目的  探究姜黄素（Cur）对帕金森病模型的神经保护作用及其机制。

方 法 SD 大鼠随机分为对照（CON）组、模型（PD）组和姜黄素（Cur）低、中、高剂量组，每组10 只。脂多糖注射至大鼠黑质建立帕金森病模型，Cur各组每天腹腔注射姜黄素20、40、60 mg/kg，共21 d。采用免疫组织化学（IHC）法检测大鼠脑组织α-突触核蛋白（α-syn）、核转录因子κB蛋白（NF-κB、IKBα、p-NF-κB、p-IKBα）和星形胶质细胞的活化水平。通过实时定量PCR（qRT-PCR）测定促炎因子（TNF-α、IL-β、IFN-γ、IL-6）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、环氧化酶（COX-2）、NADPH氧化酶复合物（gp47phox、gp91phox、gp67phox）及凋亡因子（Bax、Bcl- 2、Caspase-3和Caspase-9）mRNA水平。采用滚轴实验和爬杆实验评估大鼠运动协调性。

结果  与CON组相比，PD大鼠α-syn、p-NF-κB、p-IKBα水平、星形胶质细胞活化、TNF-α、IL-β、IFN-γ、IL-6、iNOS、COX-2、Bax、Caspase-3、Caspase-9、gp47phox、gp91phox、gp67phox的mRNA 表达水平显著升高（P＜0.05）；而Bcl-2水平显著降低（P＜0.05）。中、高剂量Cur组在抑制α-syn 蛋白的聚集、减少NF-κB 通路的激活、降低炎症和凋亡因子的表达方面均比PD组显著（P＜0.05）。中、高剂量的Cur处理显著改善了大鼠的运动协调性，与PD组相比，滚轴实验和爬杆实验的表现有显著提高（P  ＜  0.05）。

结论  Cur可通过抑制神经炎症和氧化应激反应抑制α-syn的聚集，改善帕金森病大鼠的运动协调能力，发挥神经保护作用。

帕金森病是最常见神经退行性疾病之一，主要特征是多巴胺能神经元变性并产生路易体和路易亚硝酸盐的神经内包涵体，其主要由α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）组成[1]。α-syn低聚物产生神经毒性的机制可能是其转化成膜的渗透性，导致线粒体功能障碍，促进溶酶体渗漏或阻碍细胞骨架聚合物的形成等，因此导致帕金森病[2]。

脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可诱导中枢神经系统的小胶质细胞和星形胶质细胞激活，从而影响α-syn聚集[3-4]。此外，LPS可诱导脑组织中活性氧的产生，激活具有神经毒性的星形胶质细胞[5]。α-syn过度聚集又可以促进小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化，产生大量促炎因子，加重神经炎症反应[6]。此外，α-syn过度聚集还会导致活性氧的过量产生，引起氧化应激反应[7]。氧化应激水平增强，导致更多的α-syn被氧化修饰和聚集，从而加重帕金森病的病理进程 [8]。因此，抑制α-syn聚集是预防治疗帕金森病的重要靶点，但目前关于作用于此靶点的药物报道较少。

姜黄素（curcumin，Cur）具有抗炎作用、抗微生物和抗癌活性，可以减少多种器官和组织损伤[9-10]；其可穿过血脑屏障，并在脑损伤中发挥神经保护作用[11]。关于Cur的研究表明，其可抑制α-syn的体外聚集，并且减弱细胞中α-syn寡聚体的毒性[12]。然而，关于Cur是否可抑制α-syn在体内的聚集，尤其是在帕金森病模型中的作用和抑制α-syn聚集作用的分子机制尚不明确。本研究旨在探讨Cur在LPS诱导的帕金森病模型中抑制α-syn聚集的潜在机制及其神经保护作用。

1 材料与方法

1.1 主要仪器及试剂

Form Steri-Cycle型CO₂细胞培养箱购自美国Thermo Fisher Scientific公司；TE2000型荧光显微镜购自日本Nikon公司，Mini-Protein型垂直电泳系统、ChemiDoc MP全能型凝胶成像系统购自美国Bio Rad公司。

Cur购自美国Sigma公司（纯度＞94%）；5×Loading Buffer（批号：P0015L）、脱脂奶粉（批号：P0216）购自上海碧云天生物科技有限公；二甲基亚砜（DMSO，批号：2206-27-1）购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；蛋白提取试剂盒（批号：20170901）购自北京索莱宝科技有限公司；Trizol试剂（批号：1401902）购自美国Invitrogen公司；RT Master Mix反转录试剂盒（批号：AK3101）、实时荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）试剂盒（批号：AI21785A）均购自诺唯赞公司；PCR引物均购自铂尚（上海）股份有限公司；NO比色法测试盒（批号：BC-K035）购自武汉伊莱瑞特生物科技有限公司；BCA蛋 白定量试剂盒（批号：23225）、ECL发光液（批号：32209）购自美国Cell Signaling Technology公司；一抗核因子κB（NF-κB，批号：8242）、IKBα（批号：4814）、p-NF- κB（批号：3033）、p-IKBα（批号：2859）、α-syn（批号：2644）购自美国CST公司；辣根过氧化物酶（HRP）标记的山羊抗兔免疫球蛋白G（IgG）二抗（批号：ab205718）均购自美国Abcam公司。

1.2 动物

本研究使用7~9周龄，体质量为350~400  g的雄性SD大鼠。所有大鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司，生产许可证编号：SCXK（京）2018-0046。本中心实验动物使用许可证编号：SYXK（苏）2020-0022。大鼠饲养于南京医科大学实验动物中心，饲养环境温度控制在20~25 ℃，相对湿度保持在40%~70%。实行12 h昼/12 h夜的光照循环。动物可以不限量自由摄取全价颗粒饲料，并通过持续供水的饮水瓶自由饮用纯化水。动物实验根据国际医学科学组织理事会提供的《国际动物研究指导原则》进行，使用动物模型的参与者根据机构动物护理和使用委员会指南规则进行培训。本实验经南京医科大学实验动物福利伦理委员会批准（批件号：IACUC-2203036）。

1.3 大鼠帕金森病模型构建

70只雄性SD大鼠，其中10只设为对照（CON）组，另外60只进行建模。帕金森病模型的建立如下[12]：大鼠经异氟烷麻醉后，使用脑立体定位注射仪将LPS（5 µg/5 µL PBS）注射至大鼠右侧黑质纹状体中建立大鼠帕金森病模型，注射位点为针头穿过黑质短突后4 mm、侧1.5 mm和深8.3 mm钻孔。CON组仅单次向大鼠右侧黑质纹状体注射5 µL PBS。结合CON组观察造模大鼠行为学表现，若出现运动缓慢、肢体僵硬、小步子、拖脚、强迫性转圈行为，评估为模型制作成功。

挑选40只造模成功的SD大鼠随机分为4组（每组10只）：①模型（PD）组；②PD+Cur-20组（Cur 20 mg/ kg）；③PD+Cur-40组（Cur 40  mg/kg）；④PD+Cur-60组（Cur 60 mg/kg）。PD+Cur组向大鼠黑质纹状体注射LPS 5 µL后，接着向大鼠腹腔注射不同剂量的Cur（20、40、60 mg/kg），持续21 d。

1.4 NO含量检测

于脑组织中加入PBS匀浆后，于4 ℃条件下10  000×g离心10 min，取部分上清置冰上，依据BCA试剂盒测定蛋白质浓度。具体步骤为：配置蛋白标准品，配置BCA工作液，酶标仪测定各孔562 nm处吸光度，根据标准曲线和使用的样品体积计算出样品的蛋白浓度。

使用NO含量测定试剂盒进行检测。于酶标仪550 nm处读取标准孔、空白孔及样品孔吸光度值。依据公式计算组织NO浓度，NO含量（nmol/mg prot）=（ΔA550-b）×f/a/Cpr。其中，ΔA550：绝对吸光度值（样本测定吸光度值-空白吸光度值）；a：标曲的斜率；b：标曲的截距；f：样本加入检测体系之前的稀释倍数；Cpr：样本的蛋白浓度（g prot/L）。

1.5 炎症相关因子﹑凋亡标记物和NAPDH氧化酶亚单位mRNA水平

使用TRIzol法提取样本总RNA，在42 ℃条件下反转录15 min和85 ℃条件下反转录5 min产生cDNA，然后使用qRT-PCR分析，反应体系由10  μL UltraSYBR Mixture、1 μL PCR Forward Primer（10 μmol/L）、1 μL PCR Reverse Primer（10  μmol/ L）、2 μL cDNA模板和6 μL ddH₂O构成。qRT-PCR条件如下：95 ℃变性5 min，然后是40个循环，95  ℃ 15 s，60 ℃ 60 s。所使用引物序列见表1。

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  表格1 引物名称与序列

  Table 1.Primer names and sequences

  注：β-actin：β-肌动蛋白；COX-2：环氧合酶-2；IL-1β：白细胞介素-1β；IL-6：白细胞介素-6；iNOS：可诱导型一氧化氮合酶；TNF-α：肿瘤坏死因子α；IFN-γ：干扰素γ；α-syn：α-突触核蛋白；gp47phox：47千道尔顿噬菌体氧化酶；gp91phox：91千道尔顿噬菌体氧化酶；gp67phox：67千道尔顿噬菌体氧化酶；Bcl-2：B细胞淋巴瘤-2蛋白；BAX：Bcl-2相关X蛋白；Caspase-3：半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3；Caspase-9：半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9。

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1.6 大鼠脑组织中星形胶质细胞的活化水平

免疫组化实验流程如下：切片经二甲苯脱蜡，梯度浓度乙醇水化后，随后进行抗原修复，继续在每张脑片上均匀滴加内源性过氧化物酶阻断剂15  min；然后使用Iba-1（稀释比例 1  ∶  100）一抗在4  ℃条件下封闭过夜，第2 天使用滴加100  mL抗兔/鼠HRP标记聚合物（稀释比例1  ∶  50  000），室温孵育30 min后进行DAB显色；苏木素染细胞核，最后进行封片。封片结束后，于光学显微镜下观察，每个脑组织切片选取6个视野。

1.7 脑组织中α-syn蛋白表达的测定

脱蜡切片经梯度酒精脱水后，进行抗原修复，继续用10%血清孵育30 min；切片在1.5% BSA中与α-syn一抗（稀释比例1 ∶ 1 000）共孵育60 min；PBS洗涤3次，每次5 min，然后与FITC偶联的二抗（稀释比例1 ∶ 10 000）共孵育60 min；用1  mg/ mL 碘化丙啶在37 ℃下对载玻片进行反染色20 min，PBS洗涤3次，封片，镜检。

1.8 α-syn和NF-κB信号通路相关蛋白

将脑组织样本（100 mg）置于含有1 mL预冷裂解缓冲液的培养皿中并进行匀浆，离心10  min，取上清液，进行蛋白变性；然后通过SDS-PAGE凝胶电泳分离蛋白质，将胶上的蛋白转移到PVDF膜上；用TBST洗涤后，使用5%脱脂奶粉中封闭PVDF膜2 h；随后再用TBST洗膜后，将膜在4 ℃采用下使用一抗孵育（振 荡）过夜，主要抗体按如下比例稀释：α-syn（1 ∶ 1 000）、β-actin（1 ∶ 1  000）、NF-κB（1 ∶ 1  000）、IKBα（1  ∶ 1 000）、p-NF-κB（1  ∶  500）、p-IKBα（1  ∶  500）。次日，将PVDF膜取出并回收一抗，用TBST洗膜；然后使用AP标记的二抗（1  ∶  10  000）室温孵育1 h，再用TBST洗膜，最后使用ECL化学发光试剂检测蛋白质条带。Image J软件测定条带灰度值，以目标蛋白与内参GAPDH的比值作为其相对含量。

1.9 行为学检测

使用LPS建立模型随后分别注射不同浓度Cur 21 d后，对各组大鼠进行以下行为学检测[13]：滚轴实验和爬杆实验。

1.9.1 滚轴实验

分别将各组大鼠放置转棒仪上，转棒仪的参数设置如下：初始速度为5 r/min，终止速度为30  r/min，匀加速运行为5 min。大鼠的放置方向与转棒仪相反，使大鼠可以按照与转棒仪相反的方向运动，每次运动30 min，通过大鼠在转棒上的潜伏时间来评价大鼠的运动协调能力。

1.9.2 爬杆实验

本实验对大鼠的肢体协调能力进行检测，通过测试不同分组大鼠在爬杆上爬下来的时间来进行统计。爬杆长为直径1 cm，长度为50 cm，记录各组大鼠3次的爬下时间并取平均值，每次测量间隔30 min以上。

1.10 统计学分析

使用SPSS 24.0统计软件进行数据分析。所有数据均用表示。组间比较采用t检验或Kruskal-Wallis H检验。多组数据比较使用单因素方差进行分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 小胶质细胞活化情况

如图1所示，与CON组相比，PD组显示活化小胶质细胞数量显著增加（P＜0.05），表明PD模型造模成功；与PD组相比，Cur中、高剂量组治疗作用显著，小胶质细胞的数量均显著减少（P＜0.05）。

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  图1 Cur对LPS诱导大鼠脑组织小胶质细胞活的影响

  Figure 1.The effect of Cur on the activation of microglia in rat brain tissues induced by LPS

  注：A. 大鼠脑组织中Iba-1+细胞；B. 大鼠脑组织小胶质细胞活化即Iba-1+细胞数（n=6）；aP＜0.05。

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2.2 神经炎症反应

如图2所示，PD组大鼠脑组织中促炎细胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-1β、COX2、iNOS和IL-6的mRNA水平上调（P＜0.05），表明PD模型造模成功；而中、高剂量Cur可明显抑制LPS处理大鼠的脑组织黑质中以上促炎因子mRNA表达水平的上调（P＜0.05）。

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  图2 Cur抑制LPS诱导的脑组织促炎因子mRNA水平的升高（n=6）

  Figure 2.The inhibition of the increase of pro-inflammatory cytokine mRNA levels by Cur in brain tissue induced by LPS (n=6)

  注：aP＜0.05。

  

2.3 NF-κB通路

如图3所示，PD组大鼠脑组织中NF-κB和IKBα蛋白磷酸化水平显著增加（P＜0.05）；而中、高剂量Cur可显著抑制PD大鼠脑组织p-NF-κB和p-IKBα表达水平（P＜0.05），表明Cur可以抑制NF-κB通路的激活。

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  图3 Cur抑制NF-κB通路的激活

  Figure 3.The inhibition of the NF-κB pathway activation by Cur

  注：A. 大鼠脑组织中p-NF-κB、NF-κB、IKBα、p-IKBα蛋白表达的电泳图；B. 大鼠脑组织中p-NF-κB、NF-κB、IKBα、p-IKBα蛋白表达柱状图（n=5）；aP＜0.05。

  

2.4 氧化应激

如图4所示，与CON组相比，PD组大鼠脑组织中NO水平显著升高（P＜0.05）；而中、高剂量Cur可显著抑制PD组大鼠脑组织中NO的形成（P＜0.05)。

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  图4 姜黄素对脑组织中NO表达水平的影响（n=5）

  Figure 4.The impact of curcumin on NO expression levels in brain tissues (n=5)

  注：aP＜0.05。

  

2.5 α-syn聚集

如图5A和5B所示，与CON组相比，PD组大鼠脑组织中α-syn的蛋白水平表达增加（P ＜0.05），而中、高剂量Cur可显著抑制α-syn蛋白水平的增加（P＜0.05）。图5C和5D的免疫荧光结果显示，与CON组相比，在PD组大鼠脑组织切片中可观察到大量神经元中α-syn细胞数量提高（P ＜0.05）；然而，中、高剂量Cur可显著抑制α-syn细胞数量的增加（P ＜0.05）。

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  图5 Cur对脑组织中α-syn表达变化的影响

  Figure 5.The effect of Cur on the expression changes of α-syn in brain tissues

  注：A. 大鼠脑组织中α-syn的蛋白表达的电泳图；B. 大鼠脑组织中α-syn蛋白表达的柱状图（n=4）；C. 免疫荧光结果显示大鼠脑组织中α-syn+细胞数量；D. 大鼠脑组织中α-syn+细胞数量的柱状图（n=4）；aP＜0.05。

  

2.6 凋亡级联反应

如图6所示，与CON组相比，PD组大鼠脑组织中Bax、Caspase-3和Caspase-9表达水平显著升高（P＜0.05），Bcl-2表达水平显著降低（P ＜0.05）；与PD组大鼠相比，中、高剂量Cur可显著抑制Bax、Caspase-3和Caspase-9的表达（P＜0.05），显著提高Bcl-2的表达（P ＜0.05）。

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  图6 各组大鼠脑组织中凋亡因子Bcl-2、Bax、Caspase-3、Caspase-9的mRNA表达水平（n=6）

  Figure 6.mRNA expression levels of apoptotic factors Bcl-2, Bax, Caspase-3, Caspase-9 in the brain tissues of each group (n=6)

  注：aP＜0.05。

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2.7 NADPH氧化酶亚单位基因表达

如图7所示，PD组大鼠脑组织中gp47phox、gp67phox和gp91phox mRNA表达水平显著上调（P＜0.05）；中、高剂量Cur可显著抑制gp47phox、gp67phox和gp91phox mRNA表达水平的上调（P＜0.05）。

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  图7 各组大鼠脑组织中NADPH氧化酶亚单位mRNA表达水平（n=6）

  Figure 7.mRNA expression levels of NADPH oxidase subunits in the brain tissues of each group (n=6)

  注：aP＜0.05。

  

2.8 大鼠PD样行为影响。

如图8所示，在滚轴实验中，与PD组大鼠相比，中、高剂量Cur均可显著延长大鼠在滚轴上的潜伏时间（P＜0.05）；在爬杆实验中，与PD组大鼠相比，中、高剂量Cur可显著减少大鼠从爬杆顶端到底端的用时显著（P＜0.05）。

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  图8 Cur对各组大鼠PD样行为的影响

  Figure 8.The effect of Cur on PD-like behaviors in each group of rats

  注：A. 大鼠在转棒上的潜伏时间检测（n=8）；B. 大鼠在爬杆设备上的爬下时间（n=8）；aP＜0.05。

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3 讨论

流行病学研究表明，每天摄入约200 mg的Cur可降低帕金森病患病率，其可能的机制是Cur可以破坏α-syn的形成，增加α-syn在细胞中的溶解度[4, 13]。LPS可引发炎症反应，而且小胶质细胞的激活导致核因子NF-κB的激活，随后释放各种促炎细胞因子，刺激NO的产生，从而使得细胞产生氧化应激反应[4]。本研究显示，NF-κB的激活可致NADPH氧化酶亚单位的转录水平增加，这些亚单位可转位至胶质细胞膜，与细胞膜上的gp91PHOX结合，引起其活化，从而激活NADPH氧化酶复合物（NADPH oxidase complex，PHOX），启动或加速神经变性的过程[14]。

α-syn蛋白聚集体的形成是导致多巴胺能神经元凋亡介导的细胞死亡级联反应的主要原因，LPS处理的大鼠Caspase-3和Caspase-9表达水平明显增强。α-syn可刺激神经胶质细胞活化并释放活性氧、活性氮和促炎细胞因子，从而启动小胶质细胞活化和路易体形成之间的恶性循环，导致疾病的进展[15]。

本研究发现，Cur通过多种途径发挥了对帕金森病大鼠的神经保护作用。首先，Cur通过抑制小胶质细胞的活化，有效减少了脑组织中促炎因子的大量分泌，包括TNF-α、IL-1β、IFN-γ、IL-6、COX2和iNOS。     这些促炎因子的过度释放与帕金森病的发病密切相关。Cur作为核转录因子NF-κB活性的抑制剂，可有效抑制NF-κB信号通路的激活，从而减少促炎因子和促炎介质的释放。此外，Cur可通过抑制NADPH氧化酶减少氧化负荷，减少α-syn蛋白的聚集[16]。α-syn聚集是帕金森病患者氧化应激和神经炎症增加的结果。当NADPH氧化酶被抑制时，α-syn聚集减少，表明NADPH氧化酶可调节多巴胺能神经元中α-syn聚集[17]。同时，Cur可通过抑制氧化应激的产生、抑制小胶质细胞介导的炎症反应来发挥其对α-syn聚集的抑制作用。因本研究前期进行了大量的预实验，并对预期结果进行验证，保证样本量足够大，从而实现结果的稳定性和可靠性。因此，本实验未设置阳性对照组来验证本药物的作用。综上所述，Cur通过抑制神经炎症和氧化应激反应抑制α-syn的聚集，改善帕金森病大鼠的运动协调能力，从而发挥神经保护作用，最终为Cur治疗帕金森病提供更多的参考依据。

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