目的  探讨吡咯喹啉醌（PQQ）的研究热点与发展趋势，挖掘PQQ的研究及应用价值。

方法  本研究以Web of Science为检索的数据库，检索1985年至2022年发表的关于PQQ的文献，采用VOSviewer纳入文献的关键词、国家及地区、期刊等，对这些文献进行文献计量学分析。

结果  共纳入1 512篇文献，年发文量整体呈现上升的趋势。发文量排名最高的期刊类别为Biochemistry Molecular Biology；引文期刊Journal of Biological Chemistry总链接强度最大；高频关键词主要包括膳食营养补充剂、线粒体、抗氧化等；国家及地区可视化结果显示中国虽然研究开始的时间较晚，但是与其他国家链接强度较大。

结论  近年来，对于PQQ的研究热度逐渐上升，其抗氧化作用、改善线粒体功能以及作用靶点可能是未来研究的热点。PQQ仍然具有广阔的发展前景，为医药健康产业注入新的活力。

吡咯喹啉醌（pyrroloquinoline quineone，PQQ）由革兰氏阴性菌产生，是细菌脱氢酶氧化还原反应的辅助因子[1]。PQQ作为一种必需营养素[2-3]，对人体、动物、植物、微生物均具有良好的作用[4]，但在哺乳动物体内不能合成，需要通过食物摄取（包括植物源性食物和动物源性食物[5]）。现代药理表明，PQQ可清除活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）[6-8]，减轻由氧化应激引起的炎症损伤，减少炎症标志物，增强线粒体相关功能[9-11]，还可促进微生物、植物的生长。

2018年，欧盟批准PQQ为新型食品[12]，2019年，美国批准了第一款PQQ膳食补充剂[13]。在人外周血淋巴细胞的体外染色体畸变试验[14]和一项双盲安全性研究[15]中，均未发现PQQ的不良反应，且不会在体内大量积累而产生严重的损伤。因此，PQQ被认为是安全的，2022年3月1 日已被国家卫健委食品安全标准与监测评估司批准成为新食品原料[16]。这对医药健康产业研发相关产品做了一个很好的示例，PQQ的潜在作用还有待进一步的开发利用。

然而，PQQ众多的生理和药理功能还没有系统地整理和充分地挖掘，对于未来的发展趋势也不明晰，故迫切需要通过PQQ的文献计量学分析，从这些检索的文献中获得相关的知识。本文使用VOSviewer软件进行文献计量分析，为全面了解PQQ和未来的研究提供了方向，也为PQQ相关配方的开发提供了方向和动力。

1 资料与方法

1.1 数据来源及检索方式

选择数据库“Web of Science核心合集”进行文献计量分析，用于最接近匹配文献的检索词包括“Pyrroloquinoline”。检索策略如下：主题=“Pyrroloquinoline”，时间跨度=所有年份

（1985年1月1日—2022年12月31日）。

1.2 筛选标准

检索Web of Science核心合集数据库中1985—2022年发表的所有关于PQQ的文献，自1985 年以来，所有与PQQ相关的文献都被纳入了筛选标准。选择文献类型为论文和综述，根据文献纳排标准，纳入标准：研究内容聚焦于“Pyrroloquinoline”。排除标准：①重复的文献；②文献类型为社论、会议、报纸等不相关文献；③仅在摘要和正文中提到了“Pyrroloquinoline”，但未将其作为主题进行研究和讨论。

1.3 数据分析

选择记录内容为“全记录与引用的参考文献”，使用制表符分隔文件（Mac，UTF-8）导出文件。采用VOSviewer（第1.6.18版）对主题关键词、不同国家及地区合著、期刊、引文期刊进行分析。

1.4 研究方法

运用VOSviewer软件绘制得到聚类视图。在关键词的聚类分析中，计数方式选择Binary counting（二进制计数），设置关键词出现最少频次为10，根据项目相关性，默认选择前60%的项目进行分析绘制关键词聚类视图。根据节点的规律，节点越大，出现的频率越高，研究关系越密切，节点之间的距离越短，表明两个节点相关性越强。同样原理下，设置引文期刊中引用频次≥5可绘制引文期刊聚类视图，则出现频次决定圆圈大小和链接强度，频次越高，链接强度越大。

关键词叠加可视化视图是根据关键词的平均年份（score值）进行颜色映射获得的，score值是由每个关键词所处年份的平均时间确定的。该原理计算对于不同国家及地区合著及引文期刊下的叠加可视化视图同样适用。

运用VOSviewer软件绘制得到密度可视化视图，设置关键词出现最少频次为10，则关键词的密度可视化将根据该点出现的频次来填充颜色，出现频次越多，密度越高，颜色就越亮。在国家及地区合著密度可视化分析中，圆圈的亮度代表了周边国家及地区合著者链接的强度，链接强度越大，颜色就越亮。

2 结果

在Web of Science核心合集数据库中检索到文献共计1 866篇，经过筛选后，最终纳入文献1 512篇。文献筛选流程见图1。

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  图1 文献筛选流程图

  Figure 1.The flow chart of literature screening

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2.1 关键词的文献计量分析

在Web of Science核心合集数据库中出现了10次以上的关键词被纳入最终分析。在28 070 个关键词中，有706个达到了这个阈值，默认选择60%最相关的术语，选择的术语数为430。剔除与研究内容不相关的术语后绘制关键词聚类视图（图 2A），根据关键词筛选共得到5个集群，集群一：细胞生物学（红色）；集群二：生物化学（绿色）；集群三：营养学和健康科学（蓝色）；集群四：生物工程（黄色）；集群五：微生物学和公共卫生（紫色）。圆圈的大小代表出现的频率，这与关键词密度可视化视图展现的结果一致（如图2B所示，亮度越高，频次越高）。出现频率较高的关键词有酒精、生物传感器、抗氧化、催化活性等。

关键词的叠加可视化视图可以分析该领域研究趋势的演变（图2C）。该图显示了PQQ的发展趋势，颜色越接近黄色，研究内容就越前沿。值得强调的是，2012年诸如抗氧化剂、氧化损伤（浅绿色）等概念突然出现，最近的趋势主要集中在吡咯喹啉醌二钠盐、膳食补充剂和线粒体（黄色）等概念的研究上。并且图中展示了在最早几年发表的文献中，对于PQQ的研究主要集中在生物降解、氧化还原酶、革兰氏阴性菌等来源及化学性质的研究上，这与图2A集群二：生物化学（绿色）研究内容相一致，该集群出现的时间较早，其关键词如“酒精、催化活性”研究的频次也较高。因此，发现研究密集程度和时间开始的早晚有关，出现时间较早的关键词，其密度也相对更密集，关键词密度可视化视图中相关节点的颜色也就越亮（图 2B）。而最近几年的研究趋势更多集中在膳食补充剂及药理作用方面，膳食补充剂目前是研究的热点，这也为开发针对抗氧化、抗炎、营养神经等方面的膳食营养补充剂提供参考。

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  图2 关键词的文献计量分析

  Figure 2.Bibliometric analysis of keywords

  注：A. 聚类视图 B. 密度可视化视图 C. 叠加可视化视图。

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2.2 不同国家及地区合著者的文献计量学分析

在Web of Science核心合集数据库中选择每篇文献最多有25个国家及地区合著，设定1个国家及地区至少有5篇文献，在61个国家及地区中，有36个达到了这个阈值，对于36个国家及地区中的每1个国家及地区，将计算与其他国家及地区的合著链接的总强度，并选择总链接强度最大的国家及地区。根据条件筛选，中国、美国和日本在众多国家及地区中脱颖而出（图3A），这与不同国家及地区作者合著的文献数（图4）研究结果一致。这是因为美国、日本等国家研究的较早，合著的文献数也较多。但其中值得强调的是，中国（包含台湾地区）虽然研究开始的时间较晚，但与其他国家链接强度较大，说明PQQ是近年来国内研究的热点。不同国家及地区合著者的叠加可视化视图（图3B）显示了链接强度从蓝色到黄色的演变过程，接近黄色代表了近年来研究过PQQ的国家及地区，值得强调的是，2012年诸如印度、加拿大、阿根廷、爱尔兰等国家与其他国家及地区的链接强度逐渐增多，最近的发展趋势主要集中在中国、葡萄牙、新加坡、巴基斯坦及伊朗等亚洲国家及地区。

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  图3 不同国家及地区合著者的文献计量学分析

  Figure 3.Bibliometric analysis of co-authors from different countries and regions

  注：A. 密度可视化视图 B. 叠加可视化视图。

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  图4 不同国家及地区作者合著的文献数

  Figure 4.Number of articles co-authored by authors from different countries and regions

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2.3 出版物的文献计量学分析

本研究包括1985—2022年在Web  of  Science

上发表的1 866篇文章，发表数量趋势如图5所示，图中显示了与PQQ相关的出版物数量呈现上升的趋势。1985—1994年平均每年出版25篇，这表明在过去10年里，人们对PQQ的关注程度较低。由于这一时期是PQQ研究的开始，其发展相对缓慢。从1995—2004 年平均每年出版36篇，与过去10年的出版物数量相比，总体上呈现缓慢上升趋势。2005—2014 年平均每年出版57篇，呈上升趋势。2015 —2022年，每年平均出版数量为86篇，呈稳步增长的趋势。

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  图5 每年发表的文献数量

  Figure 5.Number of publications published per year

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现有95种期刊发表了关于PQQ的论文，其中50种期刊发表了5篇以上的论文。排名前十大活跃期刊类别共发表论文1 308篇（表1），排名最高的期刊类别为Biochemistry Molecular Biology，发表论文数为241篇，占Web of science核心合集数据库的18.961%。

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  表格1 在PQQ领域发表文章最多的十大最活跃的期刊类别

  Table 1.The top 10 most active journal categories with the most published articles in the field of PQQ research

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2.4 引文期刊的文献计量学分析

在Web of science核心合集数据库中选择引用期刊的来源进行分析，筛选标准以引用分析 （Citation）即文献之间的引用关系来界定。设定引用关系中阈值≥5，则引用5次以上的文献均被纳入分析标准，在541个来源中，有64个达到了该阈值，对于64个来源中的每一个来源，将计算与其他来源的引用链接的总强度。目前对于PQQ的研究，发表的杂志主要有4个集群（图 6），其中Journal of Biological Chemistry总链接强度最大，为458。从结果可以看出，发表文章涉及的4个集群互相之间都有相关性，对PQQ的研究广泛涵盖了化学、细菌学和生物化学等多个领域。

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  图6 PQQ引文期刊来源的聚类视图

  Figure 6.Network visualization of citation journal source

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年份叠加可视化视图代表了研究者所发表期刊的发展趋势（图7），颜色越接近黄色，这本杂志目前得到的关注就越广泛，同时也可以表示研究者发表期刊的方向。PQQ的研究始于对物理和化学性质的研究。可以发现研究者对于PQQ的研究由最早发表在International Journal of Agriculture and Biology、Life Science、BioFactors等期刊上的理化性质研究，逐渐转为Frontiers in microbiology、Bioelectrochemistry、World Journal of Microbiology & Biotechnology等期刊的机制研究。

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  图7 年份叠加可视化视图

  Figure 7.Overlay visualization of year

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3 讨论

根据上述文献计量学分析，PQQ最近的研究趋势主要集中在膳食营养补充剂、线粒体、抗氧化等研究内容上。PQQ被称为“线粒体优化剂”“细胞的能量工厂”，具有抗氧化作用，可有效清除自由基、减少细胞损伤。研发发现膳食补充剂PQQ可改善线粒体功能、减少氧化应激和炎症反应来发挥抗衰老的作用[17]；也可通过激活微小染色体维持缺陷蛋白3-kelch样ECH关联蛋白1-核因子-红细胞2相关因子2（MCM3-Keap1-Nrf2）信号通路，抑制氧化应激来预防年龄相关骨质疏松症[18]，促进骨折愈合[19]；PQQ还能缓解肝细胞氧化损伤[20-22]；PQQ对脑神经也有营养作用，补充PQQ可减少因D-半乳糖诱导的小鼠氧化应激引起的神经毒性[23]；另外，一项人体实验表明，每天服用20  mg PQQ可提升线粒体的功能，改善氧化压力，提高运动耐力[24]。大量的研究均证明PQQ具有强大的抗氧化能力，从功能特性上看，PQQ具有显著性优势。

PQQ受到各国法规的支持，2012年，加拿大卫生部批准PQQ为天然保健食品。2016 年美国FDA认为PQQ为“安全的物质”并经过了公认安全（Generally Recognized As Safe，GRAS）认证，可以添加在能量饮料、运动饮料、电解质饮料等食品中。2018年，欧盟批准PQQ为新型食品，目标人群为成年人，但不包括孕妇和哺乳期妇女，并规定其用量不超过20  mg/ d。2022年，国家卫生健康委员会批准PQQ为新食品原料，用量不超过20 mg/d，适用人群不包括婴幼儿、孕妇和哺乳期妇女，可添加在饮料中。由此可见，PQQ已被各国所认可，在市场中具有较大的应用潜力。

尽管PQQ受到多个国家和地区的认证，相关产品也呈现上升的趋势，但是市场上关于PQQ的产品仍然以国外居多，国内上市产品数量仍然有限，这可能与PQQ原料价格昂贵及人们对PQQ的认知度不够有关。事实上，国外对PQQ的理化性质及功效研究较早，因此，所开发出的产品也相对更多。这些产品主要聚焦于营养脑神经、抗衰老、提高能量、改善睡眠等多个方面，常为PQQ及其他功能性的成分如辅酶Q10、维生素、磷脂酰丝氨酸等进行复配使用，剂型也更为多样，目前市场上应用较多的剂型为胶囊剂、固体饮料及饮料。而国内市场剂型主要以固体饮料形式存在，虽然也有一些产品上市，但仍然处于发展阶段。这对医药健康产业是一个很好的启示，未来应提高PQQ的认知度，加深对其机理的研究，结合功效相似的成分，开发多样化产品，增加大众对PQQ日益增长的需求，以期推动PQQ更好的发展。

使用VOSviewer对PQQ进行分析，发现PQQ在医学、工业、农业等不同领域均有涉及，越来越多的学术论文被发表。PQQ抗氧化、改善线粒体的作用机制及作用靶点仍是未来的发展方向，这些机制对人类做出了巨大的贡献。在人类生活中，PQQ作用主要体现在抗衰老、促进生长发育、改善认知、改善心功能等等方面，大大提高了人类的生活质量。对于医药健康产业而言，PQQ仍然具有广阔的发展前景，也为医药健康产业提供了研究方向。本研究结果提示，可以针对老年人、认知能力下降、心功能受损等不同人群，研发相关的膳食营养补充剂为人类生活服务。

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