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目的 制备聚多巴胺（PDA）修饰的载姜黄素（CUR）介孔二氧化硅纳米粒（MSN），并对其进行药剂学性质、体外释药及体外抗肿瘤活性研究。
方法 以模板法合成介孔二氧化硅纳米粒，对其表面进行PDA修饰，考察纳米粒的药剂学性质，研究载药制剂的pH响应性释药，评价载体的生物相容性和载药制剂的体外细胞生长抑制率，考察肿瘤细胞对载药制剂的摄取。
结果 MSN粒径均一，经PDA修饰后，CUR@ MSN-PDA体外释药具有显著的pH响应性；生物相容性结果表明，各载体材料与MDA-MB-231细胞共培养24 h后，细胞存活率均在85%以上；体外肿瘤细胞生长抑制率实验结果表明，CUR@MSN-PDA对肿瘤细胞的生长抑制率显著高于CUR@ MSN，细胞摄取结果表明，CUR@MSN-PDA在细胞内的荧光强度显著强于CUR@MSN。
结论 构建的纳米载体具有显著的pH响应性和较强的抗肿瘤活性，为CUR的药物递送提供了理论依据。
姜黄素（curcumin，CUR）是从姜黄根茎中提取的疏水性天然多酚化合物，分子式为C21H20O6[1]。大量研究表明，CUR具有广谱抗肿瘤活性，可通过调节肿瘤细胞的分裂周期、抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭等多种机制达到抗肿瘤的作用，在多种实体瘤的临床治疗中极具应用前景[2-4]。然而，CUR难溶于水，生物利用度低，易被机体快速清除，严重限制了其应用效果[5]。介孔二氧化硅纳米粒（mesoporous silica nano- particles，MSN）是一种粒径为10~600 nm、孔径为2~50 nm的二氧化硅粒子，其具有极大的比表面积和良好的生物相容性，药物装载量大[6]。MSN对难溶性药物有强吸附性，负载的药物通常是以无定形态沉淀在孔道内，能极大改善药物的溶解性，可作为疏水性药物的优良贮库[7]。因此以MSN为载体负载CUR，可增加CUR的水溶性，同时增加CUR的稳定性，提高生物利用度。
实体瘤内部由于缺氧，细胞内发生无氧糖酵解产生乳酸，而肿瘤内部缺乏血管系统使产生的乳酸不能充分排出，导致肿瘤内呈酸性，利用这种特性制备pH刺激响应性药物载体，可促进药物在肿瘤部位的触发释放[8]。聚多巴胺（polydopamine，PDA）是一种受贻贝启发的聚合物，可以在酸性条件下缓慢溶解，是理想的pH响应性修饰材料[9]。本研究制备PDA修饰的载CUR@MSN（CUR@MSN-PDA），考察其制剂学性质、体外pH响应性及对人三阴性乳腺癌细胞MDA- MB-231的抗肿瘤活性，为CUR的新型纳米制剂研究提供依据。
1 材料
1.1 主要仪器
布鲁克T-27傅里叶红外光谱仪（安捷伦科技有限公司）；Cary60紫外-可见分光光度计（安捷伦科技有限公司）；ZEN3600马尔文激光粒度仪（英国Malvern仪器有限公司）；DZF6050真空干燥箱（温州顶历医疗器械有限公司）；Heal Force二氧化碳培养箱（力康生物医疗科技有限公司）；1510酶标仪（Thermo Fisher Scientific）；V-Sorb 2800P比表面积和孔径测定仪（国仪量子技术股份有限公司）。
1.2 主要药品与试剂
CUR原料药（阿拉丁试剂有限公司，批号：C1523070，纯度≥ 98%）；CUR对照品（上海源叶科技有限公司，批号：O21IB229303，纯度≥98%）；盐酸多巴胺[萨恩化学技术（上海）有限公司，批号：GA060079，纯度≥98%]；十六烷基三甲基溴化铵（CTAB，天津市大茂化学试剂厂，批号：20201007）；正硅酸乙酯（TEOS，批号：20190115）、TCA（批号：20201120）、醋酸（批号：20190806）均购自上海国药集团化学试剂有限公司；Tris碱（阿拉丁试剂有限公司，批号：20211012，纯度≥99.9%）；灭菌注射用水（华润双鹤药业股份有限公司，批号：20220625）；磺酰罗丹明B（Sigma，批号：20221106）；DMEM培养基（批号：20220307）、双抗（青霉素和链霉素，批号：20220609）、胎牛血清（批号：20220506）、胰蛋白酶-EDTA消化液（批号：25200056）、hoechst33258（批号：20221011）均由北京索莱宝有限公司提供。
1.3 细胞
人乳腺癌细胞MDA-MB-231由西北工业大学生命学院赠送，用含10%胎牛血清的高糖DMEM培养基于37 ℃、5% CO2及饱和湿度条件下连续培养。
2 方法与结果
2.1 MSN的合成
精密称取250 mg CTAB溶解于120 mL去离子水中，加入875 μL 2 mol/L的NaOH溶液，80 ℃下剧烈搅拌30 min；待CTAB完全溶解后，缓慢加入1.25 mL TEOS，继续搅拌2 h；待反应液冷却至室温后，离心（11 180×g，5 min），分别用去离子水和乙醇清洗3次。用100 mL含硝酸铵的乙醇溶液（6 g/L）回流24 h去除模板剂，反应液离心（11 180×g，5 min），得到白色沉淀，用去离子水和乙醇分别清洗3次，产物在85 ℃真空干燥箱干燥12 h，即得MSN。
2.2 CUR@MSN的制备
精密称取MSN 100 mg，悬浮与80%乙醇中，超声分散10 min，然后加入CUR 50 mg（载体与CUR的质量比为2 ∶ 1），并在室温下磁力搅拌24 h。离心（11 180×g，5 min），收集负载CUR的纳米颗粒，并用乙醇洗涤2~3次，离心，收集上清备用，将沉淀于60 ℃真空干燥12 h，即得载药颗粒CUR@MSN。
2.3 CUR@MSN-PDA的制备
精密称取CUR@MSN 50 mg，加入50 mL去离子水，在磁力搅拌下，加入盐酸多巴胺50 mg，磁力搅拌5 min，加入30 mL Tris-HCl缓冲液（10 mmol/L，pH 8.5），继续磁力搅拌2 h，整个反应在30 ℃进行。离心（11 180×g，5 min），用去离子水洗涤3次，在60 ℃真空干燥箱干燥12 h，即得CUR@MSN-PDA。
2.4 红外光谱表征
采用溴化钾压片，对各合成产物进行红外光谱表征，红外光谱图见图1。由结果可知，3 500 cm是MSN骨架-OH键的特征峰，461 cm、800 cm和968 cm归属于Si-O-Si键、Si-O键和Si-OH键，与文献[10]报道的结果一致。CUR经MSN装载后，其位于1 625 cm处的C=O伸缩振动峰、1 429 cm烯烃C-H弯曲振动峰、1 278 cm芳香烃C-O伸缩振动峰均被掩盖，说明药物已完全吸附于MSN孔道之中。对于CUR@ MSN-PDA，1 633 cm处的峰可归因于PDA的芳环骨架伸缩振动，1 510 cm处的特征吸收峰可归属为N-H的剪切振动峰，与PDA的特征峰一致[11]，这表明MSN表面成功修饰了 PDA。
2.5 氮气等温吸脱附曲线测定
使用比表面积和孔径测定仪对MSN进行氮气吸附脱附试验，绘制氮吸附脱吸附曲线，并利用（BET）分析来计算样品的比表面积和孔容，用（BJH）分析来计算样品的孔径分布。由图2可以看出，MSN吸附-脱附等温线表现为IV型曲线，出现了典型的H1吸附滞后环，表明样品具有介孔结构的存在，通过分析计算得到MSN的比表面积为644.278 m2/g，孔容为2.67 m3/g，孔隙宽度为53.17 nm，表明MSN具有较大的比表面积和孔容，可为后续载药提供良好条件。
2.6 粒径、多分散系数与Zeta电位测定
分别取空白MSN、MSN-PDA、CUR@MSN、CUR@MSN-PDA适量，用注射用水稀释1 000倍，采用激光散射粒径测定仪测定粒径、多分散系数（polydisporsity，PDI）与Zeta电位，取3次测定结果的平均值，结果见表1。MSN表面经PDA修饰后，粒径明显增大，而包载CUR的粒子与空白粒子粒径大小接近，说明装载药物对粒径影响不显著。各空白粒子和载药粒子的PDI均小于0.3，说明纳米颗粒分散度较好。MSN的Zeta电位为-26.7 mV左右，这是由于MSN表面富含-OH所致，经PDA修饰后，Zeta电位进一步增大。
2.7 形态观察
分别采用扫描电子显微镜（scanning electron microscope，SEM）和透射电子显微镜（transmission electron microscope，TEM）对粒子形貌和内部孔道进行观察。取少量空白MSN干粉平铺于导电胶上，喷金后使用SEM观察其微观形貌。取少量样品经过两次离心，用去离子水经过超声再次分散，滴于200目的铜网正面，红外灯下烤干，使用TEM进行内部微观结构观察。由图3A可见，MSN为规则的球形，粒径分布较为均一。通过图 3B的透射电镜图可以看出，MSN内部具有规则有序的二维介孔孔道，这些孔道结构的存在加大了MSN的比表面积，为包载药物提供了必要的结构基础。
2.8 CUR的含量测定
2.8.1 标准曲线的绘制
精密称取CUR 10 mg置于100 mL棕色量瓶中，加入80%乙醇定容至刻度线，摇匀，配置成0.1 mg/mL的CUR储备溶液。精密量取储备溶液100，200，400，800，1 600 μL于10 mL棕色量瓶中，用80%乙醇定容至刻度线，摇匀，即得1.0，2.0，4.0，8.0，16.0 μg/mL系列浓度标准溶液，以80%乙醇为空白对照，在430 nm波长下测定上述浓度标准溶液的吸光度（A）值，以A为纵坐标，浓度（C，μg/mL）为横坐标进行线性拟合，得到回归方程为：A=183.8C-0.019，r=0.998 5，表明CUR在1.0~16.0 μg/mL浓度范围内，吸光度与浓度线性关系良好。
2.8.2 精密度试验
取浓度8 μg/mL的CUR溶液，按照“2.8.1”项下的测定条件连续测定6次A值，计算RSD为1.29%（n=6），说明方法精密度良好。
2.8.3 稳定性试验
取浓度8 μg/mL的CUR溶液，分别在0，2，4，8，12 h测定A值，计算RSD值为0.86%（n=5），说明溶液在12 h内稳定性良好。
2.8.4 加样回收率试验
分别取1，4，10 μg/mL系列浓度CUR标准溶液，加入空白载体材料MSN，超声分散，在430 nm波长处分别测定其A值，计算得CUR的平均回收率为97.99%，RSD为0.04%（n=9），表明方法回收率良好。
2.9 载药量和包封率测定
收集“2.2”项下离心后的上清液，测量其总体积和A值，计算上清液中游离CUR的浓度，分别根据公式（1）和（2）计算CUR@MSN的载药量及包封率，得到CUR@MSN的载药量为12.24%，包封率为88%，CUR@MSN-PDA的载药量为9.95%。
载药量=（W总药物量-W游离药物量）/W载药纳米粒子总量 ×100% （1）
包封率=（W总药物量-W游离药物量）/W总药物量 ×100% （2）
2.10 体外释药试验
分别取CUR@MSN、CUR@MSN-PDA每份50 mg分散于2 mL去离子水中，将溶液装入透析袋（截留分子量为3 500 Da）后，再将透析袋浸没于50 mL含0.2%十二烷基硫酸钠的PBS磷酸缓冲液（pH 5.0或pH 7.4）中，于37 ℃下避光恒温搅拌，分别在10 min和0.5，1，2，4，6，8，12，24 h的时间点取3 mL释放液，同时补入等体积相应pH的PBS溶液，将样品溶液在430 nm波长处测定A值，计算CUR累计释放百分数，绘制累计释放百分数-时间曲线。
如图4所示，CUR@MSN在不同pH的释放介质中释放行为接近。在pH 7.4和pH 5.0两种不同pH介质下，两组之间均未表现出显著性差异。CUR@MSN-PDA的体外释药如图4B所示，可以看出CUR@MSN-PDA的释放具有显著的pH响应性，在pH5.0下的释药显著加快。在最初的2 h内，在pH 7.4和pH 5.0两种pH下CUR@MSN-PDA的累积释放度分别为（13.05±2.08）%和（39.27±2.84）%，12 h累积时释放度分别达到了（26.96±2.44）%和（59.31±3.47）%。24 h时，在pH 5.0下，累积释药度达到（65.67±3.61）%，而在pH 7.4下，累积释药度仅为（29.05±2.63）%。结果表明，MSN经PDA修饰后，释药具有了显著的pH响应性，在生理条件下，CUR@MSN-PDA能保持良好的稳定性，CUR释放保持在较低水平，在酸性条件下（pH 5.0）药物快速释放，这种快速释药有利于载药粒子快速响应肿瘤组织的酸性微环境而迅速释放药物。
2.11 生物相容性评价
将MDA-MB-231细胞以1×104个/孔的密度接种于96孔培养板，待细胞贴壁后，分别加入终浓度为2.5，5，10，20，40和80 µg/mL的MSN和MSN-PDA材料200 µL，对照组则加入相同体积的含血清培养基，每组设置6个复孔。继续培养24 h后，移除培养液。每孔加入200 µL 10% TCA溶液，置于4 ℃静置固定1 h。弃去TCA溶液，并使用去离子水洗涤5次。将培养板置于37 ℃下烘干，然后每孔加入100 µL含有0.4% SRB的1%醋酸溶液，在室温下静置染色30 min。再次移除SRB染液，并使用1%醋酸冲洗板孔5次。将孔板置于37 ℃烘干。最后，每孔加入200 µL 10 mmol/ L Tris缓冲液，37 ℃震荡30 min，使用酶标仪在540 nm处测定各孔的A值。通过计算细胞存活率来评价材料的生物相容性，细胞存活率（%）=（实验组平均A值/对照组平均A值）×100%。
生物相容性是影响载体材料体内应用的关键因素。对MSN和MSN-PDA空白载体材料进行生物相容性评价，结果如图5所示。可以看出，在检测的浓度范围内，随着材料浓度增大，两种材料的细胞存活率均降低，但在浓度达到80 µg/mL时，细胞存活率仍高于85%，说明MSN和MSN-PDA均具有较好的生物相容性。与MSN相比，MSN-PDA的生物相容性更好，这可能是因为PDA中含有大量的氨基和羟基等亲水性官能团，可为材料表面提供更多亲水基团，从而提高MSN的亲水性[12]。
2.12 肿瘤细胞生长抑制率
将汇合达到90%的MDA-MB-231细胞以1×104个/孔的密度接种于96孔培养板，置于恒温培养箱中培养24 h后，分别加入CUR终浓度为5.0，10.0，20.0，40.0，60.0，80.0，100.0 µmol/L的CUR@MSN、CUR@MSN-PDA各200 µL，对照组加入等体积含血清培养基，每组设6个复孔。继续培养24 h后，移去待测液，每孔加入200 µL 10%的TCA溶液，于4 ℃静置固定1 h。弃去TCA溶液，用去离子水清洗5次，在37 ℃下烘干，每孔加入0.4% SRB的1%醋酸溶液100 µL，室温静置染色30 min。弃去SRB染液，用1%乙酸冲洗5次，37 ℃烘干。每孔加入10 mmol/L Tris缓冲液200 µL，37 ℃震荡30 min，在酶标仪上于540 nm处测定各孔A值，计算细胞生长抑制率，细胞生长抑制率（%）=[1-（实验组平均A值/对照组平均A值）]×100%。
各载CUR制剂对MDA-MB-231细胞的细胞毒性结果见图6。由结果可知，随着药物浓度的逐渐增大，各载药制剂对细胞的抑制率也在不断增强，呈现剂量依赖性。结合半抑制浓度（half maximal inhibitory concentration，IC50）值可以看出，与CUR@MSN的IC50值（74.07 µmol/L）相比，CUR@MSN-PDA的IC50值为45.11 µmol/ L，IC50值显著降低，说明CUR@MSN-PDA抑制肿瘤细胞生长的作用更强。这可能是由于CUR@ MSN- PDA外壳经PDA修饰，细胞对其内吞作用比CUR@MSN更强[12]，同时，CUR@MSN-PDA在肿瘤细胞内部可以快速响应酸性环境释放药物，使药物浓度快速达到有效浓度，增强药物的抗肿瘤效果。
2.13 细胞摄取试验
将MDA-MB-231细胞以3×105个/孔的密度接种于6孔培养板，培养24 h。弃去培养液，用无血清培养基漂洗，加入2 mL无血清培养基稀释的CUR、CUR@MSN、CUR@MSN-PDA，使CUR的终浓度为10 µmol/L。继续孵育4 h后，吸弃含药培养液，用冷的PBS漂洗3次，用4%多聚甲醛在37 ℃下固定20 min，固定完毕后用PBS洗3次。固定后的细胞用hoechst33258染色15 min，用激光共聚焦显微镜观察细胞对纳米粒的摄取情况（CUR的激发波长为440 nm，hoechst33258的激发波长为346 nm）。
MDA-MB-231细胞对不同载药制剂的摄取见图7。可以看出，与游离CUR相比，CUR@MSN的摄取明显下降，而CUR@MSN-PDA在细胞内的荧光强度与游离CUR之间差异不大，但是显著强于CUR@MSN组，说明CUR@MSN-PDA外壳经PDA修饰后，能够显著增强纳米颗粒的摄取，这可能是由于当pH由中性变为弱酸性时，PDA表面正电荷密度增加，有助于增强其与带负电的细胞膜的静电作用，提高纳米粒在肿瘤弱酸性条件下的细胞摄取[13]。
3 讨论
MSN具有可控的孔道结构、较高的比表面积和孔容积，给装载难溶性药物提供了有利条件。本文将CUR装载到MSN的纳米级孔道中，可实现药物的高度分散，药物以纳米微粒的形式高度分散于孔道结构中，比表面积增大，与溶出介质接触的面积越大，因此药物的溶出速率得到显著地提高。此外，介孔孔道的空间限制作用可以阻止药物结晶的生长，有效地改善CUR溶解度差的问题[14]。PDA具有强黏附性、pH响应性和优异的光热转换性，在药物递送系统方面具有巨大的应用潜力[15]。本研究用PDA对MSN的孔道进行封堵，可增强CUR在体内的稳定性，在pH中性环境（正常组织）中，PDA膜可以保持稳定，到达肿瘤部位后，由于肿瘤微酸环境的影响，PDA膜降解，CUR快速释放，从而实现药物的肿瘤部位靶向释放[16]，PDA包被厚度与其降解速率之间的关系以及对药物释放效率的影响有待进一步研究。本文通过体外释药试验验证了CUR@ MSN- PDA的pH响应性，同时在细胞水平证实了CUR@MSN-PDA在细胞水平的抗肿瘤活性，为CUR的临床用药提供了一种新思路。考虑到PDA的强黏附性和光热性能，未来还可以联合主动靶向配体修饰、化疗和光热治疗，进一步增强载药制剂的抗肿瘤作用。
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