碱类等成分研究的重视。二是对于酸枣仁的药材性状、鉴别、炮制、混伪品辨别，结合其活性成分和药理作用的研究内容较少，近年来酸枣仁发文量平缓，可采用智能感官分析技术等先进的技术方法对酸枣仁药材性状、混伪品的鉴别进行研究，采用活性成分分析结合药理作用实验探索对比酸枣仁与其炮制品的作用效果，或许可成为该领域研究的新方向之一。三是酸枣仁的疾病治疗研究以失眠、抑郁、镇静、改善记忆等为主，研究范围较窄，可探索酸枣仁对其他疾病的治疗研究，如阿尔兹海默病、高血压、心悸、心律失常等。四是加强对酸枣仁的药效物质基础研究（如采用谱-效相关等技术）为酸枣仁的综合评价及质量控制提供理论基础。最后是与酸枣仁配伍使用的中药和含有酸枣仁的复方制剂具有广阔的研究空间，可以在其药理作用及其机制、药效物质基础、质量控制等方面进行深入的探索。综上，对于酸枣仁的研究在未来仍然充满无限可能性，值得不断探索与挖掘。本研究对中药酸枣仁在医药领域的热点及发展趋势进行了分析，但也存在一些不足，如在中文共现网络图中涉及酸枣仁研究的内容较多，本文只选取其中4个方面进行了深度信息挖掘，未对酸枣仁的提取分离与工艺优化、混伪品鉴别等方面进行详细研究，后续可对这些方面进行研究；仅对1个中文和1个英文数据库中有关酸枣仁研究的文献进行了分析，后续可纳入更多英文数据库进行分析。
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