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目的 对比阿柏西普与雷珠单抗治疗糖尿病性黄斑水肿的成本和效用，以期借助药物经济学的视角，为治疗方案的选择提供参考。
方法 提取临床用药模式建立马尔科夫模型，模拟在10年内两种治疗方案的生存状态，分别计算成本和健康效用，获得增量成本效用比（ICUR）。与1倍的2022年我国人均国内生产总值（GDP）为意愿支付阈值（WTP）比较，选取成本-效用具有优势的方案。
结果 在模拟期限内，阿柏西普方案对比雷珠单抗方案，ICUR为61 024.22元/质量调整生命年（QALY），低于WTP，具有明显的经济性。单因素敏感性分析显示，使用阿柏西普使视力改善的转移概率、雷珠单抗每年注射次数是ICUR的重要影响因素。概率敏感性分析显示，在WTP为1 倍GDP时，阿柏西普具有显著的成本-效用优势，经济概率为63.7%，结果较为稳健。
结 论 对于治疗糖尿病性黄斑水肿，相比于雷珠单抗，阿柏西普更具有成本-效用优势。
糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是指累及黄斑（视网膜上负责中心视力的部位）的视网膜内水肿和增厚，会造成显著的视力降低，未及时治疗可致盲[1-3]。现阶段我国DME患者超过570万人，造成了极大的疾病负担[4-6]。无论是Ⅰ型糖尿病还是Ⅱ型糖尿病，高血糖状态持续存在是DME的主要成因[7-8]，与其引起的代谢异常、多种细胞因子紊乱有关，可引起炎症、氧化应激，导致促血管生成因子大量产生，其中以血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）为主，最终破坏血-视网膜屏障，进而导致血管渗漏的发生[9]，出现DME。
现阶段，对于不伴视力损害的DME，不推荐常规预防性治疗。对于大多数存在视力损害的DME患者，指南推荐玻璃体内注射抗VEGF药物作为初始治疗方案[10]。雷珠单抗是重组抗VEGF抗体片段，通过结合并抑制已知具有生物活性的VEGF-A片段，发挥抗VEGF作用，是全球首个获批用于眼科的抗VEGF药物 [11]。相比之下，阿柏西普是一种重组融合蛋白，有更高的亲和性，引起免疫反应几率更小[12]。目前，国内雷珠单抗与阿柏西普缺少头对头的比较研究，作为同类药物两者之间的经济学结果尚不明确。因此，本文从中国卫生系统角度出发，通过构建马尔科夫模型，评价雷珠单抗与阿柏西普用于治疗DME的经济性，拟从药物经济学的角度，为临床治疗实践提供新的参考。
1 资料与方法
1.1 模型结构
参考已经发表的一篇同类研究[13]，按照既往临床研究中DME患者视力情况，将DME患者的视力状态按照早期糖尿病视网膜病变治疗研究（early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS）视力表测定的最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）分为5个状态，分别为：BCVA≤30（VISUAL1)、30 ＜BCVA≤45（VISUAL2）、45＜BCVA≤60（VISUAL3）、60＜BCVA≤75（VISUAL4）和BCVA＞75（VISUAL5）。在每个循环周期内，假设模型只能通过根据既往大多数玻璃体注射类临床研究随访周期，本研究将模型的循环周期定为1年，模拟时限定位10年。由于DME患者视力发生变化可能出现在一个周期内的任意时间，模型采用半循环校正。马尔可夫模型示意图见图1。
1.2 模型假设
根据DME的疾病特征，参考既往临床试验中患者平均年龄[14]，将模拟患者初始年龄设定在63岁。初始状态视力状况的分布数据引用自一项DME治疗的临床研究[15]，5个视力状态BCVA从低到高占比分别为：2.8%、11.7%、41.9%、43.6%和0%。根据临床实践，假设患者仅在前3 年接受注射治疗，注射方案包括：玻璃体内注射0.5 mg雷珠单抗或玻璃体内注射2.0 mg阿柏西普。在模型模拟的10年间，主要分析采用5%的贴现率（discount rate，DR）。对超过1年的成本和效用值进行贴现，敏感性分析中纳入DR范围为0%~8%，服从二项分布[16]。
1.3 模型分析方法
采用R语言heemod包[17]，进行的马尔可夫模型建模，进行成本效用分析（cost-utility analysis，CUA），用以比较雷珠单抗和阿柏西普两种治疗方案的经济性。随后用heemod包内函数进行单因素敏感性分析和概率敏感性分析。单因素分析通过控制其他因素，评估单个不确定因素在一定范围内变化对评价结果的影响，结果通过龙卷风图展示。而概率敏感性分析，首先将模型中设定合适的范围及分布方式[18]，通过蒙特卡洛模随机抽样生成大量可能的结果场景，与意愿支付阈值（willingness to pay，WTP）进行比较，以增量成本-增量效用散点图及成本效用可接收曲线展示。
1.4 数据来源
1.4.1 视力状态之间转移概率
在一项将阿柏西普、贝伐珠单抗和雷珠单抗3种治疗方案用于DME治疗进行头对头比较的随机多中心临床研究当中[19]，将1年随访期内BCVA视力上下变动15个字母事件发生率通过换算公式：P=1-exp(rt)（P为模型周期内事件的转换概率，r为临床试验中在随访期间事件的发生率，t为临床试验中随访时间）进行换算[20]。根据临床常规前3年使用玻璃体内注射治疗，在其后7年内，转移状态遵循一项DME患者接收治疗的自然进展概率，即3.5%的概率向更好的一个状态转移，4.5%的概率向更差的一个状态转移[6]。人群死亡率遵循的世界卫生组织（World Health Organization，WHO）公布的死亡率。假定模型概率服从beta分布，范围以±10%为限，模型参数及转移概率见表1。
1.4.2 效用值
不同视力状态之间的效用值引用自一项使用隐形眼镜模拟由年龄相关性黄斑变性引起的视力障碍影响的研究，该项研究使用基于通用偏好的测量（health utilities index 3，HUI3）、EUROQOL 5维度（EQ-5D）以及患者时间权衡法（patient trade-off，TTO）3种方法，对效用值进行测算，最终确定黄斑变性类疾病不同视力状态下的健康效用值[21]，范围以±10%为限，分布方式为beta分布[22]，具体见表2。
1.4.3 成本参数
DME患者前3年接受玻璃体内注射的成本为直接成本。直接成本由药物单价乘以每年注射次数，药物单价由院内调查得出，1年内治疗次数按照真实世界中DME患者按需接受阿柏西普和雷珠单抗玻璃体内注射的次数决定。此外，每次玻璃体内注射计1次院内注射费用，费用由院内测算得出。在接收药物注射的3年内，检查费用及每年随访检查次数参考既往已经发表的抗VEGF类药物玻璃体内注射的药物经济学研究，后续不进行药物注射的周期当中，假定DME患者每年进行2次眼内检查。此外，BCVA≤30状态的患者导致的护理费用增加来自政府官网[23]。费用成本变动范围以±20%为限，服从Gamma分布；次数参数变动范围同样假定以±20%为限，服从Beta分布，具体见表3。
1.4.4 意愿支付阈值
意愿支付阈值可以被定义为患者最多愿意多花多少钱来获得1个单位的QALY, 考虑到经济增长和通货膨胀等因素[18]，一个国家的意愿支付阈值可以定位1~3倍的GDP。参考同类黄斑病变文献[6]，本文选取2022年1倍GDP，85 698元作为WTP。
2 结果
2.1 成本效用分析
马尔科夫模型的模拟结果显示，在10年中，雷珠单抗累计消耗成本为226 161.1元，10年内QALY值为5.88，对应地，阿柏西普累计成本为247 464.4元，获得QALY值6.01。阿柏西普对比雷珠单抗的ICUR为21 303.3 元/QALY，小于既定的WTP。综上，阿柏西普具有一定的成本效用优势。具体见表4。
2.2 单因素敏感性分析结果
从单因素敏感性分析龙卷风图中不难看出，对本模型增量成本-效用比影响最大的前5个因素按顺序分别为：使用阿柏西普使视力改善的转移概率、雷珠单抗每年注射次数、使用雷珠单抗使视力改善的转移概率、阿柏西普每年注射次数、阿柏西普单价。此外，健康效用值的变化对ICUR的影响也较为显著。具体见图2。
2.3 概率敏感性分析结果
利用蒙特卡洛模拟在既定的分布方式及范围下抽取1 000次，结果绘制阿柏西普相对于雷珠单抗的增量成本-增量效用散点图，以及成本-效用可接收曲线，具体见图3和图4。可以发现，当WTP值定位1倍GDP时，阿柏西普的经济概率为63.7%，随着WTP阈值增加，阿柏西普的经济型更加显著，该结论较为稳健。
3 讨论
现阶段，阿柏西普与雷珠单抗是糖尿病性黄斑水肿治疗中的两大首选药物[10]。既往国内外糖尿病性黄斑水肿领域的药物经济学研究中，多数聚焦于激光治疗联用抗血管生成类药物等多种方案的药物经济学评价，转移概率的依据来自于多项临床研究随访结果，但鉴于现阶段治疗方案各异，研究之间的异质性较强，因此结果各异 [6, 24- 27]。本文利用雷珠单抗与阿柏西普头对头临床研究的结果计算转移概率，使得两种药物的转移概率矩阵更加具有可比性，弥补了既往同类药物经济学研究的不足。同时，结合中国的药品价格、临床实践及间接成本而建立模型，以期为临床药物选择提供了更多的证据参考。
诚然，本研究也具有一定的局限性：首先，在模型设定中，本文假设患者在前3年选择注射药物，而后7年只进行规律随访，未考虑激光手术干预或者治疗方案交叉的影响[28]。可能导致对患者的视力状态造成低估。其次，模型简化了不良事件管理所致的成本增加及效用减损。虽然临床研究中显示两组间不良事件发生率并没有显著差异，但是在临床实践中，玻璃体内注射是一个风险相对较高操作[29]，注射导致的眼内出血发生概率及后续治疗费用并没有纳入本模型中。最后，从全社会角度出发，本文尚未纳入视力障碍导致的误工费用。由于糖尿病性黄斑水肿在老年多发，本研究参考既往临床研究的平均年龄，将模型初始年龄设定在了63岁，在临床实践当中，平均年龄更小[30]，处于工作年龄的糖尿病患者，其误工费是增加疾病负担的一个重要因素。后续研究可以通过对糖尿病性黄斑水肿这一疾病进行更为充分的长期跟踪随访，从药物及手术方式的使用、生存质量及疾病负担多角度收集原始数据，为药物经济学评价积累更加真实的一手素材。
本研究从中国全社会的角度，利用马尔科夫模型就阿柏西普对比雷珠单抗用于治疗糖尿病性黄斑水肿的成本及效用进行了分析与比较。在开始治疗的前3年，玻璃体内注射抗VEGF药物阿柏西普或者雷珠单抗之一，后续规律进行随访，共计10年的模型模拟中发现，阿柏西普方案累计成本相较于雷珠单抗组高7 847.54 元，同时，增量效用高0.13个QALY，ICUR值为61 317.93元/QALY，即在此药物使用场景中，患者每想要多获得1个QALY，需要多付出61 317.93元，小于通用的意愿支付阈值，即1年GDP。因此使用阿柏西普无论单纯从效用角度出发，还是从成本—效用分析角度出发，均为较优选择。同时，敏感性分析也显示出了这一结论的稳健性。
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