目的  分析奥赛利定（OLI）联合右美托咪定（DEX）对鼻内镜下泪囊鼻腔吻合术（En-DCR）患者的麻醉效果和血流动力学影响。

方法  招募2024年2月至5月绵阳万江眼科医院行En-DCR患者。根据随机数字表法，将患者随机分为DEX组（仅DEX给药）和联合组（DEX联合OLI给药）。本研究主要观察指标为术后24 h疼痛数字分级评分（NRS）。次要观察指标为心率（HR）、平均动脉压（MAP）、呼吸恢复时间（SRT）、拔管时间（ET）、苏醒时间（AT）、收缩期峰值（PSV）、舒张末期血流速度（EDV）、阻力指数（RI）和血流量（BF）。观察并记录住院期间患者不良反应发生情况。

结果  研究共纳入患者80例，DEX组和联合组各40例。在镇痛方面，联合组T₁（拔出导管后0.5 h内）、T₂（术后4 h）、T₃（术后8 h）和T₄（术后24 h）的NRS均低于DEX组（P＜0.05），且联合组补救镇痛率显著低于DEX组（P＜0.05）。麻醉效果方面，联合组在T₆（麻醉诱导期）、T₇（术中）和T₈（复苏期间）时间点上的HR和MAP均低于DEX组（P＜0.05）；与DEX组比较，联合组SRT、ET和AT均较短（P＜0.05）。血流动力学方面，术后24 h，两组PSV、EDV和BF较麻醉前明显升高，而RI较麻醉前明显下降（P＜0.05）；联合组PSV、EDV和BF高于DEX组，RI低于DEX组（P＜0.05）。不良反应方面，联合组不良反应发生率显著低于DEX组（P＜0.05）。

结论  OLI联合DEX预防性镇痛对En-DCR患者效果显著，不仅可减轻术后疼痛、稳定血流动力学，缩短拔管及苏醒时间，且减少不良反应发生率。

随着鼻内镜技术和鼻内解剖学的不断发展，鼻内镜下手术和需求日益增多。鼻内镜下泪囊鼻腔吻合术（endonasal dacryocystorhinostomy，En-DCR）是一种鼻内镜下微创手术术式之一，是泪道阻塞性疾病首选手术方式[1]。相较于外路泪囊鼻腔吻合术，En-DCR因其无皮肤创伤、出血少、时间短等优势已在临床广泛应用[2]。尽管En-DCR具有众多优势，但由于术中组织损伤、术后鼻腔内填塞止血等，常引起术后持续性疼痛。一项前瞻性多中心观察性研究显示约46%~52%鼻内镜术后患者可发生疼痛[3]。术后镇痛不仅给患者带来心理负担和生理障碍，还增加阿片类药物滥用和医疗经济负担[4]。

预防性镇痛是指在疼痛发生之前采取镇痛的一种治疗措施，一般使用联合使用2种及以上不同机制的镇痛药物。近年来，随着研究不断深入，预防性镇痛已成为任何手术疼痛的标准处理措施[5-6]。根据国内外文献报道，鼻内镜手术预防性镇痛药物方案有单用阿片类受体药物[7]、阿片类受体药物联合非甾体类抗炎药[6, 8]、阿片类受体药物联合肾上腺受体激动剂[9]等。然而，呼吸抑制、头晕嗜睡、恶心呕吐等不良反应限制了阿片类药物的大剂量应用[10]。右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一种新型高选择性、高特异性α₂肾上腺素激动药，可以通过激活蓝斑中心突触前和突触后的α₂受体, 诱导患者进入类似于自然睡眠的无意识状态, 达到催眠患者、使其保持合作的目的，具有镇静镇痛作用 [11- 14]。与常规麻醉药物相比，DEX在发挥镇静催眠作用的同时不易对自主呼吸产生抑制[15]。同时，DEX也可作为止痛药或镇痛剂,于鞘内注射该药物可抑制去甲肾上腺素的生成和分泌，从而对急性炎症疼痛、术后疼痛、阿片类药物不敏感的神经病理性疼痛等有较好的缓解效用 [16]。而DEX由于其良好的镇痛、镇静效果 , 已经成为了医学领域中一种备受关注的新型麻醉药，目前已被广泛应用于各科室手术中，如儿科、心脏及神经外科等[17]。奥赛利定（oliceridine，OLI）是一种G 蛋白偏向性μ阿片受体激动剂，于2023年被批准上市，主要用于成人疼痛到需要使用阿片类镇痛药且替代疗法不充分的急性疼痛[18]。有体外研究表明，OLI主要由细胞色素P450的CYP3A4和 CYP2D6代谢，CYP2C9 和CYP2C19 对代谢的贡献较小，将原药代谢为无活性代谢物[18]。多项研究表明，与传统阿片类药物相比，OLI具有起效迅速、半衰期短等优势[18]。此外，其呼吸抑制、胃肠道反应等不良反应发生率更低，安全性更高[18]。目前，国内外研究鲜有报道DEX联合OLI预防性镇痛对鼻内镜手术患者的影响。本研究拟探讨并分析OLI联合DEX对En-DCR患者的麻醉效果和血流动力学影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2024年2月至5月绵阳万江眼科医院例行En-DCR患者为研究对象。纳入标准：①年龄在18~65周岁之间；②拟行En-DCR；③美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级[19]为Ⅰ级或Ⅱ级。排除标准：①DEX或OLI过敏、禁忌证者；②长期服用阿片类、非甾体类等止痛药或激素；③严重肝肾功能、凝血功能异常者；④合并恶性肿瘤、精神疾病及心理疾病者。本研究经绵阳万江眼科医院医学伦理委员会批准通过（批件号：2024年文章01号），所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 样本量计算

采用平行对照设计，以术后24 h疼痛数字分级评分（numerical rating scale，NRS）为主要疗效指标。样本量计算公式为：

假设本研究的Ⅰ类错误概率α=0.05，把握度（1-β）=80%，故Z_α/2=1.96和Z_β=0.84。根据既往文献报道[9]，DEX预防性镇痛术后24 h NRS平均值μ₁=3分。由于既往无DEX联合OLI预防性镇痛的相关报道，根据相关临床经验，OLI组平均NRS至少下降2分才具有临床意义，故μ₂=1分。将上述相关数值代入公式得出每组样本量为18例。考虑到20%丢失可能，故本研究每组至少纳入20例，但在实际研究过程中，每组各纳入40例患者用于研究。

1.2.2 随机化分组及盲法

采用随机数字表法将患者分为DEX组（仅DEX给药）和联合组（DEX联合OLI给药）。随机分组号保存在密封的不透明信封内，试验药物由不参与麻醉过程的麻醉护士准备，所有参与麻醉过程的医师及护士均不知晓分组情况。

1.2.3 麻醉方法

两组患者均行En-DCR和气管插管全身麻醉。（1）麻醉诱导前（30 min内）：OLI组使用富马酸奥赛利定注射液（江苏恩华药业股份有限公司，规格：2 mg ∶ 2 mL，批号：TAG23K01）2  mg，静脉注射；DEX组使用DEX（江苏恩华药业股份有限公司，规格：0.1  mg  ∶  1  mL，批 号：TYD23G01）0.5 μg/kg，静脉输注；与OLI同体积生理盐水静脉注射。（2）麻醉诱导：两组患者依次静脉注射咪达唑仑（0.02 mg/kg）（宜昌人福药业有限公司，规格：2 mg  ∶  2 mL，批 号：31F050212）、罗库溴铵（0.6 mg/kg）（浙江华海药业公司，规格：50  mg ∶ 5 mL，批号：0000078003）、舒芬太尼（0.25  μg/kg）（宜昌人福药业有限公司，规格：50 μg ∶ 1 mL，批 号：31A061512）等进行麻醉诱导。（3）麻醉维持：静脉泵入丙泊酚（四川国瑞药业公司，规格，200  mg  ∶ 20  mL，批号：2310192），4~10  mg/（kg·h）和瑞芬太尼（江苏恩华药业股份有限公司，规格：1 mg，批号：TRF23I02）0.2~0.4  μg/（kg·min）维持麻醉。当En-DCR完成后，停止所有麻醉药物。在患者意识和呼吸恢复后拔出气管导管。术后可予以曲马多补救镇痛，盐酸昂丹司琼注射液止吐。

1.3 观察指标

1.3.1 主要观察指标

本研究主要观察指标为镇痛效果，采用NRS评估。NRS评分范围为0~10分，0分表示无痛，10分表示剧烈疼痛，得分越高疼痛程度越剧烈。分别记录拔出导管后0.5 h内（T₁）、术后4 h（T₂）、8 h（T₃）和24 h（T₄）的NRS。此外，记录术后补救镇痛例数，术后补救镇痛率（%）=补救镇痛例数/总人数×100%。

1.3.2 次要观察指标

（1）麻醉效果:①心率（heart rate，HR）和平均动脉压（mean arterial pressure，MAP），包括麻醉前（T₅）、麻醉诱导期（T₆）、术中（T₇）和复苏期间（T₈）；②呼吸恢复时间（spontaneous recovery time，SRT）、拔管时间（extubation time，ET）和苏醒时间（awaking time，AT）。

（2）血流动力学：采用彩色多普勒检测仪（荷兰皇家飞利浦公司，型号：PHILIPS Affliniti 50）于术前和术后24 h检测两组患者收缩期峰值（peak systolic velocity，PSV）、舒张末期血流速度（end diastolic velocity，EDV）、阻力指数（resistive index，RI）和血流量（blood flow，BF）。

（3）术后不良反应：记录并统计恶心呕吐、嗜睡、呼吸抑制等不良反应发生情况。不良反应发生率（%）=发生不良反应例数 /总例数 100%。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料采用表示，多组间比较采用重复测量方差分析或多元方差分析。计数资料以n（%）表示，组间比较使用卡方检验或Fisher精确检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

研究共纳入患者80例，DEX组和联合组各40例。两组行En-DCR患者一般情况、手术时间和麻醉时间差异无统计学意义（P ＜0.05）。具体见表1。

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  表格1 一般情况、手术时间及麻醉时间比较

  Table 1.Comparison of general condition, operation time and anesthesia time

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2.2 术后NRS和补救镇痛率比较

经夏皮洛-威尔克检验，各组NRS服从正态分布。此外，球形检验结果显示Machly W=0.505，P＜0.001，故NRS数据不满足球形检验假设，以多元方差分析结果为准。NRS数据组别主效应显著，故着重分析简单效应。联合组在T₁、T₂、T₃和T₄的NRS均低于DEX组，差异有统计学意义（P＜0.05）。此外，联合组补救镇痛1例，DEX组补救镇痛9例。联合组补救阵痛率显著低于DEX组（P＜0.05）。具体见表 2和图1。

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  表格2 不同时间点NRS比较（x ± s）

  Table 2.Comparisons of NRS at different time points (x ± s)

  注：与DEX组比较，aP＜0.05。

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  图1 补救镇痛率比较

  Figure 1.Comparison of remedial pain rates

  

2.3 麻醉效果

2.3.1 HR和MAP

经夏皮洛-威尔克检验，各组HR和MAP数据服从正态分布。球形检验结果显示Machly W=0.029，P=0.000（HR）和Machly W=0.411，P=0.000（MAP），故NRS数据不满足球形检验假设，以多元方差分析结果为准。HR和MAP数据组别主效应显著，故着重分析简单效应。两组患者T5的HR和MAP差异无统计学意义（P＞0.05）。然而，联合组在T6、T7和T8时间点上的HR和MAP均低于DEX组，差异有统计学意义（P＜0.05）。具体见表3。

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  表格3 不同时间点HR和MAP比较（x ± s）

  Table 3.Comparison of HR and MAP at different time points (x ± s)

  注：与同时间点DEX组比较，aP＜0.05。

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2.3.2 SRT、ET和AT

与DEX组比较，联合组患者SRT、ET和AT均缩短，差异有统计学意义（P＜0.05）。具体见表4。

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  表格4 呼吸恢复、拔管及苏醒时间比较（x ± s，min）

  Table 4.Comparison of spontaneous recovery time，extubation time，and awaking time (x ± s, min)

  

2.4 血流动力学比较

麻醉前两组患者PSV、EDV、RI和BF差异无统计学意义（P＞0.05）。术后24 h，两组患者PSV、EDV和BF较麻醉前明显升高，而RI较麻醉前明显下降（P＜0.05）。此外，联合组PSV、EDV和BF高于DEX组，联合组RI低于DEX组（P＜0.05）。具体见图2。

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  图2 血流动力学比较（n=40）

  Figure 2.Hemodynamic comparison(n=40)

  注：与同组麻醉前比较，aP＜0.05；与同时间点DEX组比较，bP＜0.05。

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2.5 不良反应比较

DEX组出现恶心呕吐8例、呼吸抑制1例和头晕5例，不良反应发生率为35.00%。联合组发生恶心呕吐2例、头晕1例，未发生呼吸抑制，不良反应发生率为7.50%。联合组不良反应发生率显著低于DEX组（χ²=9.038，P=0.030）。

3 讨论

目前，国内外关于鼻内镜手术预防性镇痛研究报道较少。多项研究显示在功能性内窥镜鼻窦手术中，DEX具有控制血压、稳定血流动力学等作用[20-21]。此外，相较于单独使用DEX，纳布啡联合DEX预防性镇痛可稳定鼻中隔偏曲校正术患者血流动力学及减轻术后疼痛[9]。OLI是一种选择性μ阿片受体激动剂，其最大亮点在于具有优于吗啡的出色镇痛效果，同时降低了传统阿片类药物不良反应的发生风险[18]。目前国内外鲜有关于OLI联合DEX预防性镇痛的相关报道，本研究旨在分析其对En-DCR患者麻醉效果和血流动力学的影响。

前期临床试验显示，OLI和吗啡方案提供的镇痛效果无显著差异，但OLI相比吗啡更快地实现了明显的疼痛缓解[22-23]。本研究结果表明，联合组在T₁、T₂、T₃和T₄时间点上NRS评分均低于DEX组。此外，联合组补救阵痛率显著低于DEX组。上述结果提示，与单纯DEX相比，联合联合DEX预防性镇痛效果更好。与吗啡相比，OLI对 β-arrestin 的招募和受体内化较少，仅诱导了较少的 β-arrestin 信号活性，对G蛋白通路的选择性大约是 β-arrestin 的3倍[24]。DEX通过抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体兴奋性，产生抗痛觉过敏作用[9]。其与OLI联合使用时，可增强镇痛效果可能与μ受体及α₂肾上腺素能受体激活后，产生协同抗伤害性刺激作用有关。

在HR和MAP方面，HR呈现出先下降后上升趋势，而MAP呈现出先上升后下降、再上升的趋势。不管是HR还是MAP均以T₇时间点最低，这可能与DEX和DLI控制性降低HR和MAP有关。既往研究显示，血流动力学不稳定可给麻醉安全性带来负面影响，造成不良应激反应或重要脏器灌注不足[25]。本研究显示，联合组再T₇~T₈ 4 个时间点的HR和AMP均低于DEX组，且术后24 h联合组血流动力学相关指标改善程度均大于DEX组，提示OLI联合DEX预防性镇痛能够更好地维持血流动力学，一定程度上提升了麻醉的安全性，有效避免或减少了血流动力学不稳定造成的不良应激反应。上述结果可能与OLI减轻对人体神经和心脏的损伤，从而促进血流动力学、循环系统相对稳定有关，但仍需进一步探究其具体机制。目前尚未发现研究报道OLI预防性镇痛对患者血流动力学的影响，本研究为OLI临床合理使用提供了参考依据。

与阿片类受体药物相比，OLI可降低呼吸抑制发生率[26]。在本研究中，无患者患者发生呼吸抑制，这可能与OLI降低呼吸抑制相关并发症发生率有关。此外，研究显示联合组不良反应发生率显著低于DEX组，提示OLI联合DEX可降低不良反应发生。

综上所述，OLI联合DEX预防性镇痛对En-DCR患者效果显著，不仅可减轻术后疼痛、稳定血流动力学、缩短拔管及苏醒时间，且减少不良反应发生率。本研究也存在一些不足：如未设置单纯阿片类受体药物组或阿片类受体药物联合DEX组、OLI联合DE预防性镇痛对En-DCR患者是否为最优选择仍需进一步探究。

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