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N-[8-(2-羟基苯甲酰)氨基]辛酸钠（SNAC）作为一种有效的药物渗透促进剂，在提高大分子药物口服生物利用度方面展现出了巨大潜力。本文将从SNAC的理化性质、安全性与体内分布、作用机制以及在口服大分子药物中的应用方面，综述SNAC的研究进展。
2024年，司美格鲁肽片在中国获准上市，用于2型糖尿病的治疗。此药为全球首个获批上市的口服胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂，是大分子类药物口服途径给药的一个里程碑事件。该制剂主要由多肽药物-司美格鲁肽与药物渗透促进剂N-[8-（2-羟基苯甲酰）氨基]辛酸钠（sodium N-[8-（2-hydroxybenzoyl）amino]caprylate，SNAC）组成[1-2]，借助SNAC分子的肠道吸收促进作用，实现司美格鲁肽口服途径给药。药动学数据显示，司美格鲁肽口服片剂半衰期较长（约160 h）[3]，每日给药1次即可达到稳态血药浓度。随着生物医药技术的深入发展，越来越多的多肽和蛋白类的大分子药物被开发出来。由于大分子药物口服给药生物利用度差，通常需要注射给药，患者依从性不佳，对需长期注射给药的患者更为不便[4-7]。研究大分子药物的口服途径给药是当前药剂学研究的难点和热点。SNAC的出现和成功应用，为大分子类药物口服给药开辟了一条新的道路。本文对SNAC的理化性质及生物学特性进行介绍，阐述其提高药物口服生物利用度的机制，并对 SNAC在大分子药物口服给药中的应用进展进行介绍，希望为大分子药物口服途径给药的研究提供参考。
1 理化性质
SNAC是水杨酸N-乙酰化氨基酸衍生物的钠盐，最早由Emisphere公司在众多渗透促进剂中筛选出来，分子式为C15H20NNaO4，分子量为301 Da，是一种白色或类白色结晶固体，可溶于水和有机溶剂，熔点为约150~160℃[3]。SNAC的合成路线为：首先将2,4-二氧基-1,3-苯并嗪基-辛酸乙酯、乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）（用量约为0.001当量）、水和40%的NaOH水溶液混合，在98℃下进行加热反应，完毕后冷却至室温，倒入预先含有4当量丙酮和盐酸混合液的烧瓶中，60℃温度下继续加热0.5 h，反应结束后，冷却、陈化和过滤，得到固体化合物，经80℃真空干燥后，得SNAC游离酸（图1）。游离酸通过NaOH溶液处理可得SNAC钠盐[8]。
SNAC分子是一种羧酸钠盐，且含有1个酚基[8]。由于酚基具有较高的化学反应活性，将其转化为酚盐离子后，可与带相反电荷的离子形成离子对[9]。通过制备不同种类的SNAC盐，可提高其对大分子药物的口服促渗性能。酚盐的合成是用所需铵盐的氢氧化物形式来完成[10]。将SNAC与氢氧化胆碱在甲醇溶剂中进行反应，再将反应烧瓶用氮气密封，并在室温下使用磁力搅拌混合过夜后，蒸发去除甲醇，得到的盐经过1个晚上冻干，得到SNAC（1 ∶ 1）或（1 ∶ 2）盐。图2显示了制备SNAC-胆碱盐的反应过程。
SNAC转化为盐可以使其具有更好的溶解性、稳定性和pH敏感性等新的特性，不同SNAC盐的结构特点与促渗效率的对比情况，见表1[10-12]。此外，SNAC成盐后还能改变其疏水性，如SNAC-磷脂酰胆碱盐。由于磷脂酰胆碱具有两条长的亲脂链，有助于其更好地穿透肠壁，提高药物的生物利用度。SNAC酚盐的应用为增强渗透促进剂的分子扩展性和性质的真实性提供了一种创新且具有潜力的策略。
2 安全性与体内分布
在0.1 g/kg/d皮下注射剂量下，观察到大鼠有明显的临床症状相关的一系列不良反应，包括嗜睡、呼吸异常、共济失调、活动减少、身体张力降低以及反射减弱。此外，当SNAC的浓度达到临床最大浓度（Cmax）的100倍时，观察到动物开始出现死亡[13]。
ICR小鼠单次注射2 000 mg/kg的SNAC，可导致3/5的雌性小鼠和1/5的雄性小鼠死亡。SD大鼠在暴露于给予超过900 mg/kg剂量的SNAC后，4 h内全部死亡，期间主要表现为驼背、嗜睡和共济失调等症状。在一些病例中还可以观察到胃、十二指肠和结肠的腺体坏死现象[14]。
在SD大鼠和猴中分别进行3个月和9个月的长期毒性试验，剂量分别为2 g/kg/d和≥ 1.8 g/ kg/ d[3, 14-16]，这两种动物均在3 h内观察到有死亡现象发生，但尸检却在组织病理学研究中未发现有任何改变的证据。不过，这些动物在死亡前会表现出一些临床共同的症状，包括皮毛皱褶、流涎、镇静冷漠和呼吸异常。由于SNAC血药浓度存在个体差异，使得难以通过与临床体征相关联来得出结论。因此，为了尽量减少个体间的吸收差异，对禁食状态下的Wistar大鼠进行了毒性研究。研究人员在Wistar大鼠给药前3 h和给药后1 h禁止进食的状态下，进行了为期13周的重复给药研究。1只雌性大鼠表现出肌张力降低、竖毛、呼吸受阻和嗜睡的症状。参照与自由进食的大鼠相比，确定其无观测不良效应水平（no observed adverse effect level，NOAEL）下的曲线下面积（area under the curve，AUC），比市售Rybelsus®中SNAC的临床暴露量高出 17 倍。根据该试验的观察结果，初步认为SNAC的Wistar大鼠NOAEL为1 000 mg/kg/d，该数据的可靠性还需毒理学实验进一步确认[14]。
SNAC对心血管、中枢神经和呼吸系统的影响也有报道。在摄入900 mg/kg或1 500 mg/kg SNAC的SD大鼠中，均可观察到明显的心血管事件，如心率增加、RR间期缩短和校正QT间期延长等。在900 mg/kg剂量下还可观察到房性心律失常增加，而在1 500 mg/kg剂量下观察到房性、室性和交界性心律失常均有增加。在连续6个月暴露于600 mg/kg剂量的猴子中，未观察到此类事件。在剂量高达1 000 mg/kg的SD大鼠中可观察到呼吸频率增加，但潮气量和呼吸频率没有显著变化；中枢神经系统活性下降，表现为竖毛、触摸反应减少；以及因细胞呼吸障碍导致的死亡率增加。
在CD-1小鼠骨髓红细胞中进行的体外艾姆斯试验和体内微核试验显示，SNAC无遗传毒性。在SD大鼠的SNAC致癌性研究中，未观察到肿瘤的发生。此外，对在SD大鼠进行的围产期和产后发育毒性研究中，发现妊娠期延长，母体体重下降，死产增加，但存活的后代在发育和生长方面未受到影响[17]。
研究人员通过用3H和14C放射性示踪剂标记SNAC研究了其在动物体内的组织分布情况。给CD-1小鼠注射了一定剂量的3H-SNAC，全身自显影显示后，SNAC在小鼠的肝脏和肾脏迅速得到分布，在胆囊中也可发现SNAC，这表明SNAC可能存在胆汁分泌和肝肠再循环[18]。大鼠单次注射剂量14C-SNAC后，可在血浆和组织中发现放射性，尤其是门静脉中的放射性比颈静脉中的放射性更强。在膀胱、胃肠系统和胆道分泌物中可检测到放射性。对大鼠进行全身放射自显像，可在脑脊液、脑、脑膜、脉络膜丛和穿过血脑屏障的脊髓中检测到SNAC代谢物的痕迹。根据SNAC在体内的放射性分布情况，推测其消除过程主要通过肾脏，其次是通过胆道分泌。
至今，关于SNAC人体安全性的临床研究报道尚不多。Granhall等[19]的研究发现，年龄为18~55岁的10名受试者在单次口服3.6 g SNAC后，未发现安全性或耐受性问题。在整个研究的2个部分中，均未报告严重或重度的治疗相关不良反应。这个剂量比大鼠每天1 000 mg/kg的NOAEL低20多倍。
3 SNAC促渗作用机制
大分子药物在跨细胞途径中，可通过被动扩散、主动转运或内吞作用经由肠上皮细胞的亲脂性膜来实现转运[20]。提高大分子的亲脂性可提高药物的肠道转运效率。提高多肽分子的疏水性可以通过添加多种络合剂，如聚电解质（壳聚糖）、单型络合剂（脂肪酸）和小分子载体（如SNAC）等来实现。这种疏水化作用是通过疏水离子对和共价或非离子相互作用来实现。疏水离子对是一种物理复合物，其由带电荷的亲水分子与带相反电荷的抗衡离子形成，其形成类似于成盐的过程。该过程涉及可电离肽基团与带相反电荷的抗衡离子之间的离子复合。由于抗衡离子中疏水基团的存在，被中和的复合物降低了可电离肽的水溶性，从而增加其亲脂性[21]。
SNAC主要通过其与药物分子间的疏水作用形成疏水（亲脂）性更高的复合物，实现其促渗透作用。SNAC分子上的疏水芳香基团（2-羟基苯甲酰胺）可与多肽分子发生疏水相互作用并改变多肽分子的构象，形成多肽-SNAC复合物而增加亲脂性（图3）。亲脂性的提高可增加复合物分子在细胞脂质双层膜中的溶解度，从而提高复合物的跨细胞被动转运效率。这种非共价的相互作用在SNAC与肝素[22-28]、胰岛素[24]、色甘酸等的复合物中均有报道。SNAC-色甘酸复合物1H核磁共振图谱中，可观察到SNAC的芳香质子高场位移，表明其2-羟基苯甲酰胺基团参与了与色甘酸的相互作用[25]。SNAC通过非共价键和（或）对肽的构象变化，可增加胰岛素的亲脂表面积，暴露出易于跨细胞渗透的疏水肽区域，从而有助于提高胰岛素的跨细胞渗透性[24]。
与其他作用机制不同的是，司美格鲁肽非肠溶包衣片中的SNAC，是在胃液中形成包裹司美格鲁肽的复合物，导致司美格鲁肽周围的微环境pH升高，使其不易被胃蛋白酶降解（胃蛋白酶在低pH环境下活性强）[26]。此外，形成的药物-SNAC复合物，还能增加司美格鲁肽在胃肠道的渗透性。
SNAC与胃肠道中消化液的相互作用也可能是影响其促渗效果的关键因素[27]。在150 mmol/ L SNAC的存在下，环孢霉素A、万古霉素和卵清蛋白在猪肠粘液中的渗透性可受一定的影响。SNAC可增强猪肠粘液的粘弹性和物理阻隔性能，但对猪胃粘液的影响不大。因此，SNAC的存在虽可提高药物分子在胃肠道黏膜的渗透性，但也可能增加胃肠粘液的粘性而影响药物分子扩散和吸收。
4 SNAC与其他促渗剂的比较
SNAC作为一种新型促渗剂，在药物递送（尤其是口服大分子药物）中展现出独特优势。以下是其与促渗剂如中链脂肪酸（medium chain fatty acids，MCFAs）、SNAC和C8（或C10）的效能对比分析[3, 28-30]：由表2可知，SNAC在肽类大分子递送中平衡效率与安全性最优；C10渗透能力最强，但风险较高；MCFAs更适合脂溶性小分子，成本低但效率有限。未来的研究应探索协同组合（如 SNAC+C10），以最大限度地提高渗透性，同时降低毒性风险。
5 应用进展
SNAC作为一种肠道渗透促进剂，通过与特定的药物分子结合或与其他促渗透剂联合使用，可以帮助大分子药物更有效地穿过肠道黏膜，提高药物的口服生物利用度。SNAC技术已应用于多种大分子药物的口服促渗，如GLP-1类似物（司美格鲁肽）、胰岛素、肝素、奥曲肽，以及SNAC与癸酸钠（C10）协同增强GLP-1类似物口服生物利用度等。
5.1 GLP-1类似物（司美格鲁肽）
临床研究数据证实，基于SNAC技术的口服司美格鲁肽制剂300 mg SNAC与7 mg或14 mg司美格鲁肽的组合可达到最佳吸收效果，在III期临床试验中展现出与皮下注射剂相当的降糖和减重效果[31-33]。虽然司美格鲁肽由于在胃酸环境下的化学不稳定性、胃肠道酶的降解作用以及肠上皮的低渗透性等原因，导致其口服制剂的生物利用度不足1%，但SNAC通过提高胃部上皮细胞膜通透性和抑制胃蛋白酶活性等多重机制，可以使司美格鲁肽的口服生物利用度提升至0.8%~1.4%，实现了临床意义上的有效吸收。
5.2 胰岛素
Weng等[34]研究发现，SNAC能在特定的药物浓度（胰岛素≥40 μg/mL）、药/辅比例（SNAC/胰岛素≥20 ∶ 1）和特定的pH（≥6.8）条件下，与胰岛素相互作用形成紧密复合物，从而提高口服胰岛素的生物利用度。研究表明，SNAC/胰岛素复合物通过被动扩散内化到细胞中，并在细胞液的运输中保持其结构的完整性。此外，该复合物还能加速胰岛素向基底侧外排，提高其肠黏膜通透性。采用Eudragit RS100包封的SNAC/胰岛素微球，其表观渗透系数（apparent permeability coefficient，Papp）是胰岛素溶液的6.6倍[35]。在糖尿病大鼠体内，将微球装入肠溶胶囊后，其降糖活性可持续10 h以上。这项研究有望提供一种基于SNAC的口服胰岛素给药系统，以方便患者用药。
5.3 肝素
Pineo等[36]发现，与单独口服SNAC或普通肝素相比，肝素-SNAC复合物在口服给药15 min后能显著提高活化部分凝血活酶时间和抗Xa因子水平，且在4 h后这些指标仍维持较高的水平。表明肝素在与SNAC结合后，能够通过胃肠道吸收而发挥其抗凝血效果。肝素-SNAC复合物的口服给药和低分子量肝素皮下注射给药后，2组中的残留血栓发生率和重量均显著降低，2种处理方法的效果相等。表明口服肝素-SNAC复合物在减少血栓方面可能与皮下注射低分子量肝素一样有效。
5.4 奥曲肽
Fattah等[37]使用离体模型评估了SNAC对奥曲肽在不同生理条件下对肠道渗透性的影响。研究发现，SNAC能够显著增加大鼠肠黏膜上[3H]-奥曲肽的Papp。在20 mmol/L的SNAC浓度下，SNAC在不同肠段（胃、十二指肠、上空肠、回肠和结肠）均显示出了促渗效果。在胃中使Papp从1.3×10- 6 cm/s增加到1.9×10-6 cm/s，在十二肠中使Papp从2.1×10-6 cm/s增加到3.0× 10- 6 cm/ s，在结肠中使Papp从2.5×10-6 cm/s增加到7.9×10- 6 cm/s。表明SNAC对奥曲肽的促渗效果在大鼠肠道中表现出区段性差异，从近端到远端促渗效果依次增加。研究结果显示，SNAC作为一种增透剂，可提高奥曲肽在大鼠肠道中的通透性，虽然其效果可能受到胃肠液成分的影响。
5.5 SNAC与癸酸钠（C10）联用
研究表明，与单独使用SNAC或C10相比，SNAC和C10（一种中链脂肪酸盐）联合使用可显著改善肽类药物的渗透性。在临床前模型中，GLP-1类似物和前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂的SNAC/C10/稀释剂配方与SNAC/稀释剂对照相比，AUC分别增加了22%和51%，与C10/稀释剂对照相比，分别提高了34%和65%[38]。SNAC通过pH依赖性溶解保护药物免受胃酸降解，并短暂开放胃上皮紧密连接；而C10则通过乳化作用促进药物溶解，并激活肠细胞膜上的脂质转运途径，协同增强药物的跨膜渗透。这种联合策略为其他大分子药物的口服递送提供了新思路。
6 结语
在胃肠道中，大分子药物的吸收面临许多挑战，包括酶解、pH变化、黏液屏障和紧密的上皮细胞连接等。为了克服这些障碍，研究人员一直在探索各种策略，其中之一就是使用吸收或渗透增强剂。SNAC提高肽类药物的口服生物利用度成功案例表明，SNAC有可能将适用于临床中的其他多肽、蛋白质制剂，如诺和诺德的口服胰高血糖素、礼来的口服Tirzepatide衍生品。虽然SNAC在体外渗透性模型中显示较优的结果，但这些结果必须在临床试验中得到验证才有临床医学价值。另外，SNAC在目前应用中也具备一定的挑战与限制，如SNAC的吸收增强作用会因食物摄入而大大降低、生物利用度差（约1%）、必须选择本身具有渗透性的药理活性肽、仅适用于含负电荷或疏水基团的药物分子、对多肽分子的促渗作用具有一定的特异性。未来可将SNAC和类似分子与纳米载体结合使用，也可探索联用策略（如SNAC+C10）以协同增效，进一步提高大分子药物的口服生物利用度。
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