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新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）是导致中老年人视力损害的主要原因之一，且该疾病的发生率在我国呈上升趋势。血管内皮生长因子（VEGF）失调是导致nAMD的主要原因。此外，除VEGF之外的多种生长因子、补体系统活化、炎症因素、自噬等多种因素也参与了nAMD的发病过程。目前，玻璃体腔内注射抗VEGF药物已成为治疗nAMD的一线方案，但当前的抗VEGF药物仍存在许多不足，如频繁的注射存在多种潜在风险、部分患者反应不敏感、患者的依从性低等，因此寻找新型治疗药物已迫在眉睫。本文对新上市和正在进行临床试验的新型药物在治疗nAMD方面的研究新进展进行综述，旨在寻求药效更持久、作用更好的治疗方案，并探索新的治疗靶点，进一步为推动nAMD治疗策略的创新与发展提供参考。
年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）是一种与年龄相关、慢性进展的致盲性眼病[1]。随着社会老龄化的日益加剧，该疾病的发病率显著增加。预计到2040年全球范围内AMD的患病人数将增至2.88亿，每年约有50万人因此类疾病而致盲，成为第三大致盲原因[2-4]。
AMD在临床上分为萎缩型AMD和湿性型AMD，其中湿性型AMD又称为新生血管性AMD（neovascular age-related macular degeneration，nAMD），是造成视力损害的主要临床类型[5]。nAMD的发病是一个复杂的过程，主要涉及多种生长因子的相互作用、补体系统的激活、炎症因素的参与以及自噬系统的调节等多个方面。在nAMD发病早期，视网膜色素上皮细胞（retinal pigment epithelium，RPE）的吞噬清除功能下降，视网膜出现玻璃膜疣。在中后期，脉络膜新生的毛细血管突破断裂的Bruch膜形成脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）。新生血管管壁之间缺乏紧密连接，管壁脆弱，极易造成渗漏与出血，从而造成黄斑区出血、水肿，若未及时治疗最后可形成视网膜组织瘢痕，给患者的视功能造成不可逆性的损害[6-7]。
在抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物出现之前，治疗nAMD的主要方案包括光动力疗法和激光光凝等[8]。这些治疗方案并未显著改善患者的视力，因此目前已经很少使用。另外，抗氧化维生素、矿物质补充剂以及中成药（止血祛瘀明目片、和血明目片等）均具有延缓nAMD患者疾病进展的作用，但目前只能作为辅助手段。VEGF家族主要包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子（placenta growth factor，PIGF）等[9]。其中，VEGF-A在促进血管新生、增加血管通透性方面发挥着关键作用，已被证实是导致nAMD的重要因子。除此之外，其他VEGF家族成员在新生血管形成过程中也发挥着不可或缺的作用[10]。哌加他尼是一种高效结合VEGF的RNA适配体，于2004年被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗nAMD，开启了抗VEGF治疗在眼科领域的新时代，但由于其不良反应明显以及疗效较差，目前临床应用相对较少 [11]。临床常用的抗VEGF药物主要包括两大类：重组融合蛋白类（阿柏西普和康柏西普）和单克隆抗体类（贝伐单抗和雷珠单抗）[12-14]，具体见表1。尽管多数患者在接受抗VEGF药物治疗后病情得到改善，但仍然存在许多问题，例如需要频繁注射、疾病容易复发、部分患者治疗效果欠佳甚至无效以及患者的依从性低等[15]。因此，寻找新的治疗策略已成为当前的热点问题，本文将对治疗nAMD的新型抗VEGF疗法的研究进展做一综述，并汇总了相关的药物信息，具体见表2。
1 新型抗VEGF药物
1.1 Brolucizumab
Brolucizumab是一种分子量为26 kDa的人源化单链抗体片段。与目前常见的抗VEGF药物不同，该药主要由单抗的可变结构域组成，可与VEGF-A结合并阻止其与受体之间的相互作用 [16]。另外，该药独特的分子结构使其拥有分子量小、组织穿透性强、药物浓度高、药效持久等优势。Brolucizumab是目前分子量最小的抗VEGF药物，玻璃体腔注射0.05 mL的体积即可达到6 mg给药剂量，其在组织中形成的摩尔浓度高于目前常用的抗VEGF药物[17]。OSPREY研究（Ⅱ期）、HAWK和HARRIER研究（Ⅲ期）3项临床试验均比较了Brolucizumab与阿柏西普在初治型nAMD患者中的疗效。3项试验结果一致，第48周时Brolucizumab组的最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）改善程度不弱于阿柏西普组。Brolucizumab在改善黄斑中心凹厚度（central subfield thickness，CSFT）和视网膜积液方面表现出优效性，且这种差异可维持到第96周。Brolucizumab的给药间隔可以延长到12周，极大减轻了患者的治疗负担[18-19]。此外，所有治疗组的不良事件发生率相似且均较低，这表明Brolucizumab具有良好的安全性。自2019年10月FDA批准Brolucizumab用于治疗nAMD，该药在全世界范围内逐步得到推广和应用，其在现实世界中的有效性和安全性也得到广泛的关注。Baumal等[20]归纳总结了Brolucizumab用于6项初治型nAMD患者和16项既往接受其他抗VEGF药物治疗的nAMD患者的现实世界的回顾性研究。在初治型的6项研究中有4项研究显示BCVA在使用Brolucizumab后得到了显著改善；在既往接受其他抗VEGF药物治疗的12项研究中有3项研究的BCVA有显著改善。对于CSFT，在6项初治型的研究中均观察到CSFT显著下降；在既往接受其他抗VEGF药物治疗的12项研究中有8项研究的CSFT显著下降。现实世界的研究表明，Brolucizumab能更早吸收视网膜内/视网膜下积液，且在持续改善解剖结构上具有优势。自Brolucizumab上市以来，与其应用相关的不良事件报告不断出现，主要包括眼内炎、视网膜血管炎、血管阻塞和严重的视力丧失等。鉴于此，在注射Brolucizumab前后需仔细检查眼部是否有活性炎症的迹象。这不仅有助于预防潜在危险，还能为及时处理可能出现的并发症做好准备。
1.2 OPT-302
在nAMD发病过程中，VEGF-A和VEGF-C/ D共同促进血管生成和血管渗漏。VEGF-C/D不仅与VEGF-A有共同的作用受体（VEGFR-2），而且还可作用于其他VEGF受体（VEGFR-1、VEGFR-3）[21]。OPT-302是一种可溶性融合蛋白，由VEGFR-3的胞外结构域与人IgG1的Fc片段结合而成，是VEGF-C和VEGF-D的阻断剂 [22]。研究表明，抑制VEGF-A可导致VEGF-C/D代偿性上调，这可能是nAMD患者对抗VEGF-A单一疗法产生耐药的重要原因之一。因此，联合使用VEGF-A抑制剂和OPT-302能更广泛地阻断VEGF家族信号传导，或许能进一步改善nAMD患者的预后。II期临床试验结果显示：与单独雷珠单抗治疗相比，联合使用雷珠单抗和2.0 mg OPT-302在改善nAMD患者的视力和解剖结构方面显示出一定优势。值得注意的是，联合给药组短期眼压升高的发生率较单独雷珠单抗治疗组高，这可能是由于联合给药组中注射了额外的液体体积所致，但术后很少有患者需要超过5 d的降眼压治疗[23]。自2021年起，两项全球性的多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验已启动，均将招募约990名初治型nAMD患者，以对比评估玻璃体内注射2.0 mg OPT-302联合0.5 mg雷珠单抗或2.0 mg阿柏西普与单独使用雷珠单抗或阿柏西治疗的有效性和安全性。在临床应用中，OPT-302有望与抗VEGF-A药物联合使用，从而为nAMD患者带来更大的视力改善。
1.3 Abicipar pegol
Abicipar pegol是一种基于DARPin技术的抗血管生成药物，可与VEGF-A结合。DARPin是一种人工设计的蛋白质，基于自然存在的锚定重复结构域进行构建，其功能在于与特定的目标分子具有高亲和力和特异性结合[24]。CEDAR和SEQUOIA两项III期临床试验，比较了Abicipar pegol与雷珠单抗治疗nAMD的效果。结果显示，在52周时，Abicipar pegol治疗组的BCVA的改善并不优于雷珠单抗组，并且Abicipar pegol治疗组眼内炎的发生率高达15%~16%，这可能与其分子结构中存在大肠杆菌片段有关[25]。因此2020年FDA未批准Abicipar pegol生物制剂的上市许可。
2 新型双抗疗法
2.1 抗VEGF联合抗Ang-2
Ang-1和Ang-2均属于血管生长因子，可与Tie-2受体竞争性结合，在血管稳态、血管生成和血管通透性中发挥关键作用。其中，Ang-1能促进血管内皮细胞的存活并增强细胞间连接的稳定性。而Ang-2则可降低血管的稳定性，使血管更易受到VEGF和其他促炎性细胞因子的影响。在疾病状态下Ang-2的表达增加，将导致血管渗漏增加和新生血管形成[26]。研究人员已经设计了几种新药来抑制Ang-2的作用，从而使更多的Ang-1激活Tie-2受体，发挥抗血管渗透性和抑制新生血管生成的作用。
2.1.1 Faricimab
Faricimab是一种150 kDa大小的创新性双特异性抗体药物，可同时结合Ang-2和VEGF-A，成为首款用于治疗眼底新生血管疾病的双抗药物 [27]。该药可降低血管通透性、减轻血管炎症并抑制病理性血管生成，从而恢复血管系统稳定性。Faricimab经工程优化后，不仅显著增强了该药在眼内作用的持久性，而且大幅缩短了全身暴露时间，降低了药物相关的不良事件发生的风险。AVENUE研究（Ⅱ期）纳入了263例nAMD患者，目的是研究Faricimab递增剂量给药后的有效性和安全性。结果显示，所有治疗组在视力和解剖学改善方面无显著差异，且不良事件的发生率也相当[28]。STAIRWAY研究（Ⅱ期）共纳入了76例继发CNV形成且未经治疗的nAMD患者。经过52周的治疗观察，Faricimab每12周给药1次、Faricimab每16周给药1次和雷珠单抗每4周给药1次的患者视力分别增加了10.08、11.42和9.59个字母，且各治疗组CSFT下降程度相当。但Faricimab组的注射次数显著少于雷珠单抗组，显示出该药在减少治疗频率方面的优势 [29]。TENAYA和LUCERNE是两项Ⅲ期多中心、随机、双盲临床试验，在全球纳入了1 200多例50岁及以上初治型nAMD患者。研究结果显示，Faricimab组80%的患者能够维持12周及以上的给药间隔，60%的患者甚至能够长达16周无需再次给药。另外，Faricimab组受试者能够获得同样甚至更佳的视力及解剖学改善效果[30]。2022年1月28日FAD正式批准Faricimab通过玻璃体内注射的方式用于治疗nAMD。Leung等[31]对190只既往接受其他抗VEGF药物治疗的nAMD患者的眼睛进行了回顾性研究，关注Faricimab在现实世界中的有效性及安全性。结果表明，经Faricimab治疗35周左右后，BCVA（LogMAR）由初始时的0.30±0.32改善至0.27±0.32（LogMAR为一种测量视力的单位，即最小分辨视角的对数）。同时，CSFT由基线时的（312±87）μm降低至（287±71）μm。另外，Faricimab的平均给药间隔[（7.64±6.2）周]显著长于雷珠单抗[（5.16±2.0）周]和阿柏西普[（5.57±3.6）周]。综上所述，Faricimab在保障良好治疗效果的同时，有效减轻了患者的治疗负担，减少了因频繁注射带来的风险，为患者带来了更加安全有效的治疗手段。
2.1.2 AXT107
AXT107是一种以高亲和力结合整合素αvβ3和整合素α5β1的整合素调节肽，是VEGFR-2的阻断剂和Tie-2途径的激活剂。研究发现，与正常血管相比，眼底病理性新生血管中整合素αvβ3和整合素α5β1的表达显著增加，通过影响细胞的黏附、迁移、增殖等过程，促进病理性血管的生成[32]。整合素αvβ3是VEGFR-2的共受体，AXT107结合整合素αvβ3后可减少VEGF信号传导。另外，在AXT107的作用下，整合素α5β1的结构被破坏，诱导了Tie-2受体的重组。这一过程将原本具有促炎性作用的Ang-2转化为Tie-2受体的强效激动剂，此时，Ang-2与Ang-1的作用相同，均发挥减轻血管渗透和抑制新生血管生成的作用[33]。AXT107是一种适合眼内注射的微颗粒悬浮液，通过玻璃体内注射方式给药，药物沉降到下方玻璃体中，远离视轴，在数月内完全消散[34]。2020年12月，FDA批准了AXT107的研究性新药申请，用于评估该药在糖尿病性黄斑水肿、nAMD和视网膜静脉阻塞黄斑水肿中的安全性和有效性，为这些患者带来新的治疗希望。
2.2 抗VEGF联合抗PDGF
PDGF是分子量为30 kDa的热稳定糖蛋白，主要包括PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC以及PDGF-DD，但已有研究表明其中促进细胞增殖、迁移活性最高、功能最强的是PDGF-BB[35]。在眼内PDGF分子主要由血管内皮细胞分泌，并与周细胞上表达的PDGFR结合，使周细胞被募集到血管内皮细胞周围。研究表明，在新生血管形成的2周左右，约80%的新生血管有周细胞包裹。但此时的血管结构与正常的血管结构存在显著差异，周细胞的包裹作用并未增强血管的稳定性[36]。相反，周细胞还可通过旁分泌作用为血管内皮细胞提供内源性VEGF和其他生长因子，两种细胞相互作用实现“共生”[37]。因此，部分nAMD患者抗VEGF治疗无应答的原因可能与周细胞有关，抗PDGF治疗旨在剥离周细胞以增加抗VEGF治疗的效力。
2.2.1 GB-102
GB-102是抗肿瘤药物苹果酸舒尼替尼的新型可注射储存制剂，可同时靶向VEGF-A和PDGF-BB。GB-102眼内注射后在下方玻璃体中形成贮库，其随着时间的推移逐渐被生物降解，并且其抗新生血管生成的作用可持续长达6个月，发挥更为持久的治疗作用[22]。Ⅰ期临床试验纳入32例nAMD患者，第3个月和第6个月时分别有88%和68%的患者维持GB-102单次给药，另外还有少数患者维持单次给药长达8个月。在ALTISSIMO（Ⅱ b期）临床试验中，研究对象为既往治疗过且继发CNV病变的nAMD患者，评估GB-102每6个月给药1次与阿柏西普每2 个月给药1次的安全性与有效性。结果显示，GB- 102组中有48%的受试者至少6个月内无需额外补充治疗，62%的患者至少4个月内无需额外补充治疗；此外，GB-102组的CSFT下降程度与阿柏西普组相似，但GB-102组的BCVA改善程度比阿柏西普组差[37]。鉴于以上结果，该临床试验被延长了6个月，以便对试验结果进行更全面的分析，从而明确该药的发展前景。GB102的优势在于其具有较长的治疗间隔，这对减轻患者的治疗负担具有重大意义。
2.2.2 E10030
E10030是一种寡核苷酸适配子，其选择性结合PDGF-BB和PDGF-AB，以阻止其与周细胞上表达的PDGFR结合[38]。Ⅱ期临床研究纳入了449例未经治疗的nAMD患者，结果显示E10030具有良好的耐受性，并表现出剂量依赖性。E10030联合雷珠单抗治疗方案优于雷珠单抗单药治疗。在随访24周时，联合治疗组平均增加了6.5个字母[39]。对两项III期临床试的数据进行分析，E10030联合雷珠单抗治疗没有明显增加视力获益，于是停止了E10030的进一步开发。
2.3 抗VEGF联合抗补体
补体系统主要参与细胞调理作用、细胞溶解和组织炎症，保护机体免受微生物侵害，以及介导细胞碎片从宿主组织中清除。研究发现，nAMD患者的玻璃膜疣中存在补体蛋白及其激活产物。另外，补体蛋白的某些变异可能增加nAMD的发病风险[40]。补体系统的过度激活，将导致血管炎症和新生血管生成。因此，补体系统的失调是nAMD发病的另一个重要机制。IBI302是一种新型重组全人源双特异性抗体。其一方面可以结合VEGF家族，阻断VEGF的信号传导；另一方面可以结合补体成分，抑制补体系统的过度激活[41]。在I、II期临床试验中，IBI302展现出良好的安全性和有效性。该药可以改善患者的BCVA、降低CSFT并抑制新生血管的渗漏与总面积[42]。目前III期临床试验正在进行中，在关注该药安全性及有效性的同时还特别注重其在抗纤维化和改善黄斑萎缩方面的优势。期待该药可以为患者带来更好的治疗方案以及更长久的视力获益。
2.4 抗VEGF联合抗mTOR
自噬-溶酶体系统是体内重要的蛋白水解系统，在抵御外来病原体和维持免疫稳态方面发挥重要作用。研究发现，在nAMD患者的发病过程中，RPE细胞发生衰老并伴随着自噬能力和溶酶体的清除能力下降，导致代谢废物在细胞内堆积 [43]。抑制mTOR（一种关键的调节激酶）通路可以有效激活自噬-溶酶体系统，进而减少血管增殖并抑制炎症级联反应。西罗莫司是雷帕霉素的通用名称，其可与mTOR结合并使其失活。该药已被FDA批准用于预防肾移植术后排斥反应和冠状动脉支架涂层，与传统免疫抑制剂环孢素相比，西罗莫司所需剂量更小，但抗排异作用更强，且带来的全身不良反应更少，因此迅速成为常用的口服免疫抑制剂[44]。西罗莫司在治疗眼部疾病方面的研究也逐渐被广泛关注。一项Ⅱ期临床试验旨在比较玻璃体内注射西罗莫司联合阿柏西普与单独使用阿柏西普在治疗nAMD患者中的安全性和有效性。结果显示，联合治疗组受试者的CSFT得到明显改善，但两组的视力改善结果相似；另外，联合治疗组严重的眼部不良事件的发生率较高，主要包括前葡萄膜炎、视网膜中央动脉阻塞和视网膜下出血等，这可能将会限制该药在眼科领域的使用[45]。
2.5 抗VEGF联合抗内皮糖蛋白
内皮糖蛋白是一种表达在血管内皮细胞上的跨膜糖蛋白，在促进血管生成中起重要作用。内皮糖蛋白与VEGFR-2结合形成的复合物可促进VEGF信号传导，并防止VEGF分子在溶酶体中降解。已有研究证实血管内皮细胞中内皮糖蛋白的基因耗竭和内皮糖蛋白的药理学抑制均可减弱VEGF诱导的血管生成作用。在体外实验和动物模型中，抗内皮糖蛋白和抗VEGF途径的联合治疗已显示出更强的抗新生血管生成作用[46]。Carotuximab（DE-122）是一种抗内皮糖蛋白的抗体，具有强效抗血管生成活性。其是抗肿瘤药物TRC105的眼科改良制剂，成为治疗nAMD的潜在药物。一项Ⅰ期临床试验的结果显示，Carotuximab的4种递增剂量治疗nAMD患者具有良好的安全性和耐受性[47]。在II期临床试验中，联合治疗组与雷珠单抗组相比患者的BCVA并无明显改善。
3 基因治疗药物
基因治疗为nAMD患者带来了新的希望，实现了单次给药后长期持续表达抗VEGF蛋白的可能性。基因药物在成功转导后，靶细胞将病毒遗传物质转录并翻译成治疗性蛋白质，然后调节疾病发病过程。基因药物经眼内注射后可以形成局部高浓度；另外，由于血-视网膜屏障存在，限制了药物的全身扩散，并减少了免疫反应[48]。鉴于以上独特优势以及遗传学基础研究取得的重大进展，基因治疗在眼部疾病中的应用取得了巨大进步。
RGX-314由腺病毒载体组成，该载体编码VEGF抗体片段（类似于雷珠单抗），旨在抑制新生血管的生成并降低血管的渗漏性[49]。该药主要有两种不同的眼内给药方式，包括视网膜下输送和脉络膜上腔输送。Ⅰ期和Ⅱ a期临床试验数据显示，RGX-314注射具有良好的安全性，其蛋白表达水平具有剂量依赖性。在接受高剂量RGX- 314基因治疗的患者中，60%以上的患者在半年随访期间无需额外接受抗VEGF药物治疗，且视力和解剖学能够得到改善[50]。ADVM-022主要通过玻璃体内注射方式给药，诱导眼内高水平表达抗VEGF抗体（类似于阿柏西普）。Ⅱ期临床试验结果已经公布，接受ADVM-022基因治疗的患者在2年随访期间视力和解剖学结果得以改善。此外，患者房水检测结果显示，基因药物注射后的2年期间，眼内抗VEGF蛋白表达始终平稳维持在较高的水平。该研究中，接受高剂量ADVM-022基因治疗的患者中，有80%的患者无需额外使用抗VEGF药物进行挽救治疗；接受低剂量ADVM-022基因治疗的患者中，这一比例达到了53%[51]。AAV2-sFLT01是内源性VEGF-A抑制剂，阻止VEGF-A与内皮细胞上的受体正常结合，发挥抗CNV形成的保护作用。已公布的Ⅰ 期和Ⅱ a期临床试验结果显示，AAV2-sFLT01单次注射并无显著优势，往往需要注射抗VEGF药物进行补充治疗[6]。
基因治疗的优势在于疗效持久，这或许可以解决常规抗VEGF药物需频繁注射的缺点。但有研究表明VEGF本身的生理功能受到长期阻断会引起视网膜缺血、黄斑萎缩，这将是频繁的眼内注药与长效药物在临床应用过程中需要注意的问题[52]。此外，nAMD的发病机制多种多样，如何为基因治疗提供有效的治疗靶点，则需要对该疾病进行更深层次的探索。
4 结语
伴随着社会老龄化进程的加速，nAMD的发病率逐年上升，该疾病的防治工作应得到广泛重视。抗VEGF药物的出现为nAMD的治疗开辟了新的道路，极大地改变了传统的治疗策略。然而，nAMD的发病是一个复杂的病理过程，多种发病机制都可能成为疾病治疗的关键靶点。双靶点联合治疗已经能实现技术上的突破，希望双靶点联合治疗相较于单一抗VEGF治疗能为患者带来更大的视觉收益。基因治疗作为一种新兴的治疗手段，在nAMD的治疗中也显示出了巨大的潜力。RGX-314、ADVM-022和AAV2-sFLT01等基因治疗药物都在进行临床前及Ⅰ、Ⅱ期临床试验，这为未来基因治疗在nAMD领域中的广泛应用奠定了坚实的基础。随着多种生物技术的飞速发展，药物缓释植入物、纳米颗粒技术和水凝胶贮库等新型药物传递系统也逐渐应用于临床 [25]。这些新型技术可以有效延长药物的作用时间，提高药物的生物利用度，从而进一步提高治疗效果。另外，房水检测技术可以了解房水中细胞因子，生长因子等活性物质水平，为制定针对性的治疗方案提供依据[53]。综上所述，随着科学技术的不断进步和创新药物的持续涌现，nAMD的治疗领域将迎来更多的突破和显著进展。这些进步将推动治疗方案的个性化与精准化，为患者提供更为高效的治疗选择，从而最大程度地提升治疗效果。
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