目的  分析程序性死亡受体1（PD-1）单抗诱发重度免疫性血小板减少（SIT）的诊断与治疗。

方法  选取浙江省舟山市普陀区人民医院2020年3月至2022年10月因PD-1单抗治疗导致SIT患者3例，分析其诊疗过程和病情转归。

结果  3例患者术后病理均确诊恶性肿瘤给予PD-1单抗后诱发SIT，其中1例患者死亡，2例患者经治疗后好转。

结论  PD-1诱发SIT多发生于12周以后，可结合患者用药史、血小板抗体、骨髓检查明确临床诊断。在治疗上，激素有序减量，血小板生成素、血小板受体激动剂等联合治疗可促进患者恢复。此外，必要时可使用CD20单抗治疗以拮抗血小板抗体。

近年来，程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）单抗对实体/血液肿瘤具有显著疗效，已在临床得到广泛应用。随着PD-1单抗的不断应用，其所致的免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE）也逐渐引起广大临床工作者关注。irAE涉及皮肤毒性、内分泌毒性、肝脏毒性、胃肠毒性等多个方面。由于血液相关不良反应发生概率低，其相关报道较少。据统计，因PD-1单抗治疗诱导血小板减少的发生率不足1%[1]，而重度免疫性血小板减少（severe immune thrombocytopenia，SIT）更为少见 [2]。本研究拟通过分析我院3例PD-1诱导SIT患者的临床资料，总结其诊断及治疗经验，以期为临床PD-1诱导SIT诊治提供参考。本研究经浙江省舟山市普陀区人民医院审核通过（批件号：20230103）。

1 病例资料

病例1，男，56岁，术后病理确诊肝内胆管癌低分化型，于2021年7月行数字减影血管造影下行白蛋白紫杉醇200 mg +吉西他滨1.6 g肝内动脉泵入治疗1次，期间血常规正常。于2021年8月开始接受替雷利珠单抗治疗（200 mg，ivgtt，Q3W）。患者于2021年12月12日（替雷利珠单抗第4个疗程后）无明显诱因出现皮肤散在瘀斑伴牙龈自发性出血，遂就诊于舟山市普陀区人民医院。

入院情况：血常规提示血小板5×10⁹/ L，白细胞计数4.5×10⁹/L，抗血小板抗体IgG 214.6  ng/ mL（正常＜20 ng/mL），抗血小板抗体IgM 36.00 ng/mL（正常2.0~5.0 ng/mL），抗血小板抗体IgA 24 ng/mL（正常＜2.0 ng/mL）。骨髓常规报告：骨髓增生活跃，三系分化成熟巨核细胞数明显减少，2只/片，为颗粒型巨核细胞。骨髓组织学检查报告：骨髓主质区5个，造血成份占50%，粒红2系增生活跃，未见原始细胞增多，细胞成熟和形态未见明显改变，巨核细胞数量减少，约0~1个/高倍镜视野，为分叶核细胞，未见小圆核形态巨核细胞。未见纤维组织增生。免疫组化：CD34（-），CD117（-），CD61阳性，巨核细胞少见。结论：粒红二系造血基本良好，巨核细胞造血再生不良。骨髓免疫分型检查未见明显异常原始细胞和淋巴瘤克隆。抗核抗体检查阴性。结合患者既往史、用药史及上述检查结果综合考虑诊断PD-1诱发SIT和巨核细胞再生不良。

治疗情况及转归：2021年12月开始给予激素、升血小板等对症支持治疗。①甲泼尼龙（重庆莱美药业股份有限公司，规格：40 mg，批号：J210⁹0l）80 mg，ivgtt，qd，连续30 d；②丙种球蛋白（四川远大蜀阳药生股份有限公司，规格：50 mL ∶ 2.5 g，批号：2023016）15  g，ivgtt，qd，共5 d；③重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）（沈阳三生有限责任公司，规格：15 000 U/mL，批号：202204022）15 000 U，皮下注射，qd，连续18 d；④海曲泊帕（血小板受体激动剂）（江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：2.5 mg，批号：220809JD）7.5 mg，po，qd，连续1个月；⑤输血：输注同型血小板和人白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）相合的血小板，每次2 U /10 kg，共2次。2周后复查血常规提示血小板20×10⁹/L，2 d后又降至5×10⁹/L，后续持续波动在5~7×10⁹/L。2022年2月患者因消化道出血致循环衰竭死亡。

病例2，女，59岁，NK/T细胞淋巴瘤鼻型，于2020年8月15日起行培门冬3 750 IU+PD-1（Q3W，共6次），信迪利单抗200 mg d2治疗（Q3W，持续维持治疗）。2022年6月20日因疾病进展行腹腔镜-右半结肠切除+盆腔肿瘤切除术，2022年8月开始F0002-ADC 159.3 mg治疗（Q3W，共3次）。2023年1月改用PD-1单抗（替雷利珠单抗）200 mg每3~4周静脉治疗1次。于2023年6月（PD-1第6个疗程后）无明显诱因出现消化道出血及皮肤瘀斑，遂就诊于舟山市普陀区人民医院门诊。

入院情况：生命体征平稳，意识清，大小便无殊，四肢肌力V级。血常规提示（2023年6月20日）：血红蛋白110 g/L，白细胞3.2×10⁹/ L，中性粒细胞百分比51.6%，血小板7×10⁹/L。血小板抗体IgG 23.8 ng/mL，抗血小板抗体IgM 6.5  ng/ mL，抗血小板抗体IgA 6.1 ng/mL。骨髓常规检查示骨髓增生活跃，粒红巨三系增生活跃，片中成熟血小板偶见，巨核细胞计数27/片，其中幼稚巨8%，颗粒型76%，产板型8%，裸核型8%，提示巨核细胞数量正常，产板功能减低。骨髓免疫分型检查未见明显异常原始细胞或淋巴瘤克隆。抗核抗体阴性。结合患者既往史、用药史及上述检查结果综合考虑诊断PD-1诱发SIT。

治疗情况及转归：2023年6月21日开始予以激素、升血小板治疗，共分为两个时期。（1） 治疗无效期（2023年6月21日至7月5日）：①甲泼尼龙80 mg，ivgtt，qd，共14 d；②TPO 15  000 U/d, 皮下注射，qd，共14 d；③海曲泊帕3片（7.5  mg）po，qd，共14 d；④输血，同型血小板和HLA配型相合血小板每次2 U/10  kg，共2次。治疗期间复查血常规提示PLT：4~10×10⁹/L。（2）治疗有效期（2023年7月6日至好转），甲泼尼龙开始减量，并停用TPO和海曲泊帕，增加罗普司亭和利妥昔单抗：①甲泼尼龙60  mg/ d（3 d）、40 mg/ d（3 d）、20 mg/ d（3  d）和10  mg/d（2 d），ivgtt；②罗普司亭（kyowa kirin Co.,Ltd.,Takasaki Plant，规格：250 μg/瓶，批号：23201RA）250  μg，皮下注射，QW，共3次；③ 利妥昔单抗（上海复宏汉霖生物制药有限公司，规格：100  mg ∶ 10 mL，批号：202210171）100  mg，ivgtt，QW，共4次。治疗2周后复查血常规提示PLT：85×10⁹/L，3周后血小板恢复正常，消化道出血控制，皮肤瘀斑消失。

病例3，男，66岁，术后病理确诊肝细胞癌 III级伴坏死，于2022年10月20日开始使用信迪利单抗（200 mg，ivgtt，Q3W）和伦伐替尼（8  mg，po，qd）。于2023年3月（信迪利单抗4个疗程后）查血常规提示血小板减少（65×10⁹/L），未见消化道出血及皮肤瘀斑。给予TPO（具体不详）对症治疗后血小板恢复正常。患者于2023年9月（信迪利单抗11个疗程后）无明显诱因再次出现血小板下降，遂就诊于舟山市普陀区人民医院。

入院情况：生命体征平稳，意识清，大小便无殊，四肢肌力V级。2023年9月7日血常规：血小板15×10⁹/L，白细胞3.4×10⁹/L，血红蛋白115 g/L。血小板抗体IgG 66.8 ng/mL，抗血小板抗体IgM 17.7 ng/mL，抗血小板抗体IgA 19.0  ng/ mL。抗核抗体阴性。骨髓涂片检查示骨髓增生活跃，粒红二系增生活跃，巨核细胞计数33/片，其中幼稚巨9%，颗粒型70%，产板型9%，裸核型8%，片中成熟血小板少见。提示巨核细胞数量正常，产板功能减低。骨髓免疫分型检查各群细胞比例及表型未见明显异常。骨髓染色体：46XY[20]。结合患者既往史、用药史及上述检查结果综合考虑诊断PD-1诱发SIT。

治疗情况及转归：2023年9月7日开始给予激素、升血小板等治疗。①甲泼尼龙80 mg/ d，ivgtt，qd，共14 d；随后开始减量，60  mg/d（3  d）、40 mg/d（3 d）、20 mg/d（3 d）和10 mg/d（2  d）；②TPO 15 000 U/d，皮下注射，qd，共14 d；③ 丙种球蛋白（2023年9月7日至11日）：20  g/d，ivgtt，共5 d；④海曲泊帕（2023年9月13日至好转）：3片（7.5 mg）po，qd，共14 d；④输血：同型血小板和HLA配型相合血小板每次2 U/10 kg；⑤输血（2023年9月13日）：间断输注同型单采血小板，共3次。2023年11月11日复查血常规提示：血小板167×10⁹/L，白细胞6.3×10⁹/ L，血红蛋白114 g/L，血小板恢复正常。

2 讨论

免疫检查点抑制剂相关血小板减少症病例在临床中较为罕见。一项荟萃分析系统回顾了9  324例患者的不良反应发生情况，结果显示，贫血、粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为9.8%、0.9%和2.8%[3]。此外，研究发现，发生免疫检查点抑制剂相关的免疫相关性血小板减少的57例患者中，65%的患者单独应用抗PD-1单抗，16%的患者应用抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4，18%的患者将两者联合应用，2%的患者应用抗PD-L1单抗[4]。既往研究指出，大多数PD-1单抗诱发免疫性血小板减少发生于用药12周之内，中位发生时间约41 d[5]。本研究中3例PD-1单抗诱发SIT均发生在PD-1治疗后2~6个疗程后（8~20周），表现出延迟性特征。

既往研究表明PD-1等免疫检查点抑制剂引起免疫性血小板减少可能存在以下机制：一是造血干细胞受损，二是特异性抗体产生，三是异常细胞因子分泌，四是血小板表面表达PD-L1受体是免疫检查点抑制剂直接的靶细胞[6-10]。因此，本研究结合既往发病机制报道，对3例患者均进行了骨髓常规和血小板抗体检查，发现特征如下：其一，血小板相关抗体阳性（符合特异性抗体产生机制）；其二，骨髓常规巨核细胞的表现形式可有巨核细胞数正常或增多和巨核细胞生成障碍，其中巨核细胞生成障碍可能提示预后不良（患者1死亡）（符合造血干细胞受损机制）。尽管有研究报道了PD-1单抗诱发SIT的临床诊治经验[4, 11-14]，但部分研究对于PD-1单抗诱发SIT均是在排除肿瘤、药物、其他自身免疫性疾病及病毒引起血小板减少后的排除性诊断，未行骨髓常规和血小板抗体检查。本研究结合PD-1单抗诱发SIT发病机制行骨髓常规和血小板抗体检查，可帮助PD-1单抗诱发SIT的快速准确诊断。

激素和丙种球蛋白用于PD-1单抗诱发的免疫性血小板减少，激素的剂量推荐为泼尼松1~2  mg/（kg·d），也可联合静脉输注丙种球蛋白1  g/（kg·d），如血小板短期内有快速反应，糖皮质激素可在足量应用2~4周后逐渐减量停用。如重度血小板减少，应用后短期无反应，有学者建议宜早期考虑使用血小板生成素受体激动剂和抗CD20单抗利妥昔单抗等药物[15]。促血小板生成因子、促血小板生成受体激动剂和促血小板生长因子以重组人血小板生成素和重组白介素-11为目前主要药物，推荐的剂量分别为300  U/（kg·d）连续皮下用药及25~50  μg/ （kg·d）皮下注射，并在使用过程中定期检测血常规。促血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）目前有口服的海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕及二代的针剂罗米司亭。海曲泊帕是小分子人血小板生成素受体激动剂，可促进TPO受体依赖性的32D-MPL细胞株增殖及人体CD34+细胞的增殖和分化。新一代的血小板生成素受体激动剂罗米司亭可直接与巨核细胞表面的TPO受体C-MPL结合后通过促进JAK2和STAT5磷酸化，促进巨核系集落生成细胞生长，从而促进血小板生成，并发现罗米司亭呈剂量依赖性促血小板生成[16-18]。

本文病例1和病例2应用TPO及口服促血小板生成素受体激动剂2周均无效，病例3应用口服血小板激动剂1个月后逐渐起效。其中病例2在利妥昔单抗和二代促血小板生成素受体激动剂罗米司亭每周1次合用下，2周后血小板迅速上升至恢复正常。TPO受体在巨核细胞和造血干细胞表面有丰富的表达，不同TPO受体激动剂与受体结合位点的不同、分子结构的不同、在一种TPO受体激动剂无效的情况下，换用另一种可能有效。血小板 ≤10×10⁹/L，有高度出血风险时，输注血小板是治疗方法之一，一般每次的剂量是2  U/10  kg，但输注的异体血小板消耗迅速，维持期仅3~5 d。本文中病例1和病例2输注同型血小板及HLA相合的血小板均无效，可能与体内血小板抗体滴度高、输入血小板过度破坏有关。因此，建议在利妥昔单抗早期应用抑制或减少血小板抗体产生的基础上输注血小板，此方法可能会更有效。Mouri等[19]报道1例非小细胞肺癌患者使用PD-1单抗后出现严重血小板降低，予以激素及静注免疫球蛋白治疗后无明显改善，加用抗CD20单抗后好转。利妥昔单抗以100 mg，ivgtt，QW较为安全。

综上所述，免疫治疗导致血小板减少性紫癜罕见发生，现有研究认为快速诊断并立即给予积极规范的治疗至关重要，提高医师对这一不良反应的认识也非常重要，目前仍需要更多的报道来确定其真实发病率并指导治疗。本研究表明PD-1诱发SIT多发生于12周后，可结合患者用药史、血小板抗体、骨髓检查明确临床诊断。在治疗上，激素有序减量、血小板生成素、血小板受体激动剂等联合治疗可促进患者恢复。此外，必要时可使用CD20单抗治疗以拮抗血小板抗体。然而，免疫相关性血小板下降缓解后是否需再次应用免疫检查点抑制剂尚无定论，需平衡再次用药的风险和获益，并开展临床试验进一步探究。

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