目的  挖掘哌拉西林他唑巴坦（TZP）的药品不良事件（ADE）信号，促进临床合理、安全用药。

方法  采用比例失衡法对美国食品药品管理局不良事件报告系统（FAERS）自建库至2024年3月所有TZP ADE报告进行信号挖掘，分析报告病例的基本情况及不良反应相关信息。

结果  共提取得到主要怀疑药物涉及ADE报告数为20  620  513 条，TZP为主要怀疑药物涉及ADE报告数为6 489条。共挖掘ADE信号543个，涉及25个器官/系统分类（SOC），二次筛选最终检测出ADE信号数43个，其中新的ADE信号17个，ADE信号涉及SOC分类的数量排名前5为分别是皮肤及皮下组织类疾病、全身性疾病及给药部位各种反应、各类检查、感染及侵染类疾病、血液及淋巴系统疾病；ADE信号数排名前5位的首选术语分别为皮疹、发热、急性肾损伤、瘙痒、血小板减少症。青霉素类药物在血液及淋巴系统疾病存在多种不良反应信号，TZP导致血小板减少病例数最多，苯唑西林导致粒细胞缺乏关联强度比例报告比值比最高；TZP导致白细胞减少疗程中位数为11.00 d，累积剂量中位数为148.50 g；该药导致粒细胞缺乏疗程中位数为14.00 d，累积剂量中位数为216.00 g；该药导致血小板减少症疗程中位数为7.00  d，累积剂量中位数为87.00 g。

结论  用药期间需密切关注皮肤及皮下组织类疾病相关不良反应，可能较胃肠道系统疾病更多；临床大剂量或长疗程应用TZP时可导致多个系统发生不良反应，尤其需密切关注血液及淋巴系统疾病相关不良反应，避免发生严重不良反应。

哌拉西林他唑巴坦（piperacillin-tazobactam，TZP）为β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合的广谱抗菌药物，对大多数革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及厌氧菌均较为敏感，临床中重度感染应用广泛。该药物导致不良反应多为零星报道或小样本量的数据分析，未见较大样本量真实世界的血液及淋巴系统疾病相关的安全性分析[1-4]。美国食品和药品管理局不良反应报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）数据量大，为免费开放[5-6]数据库，本研究基于FAERS对TZP的相关数据进行挖掘，分析TZP可疑的药品不良事件（adverse drug event，ADE）信号，以期为临床应用该药物提供安全合理的用药参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

下载FAER库（https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-adverse-event-reporting-system-faers）中2004年第1季度至2024年第1季度的数据（共81个季度）的ASCII数据，导入MySQL。目标药物TZP采用模糊查询的方式进行检索，检索词设置为商品名“tazocin%”及通用名“piperacil%tazobactam%”，获得TZP为首要怀疑药物（prime suspected drug，PS）的相关ADE报告。青霉素类药物其他常用品种阿莫西林克拉维酸钾、氨苄西林舒巴坦、阿莫西林、氨苄西林、青霉素G、苯唑西林、氟氯西林采用同样的检索方法。

1.2 数据清理

使用SQL语言以Primaryid（或ISR编码）对数据进行调用[7]，去除数据表中的重复数据保留最新记录，修改明显不规范的数据记录，删除数据库中deleted文件病例映射的相关记录，进行挖掘分析。

采用《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）（25.1版）ADR首选术语（preferred terms，PT）及系统器官分类（system organ class，SOC）对纳入的TZP相关不良反应报告进行分类与描述。MedDRA共有5个层级结构，本研究使用PT为第4级结构，SOC为第1级结构。

1.3 数据挖掘

国际上多采用比值失衡法挖掘ADE信号，比例失衡法基于2×2列联表（四格表）计算药品-事件的观察值与期望值比值，若超过预先规定阈值，则为失衡[8-9]。本研究风险信号强度采用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）及比例报告比值（proportional reporting ratio，PRR）两种方法进行检验，具体见表1，ROR法和PRR法同时检出信号时确定为阳性信号。监测阈值标准，ROR值95%CI下限≥1且报告数≥3提示信号；PRR≥2且χ²≥4且报告数≥3提示信号。

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  表格1 四格表与相关公式

  Table 1.Four fold table and relevant formula

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TZP及其他青霉素类药物导致血液系统相关ADE分析，使用SQL语言查询白细胞减少相关的PT，设置PT检索词为“White blood cell count decreased、Neutrophil count decreased、Lymphocyte count decreased、Granulocyte count decreased、Eosinophil count decreased、Neutropenia、Pancytopenia、Leukopenia、Agranulocytosis、Myelosuppression、Agranulocytosis、Lymphopenia”；使用SQL语言查询粒细胞缺乏相关的PT，设置PT检索词为“Agranulocytosis”；使用SQL语言查询血小板减少症相关的PT，设置PT检索词为“Thrombocytopenia、Pancytopenia”。TZP用药疗程为事件发生时间与起始时间的间隔时间（用药疗程=event_dt-start_dt），时间单位统一换算为“天”，TZP累积剂量为药物日剂量乘以用药疗程（累积剂量=日剂量×用药疗程）。

1.4 统计学分析

数据查询提取使用MySQL（8.0版本）、基本计算应用Microsoft Excel（2016版），描述性与统计分析采用SPSS Statistics（26.0版），对于分类变量采用χ²检验，根据监测阈值标准χ²≥4为筛选条件。

2 结果

2.1 ADE报告基本情况

2004年第1季度至2024年第1季度FAERS数据整理后共获取药物ADE报告数为80 455 204 条，其中主要怀疑药物涉及ADE报告数为20 620 513条，TZP为主要怀疑药物涉及ADE报告数为6 489条，患者信息在各维度以男性（53.83%）、60岁及以上（48.16%）、疗程小于3 d（15.26%）、美国（14.58%）、住院（35.58%）较多，具体见表2。

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  表格2 哌拉西林他唑巴坦主要怀疑药物时相关ADE报告的基本情况

  Table 2.Basic information about ADEs reported of piperacillin-tazobactam as primary suspect drug

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2.2 不良反应事件报告信号分析

2.2.1 SOC分析

本研究基于ROR和PRR法对TZP的PT分析共得到ADE信号543个，PT信号报告数共13 741例，涉及25个SOC。按PT报告数排序，映射到SOC前5位为皮肤及皮下组织类疾病（2  763例）、全身性疾病及给药部位各种反应（1 625例）、各类检查（1 601例）、感染及侵染类疾病（1 351例）、血液及淋巴系统疾病（1 279例）。按PT信号个数排序，映射到SOC前5位为各类检查（85个信号）、感染及侵染类疾病（84个信号）、皮肤及皮下组织类疾病（51个信号）、呼吸系统、胸及纵膈疾病（41个信号）、血液及淋巴系统疾病（38个信号）。具体见表3。

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  表格3 哌拉西林他唑巴坦ADE信号SOC涉及疾病分析（n=13 741）

  Table 3.Diseases analysis involved in SOC of the piperacillin-tazobactam related ADE signals (n=13 741)

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2.2.2 PT分析

将挖掘到的TZP有效ADE信号按照PT报告数降序排列，排名前5的ADE信号为皮疹、发热、急性肾损伤、瘙痒、血小板减少症。为高效获取更常见的潜在ADE信号，筛选PT报告数≥80例的ADE信号，具体见表4。按照关联强度PRR排序前5的ADE信号为梭菌检测阳性、病原体耐药、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状、嗜酸性粒细胞增多症、斑丘疹。按照SOC与说明书记录的ADE进行对比分析，得到潜在新的不良反应事件17个，如急性肾损伤、血管性水肿、胆汁淤积等，具体见表5。

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  表格4 哌拉西林他唑巴坦差异风险信号检测结果

  Table 4.Detection results of difference risk signals for piperacillin-tazobactam

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  表格5 哌拉西林他唑巴坦部分ADE信号与药品说明书ADE基于SOC的对比分析

  Table 5.Comparative analysis between partial ADE signals of piperacillin-tazobactam and ADE of drug label based on SOC

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2.2.3 青霉素类药物血液及淋巴系统疾病不良事件信号分析

分析青霉素类药物TZP、阿莫西林克拉维酸钾、氨苄西林舒巴坦、阿莫西林、氨苄西林、青霉素G、苯唑西林、氟氯西林血液及淋巴系统血小板减少症、中性粒细胞减少症、白细胞计数降低、全血细胞减少症、白细胞减少症粒细胞缺乏症首选语，筛选药物血液及淋巴系统相关ADE信号。按照发生例次排序前5的ADE信号为TZP导致血小板减少症、TZP导致中性粒细胞减少症、TZP导致白细胞计数降低、TZP导致全血细胞减少症、TZP导致白细胞减少症；按照关联强度PRR排序前5的ADE信号为苯唑西林导致粒细胞缺乏症、苯唑西林导致白细胞减少症、TZP导致粒细胞缺乏症、苯唑西林导致中性粒细胞减少症、青霉素G导致粒细胞缺乏症。具体见表6。

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  表格6 青霉素类药物血液及淋巴系统疾病ADE信号分析

  Table 6.ADE signal analysis of penicilin on blood and lymphatic system disorders

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2.2.4 青霉素类药物血液及淋巴系统疾病不良事件信号分析

在SOC各类检查中筛选首选术语为白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、淋巴细胞计数降低、粒细胞数计数降低，在SOC血液及淋巴系统疾病中筛选中性粒细胞减少症、全血细胞减少症、白细胞减少症、粒细胞缺乏症、淋巴细胞减少症，共得到白细胞降低相关记录562例，具有详细疗程与剂量记录分别为286例和170例，TZP致白细胞减少疗程中位数为11.00 d，累积剂量中位数为148.50 g。在SOC血液及淋巴系统疾病中筛选粒细胞缺乏症，得到粒细胞缺乏相关记录54例，具有详细疗程与剂量记录分别为46例和20例。TZP致粒细胞缺乏疗程中位数为14.00 d，累积剂量中位数为216.00 g。在SOC血液及淋巴系统疾病中筛选血小板减少症、全血细胞减少症，共得到血小板减少相关记录372例，具有详细疗程与剂量记录分别为233例和112例，TZP致血小板减少疗程中位数为7.00 d，累积剂量中位数为87.00 g。具体见表7。

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  表格7 哌拉西林他唑巴坦导致血液及淋巴系统疾病相关不良事件分析

  Table 7.Analytical results of blood and lymphatic system disorders for piperacillin-tazobactam

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3 讨论

本研究基于FAERS数据库对TZP临床应用相关ADE进行大样本分析，多维度探索性分析其在真实世界的安全性，结果显示TZP致ADE以皮肤及皮下组织类疾病为主要表现，累积报告2 763例（20.11%）。皮肤相关不良反应可能是TZP最为常见的ADR，而药物说明书中描述胃肠道系统疾病腹泻非常常见（≥1/10），发生率最高。基于FAERS大样本量真实数据的频次分析结果显示，TZP的PT为腹泻的不良反应报告数（191例）远低于说明书中常见的不良反应[皮疹（486 例）、发热（471例）、瘙痒（356例）、血小板减少症（272例）]，PT频次排序仅位列13位，且腹泻不良事件基于ROR与PPR方法均未达到信号筛选阈值，并非明显信号，与背景药物比较无明显差异，TZP导致的胃肠道系统相关不良反应可能并不具有特异性。为高效获取更常见的潜在ADR信号，按照SOC与说明书记录的ADE进行对比分析，得到17个潜在新的ADE，如急性肾损伤、血管性水肿、胆汁淤积等，急性肾损伤已受到较广泛的研究和关注 [10-11]，而血管水肿、胆汁淤积则受到关注较少，可能导致较为严重ADE，临床应注意监护。TZP导致ADE涉及SOC前5项中的血液及淋巴系统疾病相关不良反应较皮肤及皮下组织类疾病难于发现且危害性更大，TZP致血液及淋巴系统疾病相关的ADE信号分析对临床安全用药具有重要的参考意义。

青霉素类药物在血液及淋巴系统疾病存在信号表现的药物有TZP、阿莫西林克拉维酸钾、氨苄西林、苯唑西林、青霉素G，其中TZP导致血小板减少症例数最多，导致血液及淋巴系统疾病不良反应信号项目数最多；苯唑西林导致粒细胞缺乏关联强度PPR最高。临床应用青霉素类药物，尤其是TZP、苯唑西林时需重点关注血液及淋巴系统相关的不良反应。

TZP说明书描述白细胞减少发生率为少见（≥1/1 000~＜1/100）。本研究显示TZP导致白细胞减少相关报告数为562例，发生频数较高，TZP在临床中的应用导致白细胞减少甚至粒细胞缺乏应得到足够的重视。个案或小样本量数据显示TZP导致血液系统相关不良反应与疗程及剂量存在一定相关性[4, 12]，本研究基于FAERS对TZP的相关数据进行挖掘分析，TZP导致白细胞减少、粒细胞缺乏及血小板减少疗程的中位数分别为11.00、14.00、7.00 d，累积剂量中位数分别为148.50、216.00、87.00 g。TZP导致血小板减少具有更短的用药疗程与累积剂量，对血小板影响可能更大[13]。TZP应用时相关不良反应涉及多个系统，建议临床长疗程（≥7 d）或大剂量（累积剂量≥87 g）应用哌拉西林钠他唑巴坦时，尤其需要关注血液及淋巴系统相关不良反应，监测血常规以便早期发现及时评估以确保用药安全。

FAERS为FDA对公众免费开放的数据系统，数据大多来源欧美国家，且上报途径多样，数据库不能用来计算ADE的发生率，且存在部分数据不规范、错误或缺失的情况[14]。本研究采用模糊查询的方式力求查全，对筛选后的数据无法匹配、不规范的数据基于标准格式进行调整，力求获得正确数据，但仍存在部分数据缺失、错误等无法识别的情况。另外，需要注意的是，数据挖掘产生的信号不代表药物与事件存在必然的因果关联，两者的关联性还需进一步评估和验证。

综上所述，本研究在TZP药品说明书的基础上补充了新的潜在不良反应，同时对TZP导致血液及淋巴系统疾病ADE进行深入分析，可为临床合理用药提供参考。

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