秋水仙碱作为一种天然生物碱，既往主要用于治疗和预防痛风发作、家族性地中海热，由于其较多的毒副作用和抗痛风新药的出现，近年来秋水仙碱在痛风领域的应用明显减少。然而秋水仙碱在其他免疫、抗炎相关疾病的临床应用研究日渐增多。尤其是2023年美国食品药品监督管理局批准秋水仙碱作为保护性心血管病的治疗药物后，这一老药重新引起研究人员的关注和重视。本文检索了有关秋水仙碱在临床应用和不良反应方面的文献报道和诊疗指南，分类汇总了秋水仙碱在治疗痛风、心血管疾病、新型冠状病毒感染、皮肤病等疾病中的临床应用研究进展及过程中的不良反应，旨在为临床更好地应用该药提供参考。

秋水仙碱（colchicine，COL）是从百合科植物秋水仙（Colchicum autumnale L.）中提取的生物碱，其化学结构式见图1。1820年法国化学家皮埃尔和约瑟夫在秋水仙种子中提取和分离得到COL。现代研究发现，中药山慈菇、嘉兰[1]、百合[2]等也含有COL。

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  图1 COL化学结构式

  Figure 1.Chemical structure of COL

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近年来，随着COL治疗适应症研究范围的持续扩大，其作用机制研究也同步深化。既往文献 [3]系统梳理了该药物在2018年前的临床应用，近期多项临床研究证实，COL在多系统疾病中展现出新的治疗潜力。因此，本文重点探讨COL在痛风领域外的潜力和不良反应的研究进展，以期为优化临床用药决策提供参考。

1 药理作用

COL作为抗细胞分裂剂，其最明确的作用机制是通过抑制微管聚合，阻断细胞内囊泡运输，从而影响细胞因子分泌。COL与游离微管蛋白二聚体结合，形成不可逆的COL-微管蛋白复合物，阻止进一步添加微管蛋白，从而防止微管生长；较高剂量的COL可导致微管解聚[4]。近年来，COL作用机制研究取得新进展，其调控靶点从微管聚合扩展至多层面炎症调控网络。研究发现，COL可快速抑制嘌呤能受体P2X7和P2X2介导的孔隙形成及三磷酸腺苷诱导的白细胞介素（interleukin，IL）-1β成熟释放，提示其在慢性炎症性疾病中的潜在应用价值，为治疗家族性地中海热和复发性心包炎提供分子基础[5]。COL通过调节中性粒细胞L-选择素（selectin） /E-selectin分布并抑制白三烯B4释放，有效阻断中性粒细胞黏附趋化，为其在白塞病及冠状动脉炎性微环境调控中的疗效提供依据[5]。此外，COL通过双重途径抑制核苷酸结合寡聚化结构域受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体激活，直接阻断尿酸钠和焦磷酸钙晶体诱导的寡聚化，并破坏晶体吞噬相关的微管依赖性呈递过程，构成其治疗痛风的核心药理学基础[5]。其免疫调节功能还涉及促进树突状细胞抗原呈递及下调巨噬细胞和内皮细胞肿瘤坏死因子-α受体表达，为系统性红斑狼疮及难治性炎症的联合治疗提供新策略[4-5]。

此外，研究证明，Hippo信号通路的下游效应因子Yes关联蛋白（Yes-associated protein，YAP）和Tafazzin蛋白（Tafazzin protein，TAZ）不仅与肝脏炎症和肝纤维化有关，而且还是肝癌肿瘤微环境中不可或缺的信号枢纽。Hippo 信号通路启动后，巨噬细胞刺激1被磷酸化而激活LATS1/2，LATS1/2激活后可磷酸化并抑制YAP/TAZ的活性，磷酸化的YAP/TAZ与支架蛋白14-3-3结合，在细胞质积聚，随后被β-转导素重复序列包含蛋白 E3泛素连接酶介导的泛素化和蛋白酶体降解，最终导致YAP和TAZ促生长和抗凋亡的功能丧失[6]。COL可能通过上调巨噬细胞刺激1激酶活性，增强YAP和TAZ磷酸化的分子机制，减少YAP和TAZ进入核转录，从而发挥抗肿瘤作用[7]。

2 临床应用

2.1 痛风急性发作

预防与缓解痛风是COL最初也是最常见的临床应用，COL能有效缓解痛风急性发作产生的疼痛和肿胀，并预防痛风的反复发作。COL用于治疗痛风的历史悠久，目前COL仍然是多个国家治疗痛风急性发作的首选药物[8]。国内近期一项临床试验结果显示，1 mg/次COL总有效率高达92%[9]。COL对痛风发病机制具有多靶点调控作用，其可通过抑制中性粒细胞内微管聚合、阻断中性粒细胞粘附/外渗/募集过程、调节白细胞介导的炎症级联反应，以及抑制人胱天蛋白酶1活化及下游IL-1β、IL-18等促炎因子释放发挥疗效[5]。其中核心机制在于特异性抑制巨噬细胞对尿酸钠晶体的吞噬作用，阻断NLRP3炎症小体激活，显著减少IL-1β的合成与释放，进而选择性抑制局部炎症反应，有效缓解痛风急性期的关节肿胀与疼痛症状[10]。

为减少COL的不良反应，并进一步提高疗效，如今研究者致力于探索联合用药尤其是中药的应用，如COL联合应用清热利湿泄浊汤[11]、清热止痛液[12]、加味四妙散[13]等，均在临床试验中得到肯定。

2.2 家族性地中海热

家族性地中海热（familial Mediterranean fever，FMF）是一种遗传性自身炎症性疾病，肾脏淀粉样变为其最重要的并发症，COL虽不能完全预防发热，但可以阻止淀粉样变性的发展和肾衰竭的恶化，并可预防肾移植后患者的复发性淀粉样变性[14]。欧洲风湿病联盟FMF管理指南建议，确诊FMF后需尽早使用COL治疗，且可以作为一线长期治疗药物使用[15]。

2.3 焦磷酸钙沉积症

焦磷酸钙沉积症（calcium pyrophosphate deposition disease，CPPD）与痛风、FMF的病理相似，COL可作为CPPD的常规用药，用于急性发作和发作预防。欧洲风湿病联盟建议在CPPD急性发作时谨慎使用COL，每次0.5 mg，每日最多 3~4次，可使用或不使用1 mg负荷剂量，并建议在CPPD预防时每日使用COL 0.51 mg[3]。

2.4 心脑血管疾病

随着心脑血管疾病（cerebrovascular disease，CVD）病理机制与炎症通路关联的深入研究，COL的抗炎特性逐渐成为治疗新靶点。基础研究表明，COL通过抑制微管蛋白聚合阻断NLRP3炎症小体活化，下调IL^-1β、IL-6等促炎因子释放；调节中性粒细胞功能，降低脂蛋白活性及胆固醇吸收；干扰动脉粥样硬化斑块的产生；活化AMP活化的蛋白质激酶从而激活去乙酰化酶，增加沉默信号调节因子（silence infor-mation regulator 1，SIRT1）、过氧化物酶体增殖激活物受体γ辅激活因子1（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha，PGC-1α）基因表达，提高斑块炎症因子释放阈值，从而有效抑制氧化应激及炎症反应[16]。在细胞水平上，COL可以抑制内皮细胞功能障碍、平滑肌增殖、巨噬细胞功能和血小板活化，从而在治疗CVD中发挥作用[16]。

临床研究数据表明，COL可降低血高敏C反应蛋白升高的稳定性冠心病患者缺血性事件发生率，减少经皮冠状动脉介入治疗后主要心血管不良事件发生率[17]，降低心包炎首次复发的风险，治疗动脉粥样硬化[18]，在不稳定型心绞痛治疗中作为辅助用药可改善临床症状[19]。在已接受最佳药物治疗[阿司匹林和/或氯吡格雷、他汀类药物]的CVD稳定期或心血管事件高风险患者中每日加用0.5 mg COL可显著降低急性冠状动脉综合征、院外心脏骤停和非心肌栓塞性缺血性中风的发生[3]。近年，两项较大规模的临床试验为其在心血管方面的应用提供了支持。一项随机对照试验（LoDoCo2）选择5 522名年龄35~85岁的稳定型冠状动脉疾病患者，其中2 762名被分配到COL组（0.5 mg/d）；与安慰剂相比，COL可使主要复合终点事件（心血管死亡、自发性心肌梗死、缺血性卒中或缺血驱动的冠状动脉血运重建）的相对风险降低31%[20]。另一项随机对照试验（COLCOT）招募了4 745名入组前30 d内发生过心肌梗塞的患者，其中2 366名被分配到COL组（0.5 mg/d），主要复合终点（心血管源性死亡、复苏成功的心脏骤停、心肌梗死、卒中或需紧急住院并最终行冠状动脉血运重建术的不稳定性心绞痛）发生率从7.1%降至5.5%[21]。值得注意的是，COL并不能降低这些患者CVD病死率[18]，且在房颤（如COP-AF和IMPROVE-PVI研究）以及心力衰竭和中风领域的研究结果存在异质性[16]。

基于现有证据，欧洲心脏病学会指南还推荐在心脏外科术后1个月应用COL预防心包切开术后综合征，也可用于治疗心包切开术后综合征[22]。2023年美国FDA批准了COL作为保护性心血管治疗药物，认可其在降低动脉粥样硬化疾病或具有多种心血管危险因素的成年患者发生心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建和心血管死亡风险方面的作用[23]。值得注意的是，由于痛风患者与普通人相比心血管风险较高，针对痛风合并CVD的患者，COL可能带来更多的临床获益。

由于脑梗死的病理生理过程与心肌梗死类似，一项回顾性研究对COL在脑梗死中的应用进行了探讨，表明短期应用小剂量COL可提高急性脑梗死临床疗效，降低炎症因子水平，且不影响肝、肾功能，其作用机制与其应用在CVD中的机制相似，但由于该研究样本量较小且未研究急性脑梗死复发率，还需更大规模地研究进一步探讨COL对脑梗死的疗效[24]。

2.5 新型冠状病毒肺炎

COL通过多靶点机制靶向细胞因子级联，并抑制先天性免疫反应（不损伤适应性免疫），在控制2019新型冠状病毒（corona virus disease，COVID-19）感染的亢进炎症、预防相关并发症（如急性呼吸窘迫综合征、心血管功能紊乱、多器官/系统功能障碍等）及阻断细胞因子风暴中展现潜力[25]。多项研究表明，COL可改善COVID-19进展、缩短住院时长、降低死亡率[26]。此外，药动学显示，COL在白细胞内高浓度蓄积，建议在感染24~48 h内使用[25]。

然而，也有研究结果显示，COL并不能缩短住院时间、降低死亡率，因此暂不建议住院的 COVID-19成人患者使用COL[25]。对于各种研究结果差异的原因尚不完全清楚，可能归因于不同的COVID-19治疗方案、COL给药时间、对病毒的免疫状态、患者的疾病严重程度、患者的合并症与否以及SARS-CoV-2变体的变异等多种因素 [25]，但相关研究仍为未来传染性疾病的用药选择提供了参考。

2.6 皮肤科疾病

COL已通过口服和外用配方在皮肤病中显示出一定程度的疗效，现将COL在皮肤科中有大样本研究的应用进展总结如下，见表1。

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  表格1 COL在皮肤病中的应用进展

  Table 1.Advances in the application of COL in dermatological disorders

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除表1中所列临床试验外，色素性扁平苔藓、荨麻疹性血管炎、结节性血管炎、嗜酸性蜂窝织炎、面部肉芽肿、疱疹样皮炎等均有COL治疗有效的个例报道。

目前，COL在多种皮肤病治疗中的用药方案以口服为主，剂量为0.5~2 mg/d，可作为一种安全的替代用药或联合用药。对于掌跖脓疱病、复发性阿弗他口腔炎的应用，由于不良反应较多，应谨慎使用，建议优先使用低剂量泼尼松龙[48]。

2.7 其他

现有的临床试验和动物实验均证明，COL有抗肝纤维化、抗肝细胞坏死、促进肝细胞修复、免疫调节等作用，可能通过抑制肝组织中磷酸化细胞外调节蛋白激酶1/2和磷酸化p38的表达，阻断促纤维化信号通路的激活，从而减少α-平滑肌肌动蛋白等纤维化标志物的生成，或抑制转化生长因子β下游效应分子，间接减轻肝星状细胞的活化[49]。在临床应用方面，1988年，Kershenobich等[50]报道使用COL抗肝硬化的临床双盲试验显示，COL能较好地改善患者肝脏纤维化程度，提高患者生存期且少有严重不良反应。孔维涵等[51]证明COL具有抗乙型肝炎病毒作用，且疗效在一定程度上优于拉米夫定。Kaplan等[52]研究发现，91例原发性胆汁性肝硬化患者，0.6  mg COL+甲氨蝶呤的治疗方案疗效显著。此外，近年来很多抗肝纤维化药物研究中选择COL作为阳性药物，结果显示COL能较好地保护肝脏，改善肝纤维化[53]。另有有研究证明，COL对肺纤维化、胰腺炎、乳腺癌、肝癌等疾病有一定疗效，但有些还停留在动物实验阶段，缺少临床试验支持。

COL还具有抗肿瘤作用，对乳腺癌疗效显著，对肺癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、鼻咽癌及何杰金氏病也有一定疗效，其抗癌作用的主要机制是诱导细胞毒作用，而不是通过抑制血管生成[54]。近年来，我国有学者应用COL治疗重症肝炎、瘀胆性肝炎也取得明显的效果，但对肝癌的应用报道较少。刘春甦[55]报道1例慢性重型乙肝伴原发性肝癌患者，在常规的治疗基础上加用了COL，患者经2个多月的治疗后全愈，但不能肯定COL治疗原发性肝癌的效果。Lin等[56]研究发现，临床可接受的COL浓度对肝癌有抗癌作用，该药有潜力用于肝细胞癌的姑息治疗。徐燕燕等[7]研究证实0.01 mg/mL COL对小鼠肝癌有治疗作用。

随着肥胖人群的增加，有研究者发现，COL在肥胖和代谢综合征治疗中展现出抗炎与代谢调节潜力。动物实验表明，该药物可降低血糖、甘油三酯水平，并激活AMP活化的蛋白质激酶通路促进SIRT1/PGC-1α表达，增强脂质代谢。一项针对40例肥胖合并多发性硬化症患者的随机对照试验显示，每日0.6 mg COL治疗3个月可显著降低高敏C反应蛋白、IL-6等炎症标志物，改善胰岛素抵抗及内皮功能，但对体重和体重指数无显著影响。目前多项III期临床试验（如NCT05017571）正在探索其对代谢指标的调控作用及长期安全性，为拓展其临床应用提供依据[57]。

3 不良反应

COL虽然在规定的剂量下通常耐受性良好，但治疗窗口较窄，不良反应是限制该药在临床应用的一个重要原因[3]。该药口服后吸收迅速，停药后药物排泄时间久，临床中毒抢救时应尽早催吐、洗胃以及应用活性炭，不可用高锰酸钾[58]。据报道，口服剂量0.5~0.8 mg/kg易出现严重毒性反应[59]，毒性症状通常在停药后1周至几个月内消失，致死的单剂量低至7 mg[3]。对当前COL临床应用发生的不良反应总结见表2。

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  表格2 COL不良反应汇总

  Table 2.Summary of adverse reactions to COL

  注：a 单病例报告，b 病例汇总数据。

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COL的毒性是其作用机制的延伸—通过与微管蛋白结合并破坏微管网状结构。该过程可导致细胞内蛋白质组装异常、胞吞与胞吐作用减弱、细胞形态改变及运动能力下降，同时干扰有丝分裂进程与心肌细胞电生理活动。此过程具有广谱细胞靶向性，其中具有较高细胞更新率的组织（如骨髓、胃肠道和毛囊）最易受到损伤。研究表明，P糖蛋白（permeability glycoprotein，P-gp）外排蛋白功能缺陷会加剧COL诱导的中性粒细胞减少与骨髓抑制，而COL对轴浆运输的抑制会导致神经元去营养退化死亡，诱发神经病变[69]。值得注意的是，COL还可通过调控环氧合酶活性抑制前列腺素合成，同时抑制组胺释放、胰岛素的分泌及中枢呼吸系统，刺激中枢血管舒缩系统诱导高血压，以及增加拟交感神经对药物的反应，最终导致多器官衰竭[69]。

胃肠道反应是COL最常见的副作用，呈现明确的剂量依赖性，可以通过降低COL剂量来改善 [3]。其机制涉及黏膜细胞分裂异常、小肠绒毛萎缩、上皮出现假复层及隐窝结构改变，并可能通过下调ZO-1、Claudin-4等紧密连接蛋白，破坏肠道屏障完整性，进而引发菌群失调，导致肠道代谢紊乱[70]。在肝脏方面，COL通过抑制肝脏中Cyp7a1、Cyp27a1及Cyp7b1等关键酶类的表达水平，破坏肝脏胆汁酸的生物合成途径，抑制胆汁酸在回肠的重吸收与肝脏的再摄取，造成 76%的胆汁酸在肠道中积累，诱发胆汁酸型腹泻和胆汁淤积型肝损伤；同时经线粒体介导的内源性凋亡途径诱导肝细胞凋亡[70]。

较为严重的不良反应是骨髓抑制，低剂量COL（0.5 mg/次，2次/d）使用即对骨髓有毒性，但这种情况容易被忽略[23, 62]。医生开具处方时对于高龄患者尤其是可能存在骨髓增生低下的患者应慎用COL，同时重点监测血常规变化情况，一旦出现不良反应应及时停药就医，避免因骨髓抑制造成严重后果[62]。

COL的药动学改变是导致药物蓄积性中毒风险升高的关键诱因，当存在肝肾功能异常、肝硬化、大剂量用药、长期用药或合并使用细胞色素P450 3A4酶、P-gp抑制剂时，可显著影响其代谢清除过程[71]。因此，临床针对老年患者、多系统功能衰退人群及合并上述危险因素者，应减量[3]。

4 结语

COL自以片剂上市以来，已有将近70年的使用历史，其临床应用已从传统痛风治疗拓展至CVD、COVID-19及皮肤病等多个领域，尤其2023年美国食品药品监督管理局批准其用于心血管保护后，其多靶点抗炎与免疫调节机制备受关注。然而，因其治疗窗口窄、剂量依赖毒性（如骨髓抑制、神经肌肉损伤）及个体代谢差异仍是限制其广泛应用的瓶颈。未来临床研究可聚焦以下方向：第一，通过分子机制解析（如Hippo通路、NLRP3炎症小体调控）明确其多系统疗效的生物学基础；第二，开展多中心大样本临床研究，精准界定COL在CVD及皮肤炎症性疾病中的疗效阈值与适用人群，构建基于病理特征的动态量效模型；第三，探索COL与抗病毒药物、心血管保护剂的协同作用，开发新型复方制剂或靶向递送系统；最后，拓展适应症，推动已获临床前证据的潜在适应症（如肝纤维化、代谢综合征、肿瘤辅助治疗）进入临床试验，实现临床转化。在安全性方面，COL的不良反应具有可预防性与可控性特征，可通过整合治疗药物监测技术及人工智能算法，构建基于遗传背景和代谢特征的COL个体化用药模型，系统解析不良反应的分子机制，建立量效-毒效预测体系。基于多维度机制解析与技术革新，COL有望突破传统应用局限，在精准医疗时代焕发新生，但需以循证医学证据为基础，平衡疗效与安全性，最终为复杂疾病管理提供更高效、更安全的干预方案。

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