目的  探讨卵巢癌患者新辅助化疗前后凝血功能、纤溶功能和血小板指标变化，并分析治疗前后相关指标与新辅助化疗（NACT）效果的风险关系。

方 法  纳入西安凤城医院2020年3月至2023年3月收治的卵巢癌患者为卵巢癌组，按2 ∶ 1比例选取同期女性体检者为对照组。比较两组凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、血小板体积分布宽度（PDW）、血小板压积（PCT）、血小板计数（PLT）、血小板平均体积（MPV）。比较NACT前后、不同临床分期NACT前后及不同疗效NACT前后上述指标变化情况。此外，根据治疗效果分为有效组和无效组。采用Logistic回归分析治疗前各参数与NACT疗效的关系；绘制受试者工作特征曲线分析治疗前各参数预测对NACT疗效预测价值。

结果   研究共纳入患者144例。卵巢癌组96例，对照组48例。卵巢癌组FIB、PLT、MPV均高于对照组（P＜0.05）。卵巢癌患者NACT后PT、TT、APTT、FIB、PLT均低于NACT前（P＜0.05），且Ⅱ期患者NACT前后FIB、PLT低于Ⅲ期。有效组NACT前后PT、TT、APTT、FIB、PLT低于无效组，且两组NACT后PT、TT、APTT、FIB、PLT低于NACT前（P＜0.05）。多因素Logistic回归分析提示，NACT前PT、TT、APTT、FIB、PLT过高是NACT无效的独立危险因素（P＜0.05）。NACT前PT、TT、APTT、FIB、PLT预测NACT效果的曲线下面程分别为0.713（敏感度80.95%，特异度69.33%）、0.756（敏感度71.43%，特异度82.67%）、0.787（敏感度76.19%，特异度70.67%）、0.727（敏感度71.43%，特异度84.00%）、0.794（敏感度80.95%，特异度76.00%）。

结论  卵巢癌患者NACT后凝血纤溶功能、血小板参数改变，且与临床分期、NACT效果存在关联，NACT前PT、TT、APTT、FIB、PLT过高是影响NACT效果的重要原因，基于上述5个参数构建卵巢癌患者NACT疗效风险预测模型，从而为临床提供参考。

卵巢癌是女性群体常见的恶性肿瘤，其死亡率位居女性生殖道恶性肿瘤首位[1-2]。近年来，我国卵巢癌发病率和死亡率呈上升趋势[3]。由于早期症状隐匿，大多数患者就诊时，病情已进展至晚期。目前初次肿瘤细胞减灭术（primary debulking surgery，PDS）是卵巢癌患者的主要治疗方式。然而，部分卵巢癌患者由于身体耐受差、合并症较多等问题，PDS难以到达肿瘤完全切除，且术中死亡率显著增加[4]。如何增加此类患者完全切除率、减少并发症发生率和死亡率成为研究热点。

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）是治疗恶性肿瘤的重要手段，其根本目的是促进瘤体缩小，使肿瘤分期降低，增加手术切除机会，已在实体肿瘤中广泛应用[5]。目前，NACT联合PDS已成为晚期卵巢癌患者的重要初始治疗方案。然而，部分接受NACT的患者其疗效仍不理想，不能创造手术机会，甚至导致病情进展[6]。研究发现，凝血功能与肿瘤生物学特性相关，高凝状态对肿瘤新生血管生成及侵袭、转移有促进作用[7]。此外，肿瘤组织导致邻近组织受压，影响局部静脉血流，促进炎性因子产生，致血液呈高凝状态[8]。另有研究认为，血小板与恶性肿瘤发生相关，在各类恶性肿瘤患者中，血小板增高占比约20%~60%[9-10]。本研究旨在观察卵巢癌NACT前后凝血纤溶、血小板指标的变化，为临床干预及疗效预测提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入西安凤城医院2020年3月至2023年3月收治的OC患者96例作为卵巢癌组，按2  ∶  1比例选取同期于西安凤城区院体检的体检者48例为对照组，均为女性。纳入标准：卵巢癌组：① 经组织病理学证实为卵巢癌；②年龄≥18周岁；③国际妇产科协会（Federation International of Gynecologyand Obstetrics，FIGO）分期为ⅡA、ⅡB、ⅢA期；④接受NACT（TP方案）；⑤单发性肿瘤，单侧发病；⑥在NACT前，未接受手术、化疗、放疗等抗肿瘤治疗；⑦意识清醒，认知正常，能配合检查；对照组：①同期女性健康体检者；② 体检时配合凝血纤溶功能、血小板参数检查；③意识清醒，认知正常；排除标准：①既往已有卵巢肿瘤切除术史；②心、脑、肝、肾等重要脏器功能不全；③病灶已转移或同时患其他原发性肿瘤；④ 近1个月内有止血药、抗凝药物应用史；⑤既往有血栓病史、精神病史；⑥近1个月内发生严重机体创伤、感染性疾病。研究方案获西安凤城医院医学伦理委员会批准（批件号：FCH-2023056）。

1.2 方法

所有卵巢癌患者均接受NACT（PT化疗方案），具体方案如下：①注射用顺铂（齐鲁制药，规格：20 mg，批号： FA2Y3024B）  75  mg/m²，ivgtt，每3周一次；②紫杉醇注射液（四川汇宇制药，规格：30 mg，批号：2412300612） 125  mg/ m²，ivgtt，每3周一次。NACT 4个周期后评估疗效。

1.3 数据收集

1.3.1 一般资料收集

通过电子病历系统获取卵巢癌患者及健康体检者身高、体重、年龄等信息。

1.3.2 凝血纤溶与血小板参数检测

卵巢癌患者分别在NACT前、NACT 4个周期后检测，体检者在体检时检测。受试者晨起空腹状态时，采集4 mL静脉血，离心处理12 min分离血浆，存至-70℃环境备用。经全自动凝血分析仪（希森美康，型号：CS-5100）测定凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）和纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）。利用全自动血细胞分析仪（希森美康，型号：XN-2800）测定血小板体积分布宽度（platelet distribution width，PDW）、血小板压积（platelet hematocrit，PCT）、血小板计数（platelet，PLT）和血小板平均体积（mean platelet volume，MPV）。

1.4 新辅助化疗效果评估及分组

在患者NACT 4个周期后，根据实体瘤疗效评价标准进行疗效评估[10]。完全缓解：病灶消失，无新发病灶；部分缓解：病灶最长径总和缩小超过30%；稳定：病灶最长径总和缩小但未达30%，或增加＜20%，且无新发病灶；进展：病灶最长径总和增加≥20%，或有新发病灶。其中完全缓解、部分缓解定义为有效，稳定与进展定义为无效。根据是否有效分为有效组和无效组。

1.5 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行数据统计分析。计数资料通过n（%）描述，组间差异用χ²检验。在计量资料满足正态分布以及方差齐性情况下，用描述，组间差异用独立样本t检验或配对样本t检验。NACT前凝血纤溶、血小板指标与NACT效果的风险关系用Logistic回归分析。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析相关参数预测NACT效果的曲线下面积（area under curve，AUC）。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

本研究共纳入96例卵巢癌患者与48例健康对照。经过为期4个周期的NACT，卵巢癌患者有效75例，无效21例。如表1所示，年龄和体质量指数在组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），此外，卵巢癌组FIB、PLT和MPV高于对照组（P ＜0.05），而PT、TT、APTT、PDW和PCT差异无统计学意义（P＞0.05）。

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  表格1 卵巢癌患者一般资料

  Table 1.General data of patients with ovarian cance

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2.2 MACT前后凝血纤溶和血小板指标比较

经过为期4个周期的NACT后，卵巢癌患者PT、TT、APTT、FIB和PLT低于化疗前（P ＜0.05）；而卵巢癌患者PDW、PCT和MPV在化疗前后比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）。具体见表2。

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  表格2 卵巢癌患者NACT前后凝血纤溶、血小板指标比较（）

  Table 2.Comparison of coagulation, fibrinolysis and platelet indexes in ovarian cancer patients before and after NACT ()

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2.3 不同临床分期凝血纤溶、血小板指标比较

根据卵巢癌临床分期对卵巢癌患者进行分组。化疗前和化疗后，II期卵巢癌患者FIB和PLT均低于III期卵巢癌患者（P ＜0.05），而其余指标在化疗前比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。此外，II期和III期卵巢癌患者PT、TT、APTT、FIB和PLT均低于化疗前，差异具有统计学意义（P ＜0.05）。具体见表3。

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  表格3 不同临床分期患者凝血纤溶、血小板指标比较（）

  Table 3.Comparison of coagulation, fibrinolysis and platelet indexes in patients with different clinical stages ()

  注：与Ⅲ期组比较，aP＜0.05。

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2.4 不同疗效患者凝血纤溶、血小板指标比较

化疗前和化疗后，有效组卵巢癌患者PT、TT、APTT、FIB和PLT低于无效组卵巢癌患者（P ＜0.05）。此外，经配对样本t检验，有效组和无效组卵巢癌患者化疗后PT、TT、APTT、FIB和PLT低于化疗前（P ＜0.05）。具体见表4。

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  表格4 不同疗效患者凝血纤溶、血小板指标比较（）

  Table 4.Comparison of coagulation, fibrinolysis and platelet indexes in patients with different therapeutic effects ()

  注：与无效组比较，aP＜0.05。

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2.5 化疗前凝血纤溶、血小板指标与化疗效果的风险关系

由于化疗后的凝血纤溶功能、血小板参数属于疗效结果，故仅分析化疗前各参数与化疗效果的风险关系。以化疗前有效组与无效组比较有统计学意义的变量（PT、TT、APTT、FIB和PLT）作为自变量（数值型变量），以化疗效果为因变量（有效=0，无效=1），进行多因素Logistic回归。结果提示，新辅助化疗前高水平PT、TT、APTT、FIB和PLT会增加卵巢癌患者治疗无效风险（P ＜0.05）。具体见表5。

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  表格5 NACT前凝血纤溶、血小板指标与NACT效果的风险关系

  Table 5.The risk relationship between coagulation and fibrinolytic index, platelet index and NACT effect before NACT

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2.6 化疗前凝血纤溶、血小板指标对化疗效果的预测价值

ROC曲线提示，化疗前PT、TT、APTT、FIB、PLT预测新辅助化疗效果的AUC分别为0.713（敏感度80.95%，特异度69.33%）、0.756（敏感度71.43%，特异度82.67%）、0.787（敏感度76.19%，特异度70.67%）、0.727（敏感度71.43%，特异度84.00%）、0.794（敏感度80.95%，特异度76.00%）。具体见图1。

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  图1 各参数预测NACT效果的ROC曲线

  Figure 1.The ROC curves of each parameter for predicting the effect of NACT

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3 讨论

在女性妇科肿瘤中，卵巢癌占比约10%，患病率较高，对女性心理、生理均造成严重伤害，NACT对改善卵巢癌预后至关重要，但部分患者仍无法从中获益[11-12]。卵巢癌化疗可能引起全身疾病，如因化疗致免疫系统抑制，诱发急性感染，或导致发热、血小板减少、白细胞减少、贫血等，甚至引起肝肾功能衰竭。临床需寻求合理有效的指标对卵巢癌NACT效果进行预测评估，以便进一步掌握病情，调整治疗方案。既往研究指出，部分恶性肿瘤患者可见凝血纤溶系统激活，血液呈高凝状态，出现凝血功能紊乱，且紊乱程度与肿瘤进展、预后有关[13]。血小板则具备监视、感知以及传递信息功能，与机体免疫和肿瘤发生、进展相关，恶性肿瘤细胞致患者体能大量消耗，引起营养不良、慢性失血与组织坏死，从而导致血小板参数改变 [14]。在卵巢癌NACT前后对凝血功能、血小板参数进行监测，或许有望为化疗疗效的预测提供依据。

PT、TT、APTT、FIB是反映凝血功能的指标，在临床应用广泛。PDW、PCT、PLT、MPV是反映血小板的指标，其中PDW可反映血小板体积分布宽度，PCT改变与血小板数量和直径变化相关，PLT可反映血小板衰亡、生成情况，MPV可反映血小板生成以及巨核细胞增生情况 [15-16]。本次结果提示，与对照组相比，卵巢癌组的FIB、PLT、MPV增高。究其原因，卵巢癌患者血液呈高凝状态，FIB、PLT、MPV则随之增高，其中FIB增高对上皮间充质转化有诱导作用，可增强肿瘤细胞的侵袭以及迁移能力，此外，其还可充当宿主细胞与肿瘤细胞的桥梁，促进肿瘤细胞在靶器官的血管内皮大量黏附[17-19]。夏兰兰等[20]发现，与卵巢良性肿瘤患者相比，卵巢癌患者的FIB水平增高，也证实这类患者纤溶活性改变。恶性肿瘤患者血液高凝状态的发生机制复杂，可也与其骨髓增生活跃，肿瘤细胞的增殖促进促血小板生成因子产生有关，也可与肿瘤患者机体炎症刺激相关[21-22]。本研究显示，卵巢癌患者化疗后PT、TT、APTT缩短，提示NACT药物可致凝血功能亢进，FIB下降表明纤溶活性增强，PLT下降表明化疗药物可将血小板杀灭，致其数量减少。

本研究结果提示，卵巢癌Ⅱ期、Ⅲ期患者化疗后出现不同程度的凝血功能亢进以及PLT降低，其中Ⅱ期组FIB、PLT低于Ⅲ期组。FIB增高可促使肿瘤细胞侵袭、转移能力增强，而PLT与血栓形成相关，肿瘤患者血液呈高凝状态，可通过PLT促进血管内皮生长因子的分泌，致肿瘤组织血管密度增加，促使肿瘤转移 [18-19]。NACT药物可致FIB、PLT下降，减少肿瘤进展风险，Ⅱ期患者肿瘤侵袭性相对弱，化疗后FIB、PLT下降更显著。本研究还发现，与无效组相比，有效组化疗前后PT、TT、APTT、FIB、PLT更低。这提示NACT有效的患者经化疗后，凝血功能亢进更显著，纤溶系统活性进一步增强，血小板杀灭更明显。本研究通过多因素Logistic回归分析发现，NACT前PT、TT、APTT、FIB、PLT过高与化疗疗效相关，且通过ROC曲线分析显示，化疗前PT、TT、APTT、FIB、PLT对新辅助化疗效果具有预测作用。进一步证实这类患者血液高凝状态严重，影响化疗效果。蒋丽君等[23]研究指出，恶性肿瘤患者的血液呈高凝状态，易促进血栓形成，与本次结论相符。但该研究纳入了多种肿瘤患者，如宫颈癌、肺癌、肝癌、结肠癌等，而本研究仅以卵巢癌患者为例，且分析了各参数与临床分期、NACT效果的关系，结论更具针对性。

综上所述，NACT药物对卵巢癌患者凝血纤溶功能、血小板参数有影响，且与临床分期、化疗效果相关，尤其化疗前的PT、TT、APTT、FIB、PLT对化疗效果存在显著影响。但本研究也有不足，如尚未分析各参数与远期预后的关系，之后研究将对此进行更深入探讨。

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