目的  分析罗沙司他、人促红素注射液用于血液透析患者的效果。

方法  选取2021年12月至2023年12月于应急总医院进行血液透析治疗的患者资料，根据治疗方案分为试验组（罗沙司他口服）和对照组（人促红素注射液皮下注射）。比较两组血红蛋白（Hb）、血细胞比容（HCT）、促红细胞生成素（EPO）、转铁蛋白饱和度（TSAT）、不饱和铁结合力（UIBC）、铁蛋白（SF）、成纤维细胞生长因子-23（FGF- 23）、 NADPH氧化酶2（NOX2）、晚期蛋白氧化产物（AOPP）、P-选择素（CD62P）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、紧密连接跨膜蛋白（CLDN1）水平和不良反应发生情况。

结果  研究共纳入80例患者，每组各40例。治疗后，试验组患者Hb、HCT、SF、TSAT、CLDN1水平高于对照组，且EPO、UIBC、FGF-23、AOPP、NOX2、CD62P、CRP、IL- Iβ、IL-6水平低于对照组（P＜0.05）。试验组不良反应发生率低于对照组（P＜0.05）。

结论  相较于人促红素注射液，罗沙司他可明显纠正血液透析患者贫血状态，调节铁代谢，改善炎症、氧化应激反应，具有较高有效性和安全性。

重组人促红素注射液已被证实在纠正维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者贫血和减少输血上有明显效果，但约有5%~10%的MHD患者对常规剂量促红素治疗反应低下，且长期使用会增加心脑血管意外发生风险 [1- 2]。罗沙司他为缺氧诱导因子脯氨酸酰羟化酶（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase，HIF-PHI）抑制剂，经国内外研究表明，在肾性贫血患者中有良好的治疗效果，其可提高促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，EPO）含量，促进血红细胞合成和铁元素吸收[3-4]。尽管罗沙司他被认为是一项安全有效的治疗肾性贫血方案，但其用于血液透析患者中的价值和作用机制尚有深入研究的空间。本研究在铁剂辅助治疗下，分析罗沙司他、人促红素注射液分别用于MHD患者的有效性和安全性，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2021年12月至2023年12月于应急总医院行血液透析治疗的患者。纳入标准：①稳定MHD，且符合肾性贫血[5]诊断患者；②年龄≥18岁；③入院前2周内和观察期间无输血史。排除标准：①伴精神系统、血液系统疾病者；② 伴有其他引起贫血疾病者；③对研究使用药物过敏者；④肺功能严重障碍者；⑤合并恶性肿瘤者；⑥重要脏器功能严重障碍者；⑦严重营养不良；⑧合并感染MHD或处于妊娠/哺乳期者。本研究经应急总医院伦理委员会批准通过（批件号：2024LK-0102）。

1.2 方法

根据治疗方案分为试验组（罗沙司他口服）和对照组（人促红素注射液皮下注射）。所有患者在MHD治疗期间均进行常规对症处理，并根据铁缺乏情况在饭后口服琥珀酸亚铁片（成都奥邦药业有限公司，批号：2007478，规格：0.1 g/片）100  mg，tid，根据4周后血红蛋白（hemoglobin，Hb）水平调整铁剂用量。在此基础上，试验组患者口服罗沙司他胶囊（成都倍特药业股份有限公司，批号：20243907，规格：50 mg/粒），根据患者体重确定罗沙司他初始剂量，40~60 kg患者100  mg，＞60 kg患者120 mg，3次/周，起始阶段每2周监测Hb至水平稳定，然后每4周监测Hb变化，每月Hb增加＜10 g/L则增加罗沙司他剂量20 mg，最大剂量≤2.5 mg/kg[5]。对照组患者则予以重组人促红素注射液（沈阳三生制药有限责任公司，批号：202403029V，规格：4 000 IU/支） 低硼硅管制注射剂瓶和预充式注射器皮下注射，开始剂量为100~150 IU/kg，4周后依据血细胞比容（hematocrit，HCT）及Hb变化情况按10~30  IU/kg进行剂量调整（非必要情况下不予以剂量调整），分3次皮下注射/周。两组均连续治疗3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 贫血及铁代谢指标

治疗前、治疗3个月后采集两组患者空腹静脉血，分为2份，3 mL/份，取1份血液样本抗凝处理，1 789×g离心10 min，取上清液，采用全自动血液分析仪（北京指真生物科技有限公司，型号：B422）检测Hb、HCT水平；取另1份血液样本，1 789×g离心10 min，取上清液，采用全自动生化分析仪（深圳市惠众医疗器械有限公司，型号：HZ-A280）检测EPO、转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TSAT）、不饱和铁结合力（unsaturated iron bond strength，UIBC）、铁蛋白（serum ferritin，SF）水平。

1.3.2 血清氧化应激指标及炎性因子

采用紫外分光光度计（美国哈希，型号：DR6000）测定晚期蛋白氧化产物（advanced protein oxidation products，AOPP）水平。采用流式细胞仪（深圳唯公生物科技有限公司，型号：EasyCell 104A0）检测P-选择素（P-selectin，CD62P）水平；采用酶联免疫吸附法检测成纤维细胞生长因子-23（fibroblast growth factor-23，FGF-23）、NADPH氧化酶2（NADPH oxidase 2，NOX2）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6水平。采用实时荧光定量PCR法检测紧密连接跨膜蛋白（claudin-1，CLDN1）水平。

1.3.3 不良反应

记录两组治疗期间不良反应发生情况，包括胃肠道反应、肌痛或肌肉痉挛、皮疹、血栓、低热、头晕/头痛。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行数据处理及统计学分析。计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组间治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料以n（%）表示，行卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

研究共纳入患者80例，每组各40例。两组患者年龄、性别、原发病类型和病程差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表1。

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  表格1 两组患者一般资料

  Table 1.General information of two groups of patients

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2.2 两组Hb、HCT与EPO水平比较

两组患者治疗后Hb、HCT、EPO水平均较治疗前升高，且试验组Hb、HCT水平高于对照组，但EPO水平低于对照组（P＜0.05）。具体见表2。

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  表格2 两组患者Hb、HCT与EPO水平比较（ x ± s）

  Table 2.Comparison of Hb, HCT, and EPO levels between two groups of patients ( x ± s)

  注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

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2.3 两组SF、TSAT与UIBC水平比较

两组患者治疗后SF、TSAT水平均较治疗前升高，且试验组高于对照组（P＜0.05）。两组UIBC水平均降低，且试验组低于对照组（P ＜0.05）。具体见表3。

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  表格3 两组患者SF、TSAT与UIBC水平比较（ x ± s）

  Table 3.Comparison of SF, TSAT and UIBC levels between two groups ( x ± s)

  注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

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2.4 两组FGF-23、NOX2、AOPP与CD62P水平比较

两组患者治疗后FGF-23、AOPP、NOX2、CD62P水平均较治疗前降低，且试验组均低于对照组（P＜0.05）。具体见表4。

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  表格4 两组患者FGF-23、NOX2、AOPP与CD62P水平比较（ x ± s）

  Table 4.Comparison of FGF-23, NOX2, AOPP and CD62P levels between two groups ( x ± s)

  注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

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2.5 两组CRP、IL-1β与IL-6水平比较

两组患者治疗后CRP、IL-1β、IL-6水平均较治疗前降低，且试验组低于对照组（P＜0.05）。具体见表5。

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  表格5 两组患者CRP、IL-1β与IL-6水平比较（ x ± s）

  Table 5.Comparison of CRP, IL-1β, and IL-6 levels between two groups ( x ± s)

  注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

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2.6 两组CLDN-1相对表达量比较

治疗前两组CLDN-1水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，试验组CLDN-1水平显著高于对照组（P＜0.05）。具体见图1。

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  图1 两组患者治疗前后CLDN-1水平变化

  Figure 1.Changes in CLDN-1 levels before and after treatment in two groups of patients

  注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与同期对照组比较，bP＜0.05。

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2.7 两组患者不良反应比较

两组不良反应包括胃肠道反应、肌痛或肌肉痉挛、皮疹、血栓、低热、头晕/头痛，试验组发生不良反应7例次，对照组发生不良反应15例次；试验组不良反应总发生率显著低于对照组（P＜0.05）。具体见表6。

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  表格6 两组患者不良反应比较 [n（%）]

  Table 6.Comparison of Adverse Reactions between Two Groups of Patients [n (%)]

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3 讨论

血液透析患者长期治疗过程中会引起肾性贫血，外源性补充促红素是改善肾性贫血重要措施，临床研究显示，重组人促红素注射液联合铁剂治疗肾性贫血虽有一定效果，但也存在明显局限性，例如出现急慢性铁中毒或心血管相关不良反应等 [6]。研究显示，约有10%~20%患者经促红素治疗后Hb难以达到目标[7]。研究发现，HIF通路参与了EPO合成、铁吸收和利用等，罗沙司他可抑制HIF降解，调控EPO，让机体在低氧环境中降低铁调素水平，增加转铁蛋白受体活性，达到改善贫血的目的[8]。

本研究在铁剂辅助治疗下分别将罗沙司他、人促红素注射用于血液透析患者的治疗，结果显示，试验组治疗后Hb、HCT、SF、TSAT、UIBC水平改善更明显，提示罗沙司他联合铁剂在纠正贫血和调节铁代谢上效果更好。与刘紫秋等[9]研究结果相符。为进一步探究两种药物治疗效果，本研究发现，试验组治疗后FGF-23、AOPP、NOX2、CD62P、CRP、IL-Iβ、IL-6水平均低于对照组，提示罗沙司他联合铁剂可有效改善患者氧化应激反应和微炎症状态，提高治疗有效性。FGF-23可调控骨矿物质代谢[10]，研究发现，HIF-PHI抑制剂可通过改善铁利用，降低FGF-23水平[11- 12]。AOPP可促进炎症因子表达，加剧组织损伤和代谢紊乱[13]；NOX2在肾损伤时会显著升高[14]；CD62P可增强细胞黏附力，加剧炎症反应和肾损伤[15]。本研究发现，罗沙司他可通过抑制HIF降解，促进红细胞生成，并在低氧环境下降低机体铁调素水平，促进铁吸收和利用，降低FGF-23水平，并通过改善EPO和铁代谢来改善机体微环境和纠正贫血，在一定程度上减轻炎症和氧化应激对肾脏的影响，提升治疗效果。

为了进一步明确罗沙司他增强疗效的潜在机制，本研究对治疗前后CLDN-1水平进行了分析，发现试验组治疗后CLDN-1水平高于对照组，提示罗沙司他联合铁剂可改善患者肠道屏障功能。既往研究发现，肾功能受损与肠道功能呈正相关 [16]，提示肾功能损伤可能会引起肠道功能紊乱。也有研究显示，罗沙司他可通过上调CLDN-1表达，改善肠屏障功能[17]。在慢性肾病大鼠模型中发现罗沙司他可通过减轻炎症反应缓解肾损伤，发挥肠道生物屏障功能保护作用[18]。基于以上结论，本研究推测罗沙司他可通过抑制或降低炎性因子水平和氧化应激反应，从而减轻对肾脏的影响，发挥肠道屏障功能保护作用，并促进肠道铁吸收，提高铁吸收和利用，从而缓解症状，提高疗效。有研究显示，相较于人促红素，罗沙司他可显著降低血液透析患者心血管不良事件和全因死亡风险[19]。为确保治疗方案的安全性，本研究发现对照组治疗后EPO水平高于试验组，而试验组不良反应总发生率低于对照组，说明人促红素注射液长期持续使用让EPO含量明显高于生理剂量，增加了血栓等发生风险，而罗沙司他相对更安全，与张蓬杰等[20]研究结果相似。

综上，相较于人促红素注射液联合铁剂，罗沙司他联合铁剂用于血液透析患者效果更好，且安全性高。罗沙司他可通过改善EPO和铁代谢来改善机体微环境，降低或抑制氧化应激反应、炎性因子水平，减轻对肾功能影响，保护肠道屏障功能，从而缓解患者症状，纠正贫血。然而本研究也有一定局限性，由于样本量偏小，结果可能存在偏倚，且未对两种药物治疗成本和长期疗效方面进行探究，故后续研究可增加样本量、延长治疗时间，并分析治疗成本，多方面综合考虑，以期为临床决策提供更全面的参考。

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