目的  评价多西环素（DOX）不同给药时间对大环内酯耐药肺炎支原体肺炎（MR-MPP）患儿的影响。

方法  分析2022年1月至2023年12月杭州市儿童医院诊断为MR-MPP患儿临床资料。根据治疗方案分为DOX组、静脉注射阿奇霉素改为口服DOX（ATD）组和单独静脉注射阿奇霉素（AZI）组。ATD组根据阿奇霉素治疗时间分为ATD1组（＜3 d）和ATD2组（≥3  d）。比较各组的临床症状，并采用倾向性评分匹配（PSM）对DOX+ATD1组和ATD2组患儿进行1 ∶ 1匹配分析。

结果  研究共纳入156例MR-MPP患儿，DOX组、ATD组和AZI组分别为25例、85例和46例。与ATD组和AZI组相比，DOX组治疗后住院时间和发热时间较短，胸片改善率较高，糖皮质激素使用率低（P ＜0.05）。DOX组和ATD1组住院时间、治疗后发热持续时间和糖皮质激素使用率均低于ATD2组，且96 h退热率和胸部X线改善率高于ATD2组（P＜0.05）。DOX组72 h内退热率高于ATD1组和ATD2组（P＜0.05）。PSM分析显示DOX+ATD1组的住院时间、治疗后发热时间和糖皮质激素使用率均低于ATD2组，72  h退热率高于ATD2组（均P＜0.05）。治疗期间未观察到与DOX相关的不良反应。

结论  早期（72 h内）口服DOX可显著改善MR-MPP患儿的临床疗效。

肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）是呼吸道感染常见病原体，以儿童感染较为常见 [1-2]。大多数MP肺炎（MP pneumonia，MPP）是一种自限性疾病，预后良好。然而，部分患者可能由于大环内酯类耐药（macrolide-resistant，MR）发展为重症MPP或难治性MPP，导致更严重的临床症状或各种肺外并发症[3-4]。近年来，全球MP感染比例呈上升趋势，以中国最为明显[5]。随着MP感染数量的增加，MR-MPP病例数也不断增加，其临床诊治面临重大挑战。

多西环素（doxycycline，DOX）是一种广谱抗生素，常用于细菌、MP、衣原体等感染的治疗。基础研究表明DOX可抑制MP DNA复制，减少肺部病原体负荷[6]。此外，临床研究显示,与阿奇霉素相比，DOX治疗MR-MPP患儿更有效[7-8]。然而，关于DOX治疗的具体切入时间目前尚未确定。本研究旨在评价DOX不同时间给药对MR-MPP患儿的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2022年1月至2023年12月杭州市儿童医院既往无基础病史的社区获得性肺炎儿童的临床资料。纳入标准：①符合肺炎的临床症状、体征和影像学表现[9]；②鼻咽试子聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）MP阳性；③二代测序（next generation sequencing，NGS）提示23S rRNA结构域V发生点突变（A2063G或A2064G）[10]。排除标准：①混合感染，包括细菌、呼吸道合胞病毒、流行性感冒病毒、副流感病毒、冠状病毒、人鼻病毒、腺病毒、人类偏肺病毒和肺炎衣原体；②入院前开始接受阿奇霉素或DOX治疗者；③合并肺结核、哮喘、免疫缺陷等易发肺部感染的慢性疾病者；④住院时间＜48 h；⑤ 年龄＜8岁（不能使用DOX）。本研究方案经杭州市儿童医院医学伦理委员会批准通过（批件号：KL202404019），并豁免知情同意。

1.2 方法

所有患儿均给予注射用阿奇霉素[海南倍特药业有限公司，规格0.5  g（50万单位），批号：D2402291]或盐酸DOX肠溶胶囊[永信药品工业（昆山）股份有限公司，规格：0.1 g，批号：17V036]治疗。

抗生素治疗方案由主治儿科医生判断：患儿有MPP接触史或暴露史，则口服DOX（2.2  mg/ kg，q12h）。其余患儿首选治疗方式均为静脉注射阿奇霉素（10 mg/kg，qd），直到PCR和点突变检测出结果。此外，部分患儿由静脉注射阿奇霉素改为口服DOX，而另一部分患者因无法耐受口服胶囊，故继续静脉注射阿奇霉素治疗。

根据治疗方案，将MR-MPP患儿分为单独口服DOX（DOX）组、静脉注射阿奇霉素改为口服DOX（ATD）组和单独静脉注射阿奇霉素（AZI）组。此外，ATD组患儿根据静脉注射阿奇霉素的时间分为静脉注射阿奇霉素＜3 d（ATD1组）和静脉注射阿奇霉素≥3 d（ATD2组）两组。

1.3 资料收集

从电子病例系统收集MR-MPP患者的临床资料，包括人口学资料（性别和年龄）、住院时间、发热持续时间（治疗前发热持续时间和治疗后发热持续时间）、退热率（24、48、72、96 h内退热率）、入院首次实验室检查结果（白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数、C-反应蛋白、降钙素原和乳酸脱氢酶）、入院首次和治疗结束时胸部影像检查结果（肺实变、斑片状和胸腔积液）和治疗期间不良反应。

发热持续时间定义为患儿体温为≥37.5℃，每次发热间隔＜24 h的天数。退热时间定义为患儿体温＜37.5 ℃，持续48 h后的天数。胸部X改善定义为实变影和浸润影较治疗前减少30%。

由于白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数等通常在早期阶段正常或轻微升高，只有极少数患者在治疗后重新检查这些炎症指标。故为避免选择偏倚，这些指标未作为疗效评价指标。

1.4 统计学分析

使用SPSS 25.0进行倾向评分匹配（pendant score matching，PSM）和统计分析。计量资料符合正态分布以表示，组间比较采用单因素方差分析，事后比较采用LSD检验；不符合正态分布以中位数和四分位数[M（P₂₅，P₇₅）]表示，组间比较采用Kruskal-Wallis检验，事后比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量以n（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher检验。为减少可能的选择偏倚，DOX+ATD1组和ATD2组患儿进行1  ∶ 1 PSM匹配，卡尺值为0.02。匹配因素包括年龄、性别、治疗前的发热持续时间和入院前的胸片检查。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

研究共纳入156例MR-MPP患儿，DOX组、ATD组和AZI组分别为25例、85例和46例；ATD1组和ATD2组分别为25例和60例。DOX组、ATD组和AZI组MR-MPP患儿年龄、性别、治疗前发热持续时间等差异均无统计学意义（P ＞ 0.05）。具体见表1。

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  表格1 各治疗组中MR-MPP患者的特点

  Table 1.Characteristics of patients with MR-MPP in each treatment group

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2.2 DOX与阿奇霉素临床疗效

DOX组患儿住院时间和治疗后发热持续时间均短于ATD组和AZI组（P＜0.05）。此外，DOX组患儿48 h内退热率和胸部X线改善率均显著高于ATD组和AZI组（P＜0.05），且糖皮质激素使用率显著低于ATD组和AZI组（P ＜0.05）。具体见表2。

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  表格2 MR-MPP治疗后临床疗效的比较

  Table 2.Comparison of clinical efficacy after therapy in MR-MPP

  注：与AZI组比较，aP<0.05；与ATD组比较，bP<0.05。三组发热人数分别为22、81和46人。

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2.3 DOX不同时间给药的疗效

热率和胸部X线改善率高于ATD2组（P＜0.05）。DOX组72 h内退热率高于ATD1组和ATD2组（P＜0.05），且ATD1组和ATD2组之间差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表3。

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  表格3 DOX不同时间给药的疗效比较

  Table 3.Comparison of efficacy of DOX at different dosing time

  注：与ATD2组比较，aP<0.05；与ATD1组比较，bP<0.05。

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将DOX+ATD1组与ATD2组进行PSM匹配分析，比较早期口服DOX疗效。两组间的基线特征差异无统计学意义（P＞0.05）。DOX+ATD1组的住院时间、治疗后发热时间均小于ATD2组（P＜0.05）；72 h内退热率高于ATD2组，且接受糖皮质激素辅助治疗人数少于ATD2组（P ＜0.05）。具体见表4。

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  表格4 早期口服DOX的疗效比较

  Table 4.Comparison of the efficacy of early oral DOX

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2.4 不良反应

ATD组3例患者接受鼻插管供氧，AZI组1例，DOX组0例。住院期间，无患者被转移到重症监护病房或接受机械通气。在静脉注射阿奇霉素治疗期间，患者出现腹痛10例，呕吐3例，皮疹3例。所有接受DOX治疗的患者均反应良好，未观察到与口服DOX相关的不良反应。

3 讨论

近年来，MPP发病率逐渐增加，部分患儿会发生难治性MPP，甚至危及生命[11]。MP缺乏细胞壁，故其对β内酰胺类药物及所有针对细胞壁的抗菌药物都天然耐药[12]。在具体临床实践中，多采用针对细菌核糖体、抑制蛋白质合成或抑制DNA复制的抗菌药物，如MR、DOX及氟喹诺酮类药物[13-14]。23S rRNA基因结构域V突变可干扰大环内酯与rRNA的结合，是造成MP对大环内酯类药物耐药主要原因[7]。目前，尚无研究报道MP临床分离株对四环素存在耐药性，故DOX对大环内酯敏感或耐药菌株均具有良好的生物活性[6, 15]。本研究结果显示DOX组患儿临床疗效优于ATD组和AZI组，与既往报道一致[7-8]。此外，ATD组临床疗效优于AZI组，与Chen等[16]报道相符。上述结果均提示口服DOX方案治疗MR-MPP比大环内酯方案更加有效，如更短的住院时间、治疗后发热持续时间、胸部X线改善率等。

MP菌株耐药可能会导致治疗失败。与敏感菌株感染相比，耐药菌株治疗时间、咳嗽持续时间及退热时间显著延长[17]。对于出现病情恶化患儿可能会辅以全身糖皮质激素治疗[18]。然而，早期大剂量糖皮质激素可能会导致肺泡巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬功能受到抑制，淋巴细胞动员减少。因此，过早适用糖皮质激素可能会增加混合感染风险，并导致病情加重[19]。故在MR-MPP疾病早期有效控制炎症、防止疾病恶化、降低糖皮质激素使用率对患儿诊疗尤为重要。本研究结果显示DOX组72 h退热率优于ATD1组和ATD2组。此外，在72 h内与DOX，ATD1组近76.00%的MR-MPP患儿在96  h内退热。此外，DOX组和ATD1组胸部X线改善率和糖皮质激素使用率均显著低于ATD2组。既往研究表明，口服DOX治疗3  d后，患者MP拷贝量由10⁶ /mL下降到5×10²  / mL[11]，提示DOX可降低肺炎支原体DNA载量。因此，早期口服DOX治疗MR-MPP患儿可迅速改善临床症状，促进肺部炎症吸收。进一步分析表明，DOX+ATD1组患儿的住院时间、治疗后发热持续时间、72 h退热率和糖皮质激素使用率较ATD2组显著改善。该结果提示在72 h内给药DOX可显著改善MR-MPP患儿治疗效果。综上所述，临床医生应警惕MR-MPP患儿治疗失败，如果有症状持续恶化迹象，应考虑使用DOX作为替代药物。

本研究中，口服DOX的治疗时间通常为7~10 d。在治疗期间未观察到与DOX相关不良反应。然而，既往研究显示DOX常见不良反应包括厌食、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、光敏性等[17]。本研究具有一定的局限性：第一，可能存在记忆偏倚导致数据缺失，从而低估对疾病严重程度的评估；第二，可能存在选择偏倚导致结果可靠程度下降；第三，样本量较小；第四，仅关注23S rRNA基因结构域V点突变（A2063G或A2064G）所致的耐药，并未观察A2063T、A2063C、C2617G等碱基突变所致的耐药。第五，由于医生个体差异性，糖皮质激素使用标准并不统一。

综上所述，早期（72 h内）口服DOX可显著缩短MR-MPP患儿住院时间及发热持续时间，提高胸部X线改善率，降低糖皮质激素使用率。因此，儿科医生早期识别MR-MPP病例，从而转化DOX治疗至关重要。此外，仍需大规模、前瞻性研究明确DOX的最佳用药时间以指导临床MR-MPP患儿诊治。

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