目的  评估新辅助动脉介入化疗（NAIC）和新辅助全身静脉化疗（NIVC）治疗局部晚期宫颈癌（LACC）的有效性与安全性。

方法  通过检索PubMed、Web of Science、Embase、中国知网、万方数据库获取符合主题的随机对照试验（RCT），经文献质量评估和数据提取后使用Stata 17.0进行统计学分析，使用GRADE质量评价系统对结局进行质量评估。

结果  共纳入14项RCT，合计1 063例LACC患者。Meta分析结果表明，NAIC和NIVC在有效性指标方面：完全缓解（CR）[RR=1.23，95%CI（0.91，1.67），P=0.174]、部分缓解（PR）[RR=1.10，95%CI（0.86，1.20），P=0.874]、总缓解（TR）[RR=1.10，95%CI（0.95，1.25），P=0.212]、无变化（NC）[RR=0.62，95%CI（0.33，1.16），P=0.137]和进展（PD）[RR=1.43，95%CI（0.41，4.99），P=0.574]间的差异无统计学意义；在安全性指标方面：胃肠道反应[RR=0.96，95%CI（0.76，1.23），P=0.755]、肝肾功能损害[RR=0.71，95%CI（0.41，1.23），P=0.226]差异无统计学意义，而在骨髓抑制[RR=0.62，95%CI（0.45，0.86），P=0.04]的发生率方面，NAIC较NIVC更优。此外，GRADE评分结果显示CR、PR、TR、NC为高质量证据。

结论  对于LACC患者，NAIC在治疗后骨髓抑制的发生率较NIVC更低、更安全，在其他有效性与安全性指标上两者并未发现显著差异。临床医师根据患者的实际情况综合评估，选择适宜新辅助化疗方案。

宫颈癌（cervical cancer，CC）是全世界最常见的妇科恶性肿瘤之一，也是妇女癌症死亡的主要原因之一[1]。在过去的30年中，年轻妇女罹患CC的比例不断增加，从10%到40%不等[2]。中国人群中，CC的发病率在女性恶性肿瘤中排名第二。据统计2018年全球CC新发病例近57万，且31万人因此而死亡[3]。CC的发病率有着显著的地域特征，全球约85%的CC死亡病例发生在不发达或发展中国家，相较于富裕国家，中低收入国家的CC死亡率要高出18倍[1-3]。

自薄层液基细胞学检测（thinprep cytologic test，TCT）的普及和人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗接种的陆续开展以来，CC的发病率和死亡率虽已明显得到控制，但经济水平和地区发展程度的差异致使许多浸润性CC患者在初次诊断时已处晚期[4-5]。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南在2013年将术前新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）作为局部晚期宫颈癌（localized advanced cervical cancer，LACC）的标准治疗方案，该方案用药模式有新辅助动脉介入化疗（neoadjuvant arterial interventional chemotherapy，NAIC）和新辅助全身静脉化疗（neoadjuvant intravenous chemotherapy，NIVC）两种[6]。近年来，已有部分研究者就两者治疗LACC的疗效进行了对比研究，但所得结果尚无定论[7-8]。

本研究从循证医学角度出发，纳入国内外已公开发表的随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）进行系统评价和Meta分析，并借助GRADE（the grading of recommendations assessment，development and evaluation）pro系统对分析结果进行证据质量评价，旨在评估NAIC和NIVC治疗LACC的有效性与安全性，辅助临床医师作出更好的决策。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①研究对象：因LACC而接受新辅助化疗的女性患者；②干预措施：根据新辅助化疗用药途径分为NAIC和NIVC；③结局指标包括有效性指标：完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、总缓解（total response，TR）、无变化（no change，NC）和进展（progressive disease，PD）；安全性指标：胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损害。

排除标准：①无法提取详细分类的临床数据；②非RCT研究；③计算机实验或动物实验研究；④个案报道、评论、信函、综述或书籍。

1.2 文献检索策略

本文通过计算机检索PubMed、Web of Science、Embase、中国知网、万方自建库至2023年11月10日所有相关文献。英文采用的检索关键词包括：“limited”“advanced”“Cervical cancer”“cervical malignancy”“neoadjuvant chemotherapy”“arterial  intervention”“randomized controlled trial”，中文检索关键词包括：“局限性”“晚期”“宫颈癌”“宫颈恶性肿瘤”“新辅助化疗”“动脉介入”“随机对照试验”，文献检索无语言及地区限制。本研究采用主题词与自由词结合检索策略，以PubMed数据库为例，检索式见框1。

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  框图1 PubMed检索式

  Box 1.Search strategy of PubMed

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1.3 纳入文献的数据提取

依据纳入及排除标准由2名研究员独立应用Endnote X9.1文献管理软件进行文献筛选及纳入，过程中遇到的分歧通过讨论或与其他研究员协商后解决。资料提取的内容包括：①纳入研究的基本数据特征数据：第一作者、发表时间、样本量、年龄、疾病分期、病理类型特点、后续治疗、新辅助治疗方案；②本研究所涉及的结局指标数据。

1.4 评价纳入文献的质量和证据等级

本文纳入的研究类型均为RCT，使用RCT偏倚风险评价工具RoB 2.0（2019 修订版）对文献质量进行评分，量表共分为随机化过程中的偏倚、偏离既定干预措施的偏倚、结局数据缺失的偏倚、结局测量的偏倚、选择性报告结果的偏倚5个评分领域，每个领域下有多个不同信号问题，根据原始研究的实际情况对每个信号问题进行回答，每个领域的偏倚风险可分为：“低风险”“有一定风险”“高风险”3个等级 [9]。此外，使用GRADE pro 3.2对Meta分析的结果进行证据质量等级评分，评分标准包括风险偏倚、不精确性、不一致性、间接性和其他因素，初始RCT为高质量等级，不满足某一评价条件则降级，●●●●表示高质量的证据等级，而●○○○表示极低质量的证据等 级[10]。

1.5 统计学分析

本研究使用Stata 17.0（StataCorp LP，University City，Texas，US）软件进行数据合并。所提取数据仅有二分类变量，使用相对危险度（risk ratio，RR）和95%置信区间（confidence interval，95%CI）作为效应量以评估结局。卡方检验和Higgins I²检验探究纳入试验间的异质性。P用于判断有无统计学异质性，I²用于评估异质性大小，P≥0.1则认为组间无异质性。I² ＜25%、25%~50%和＞50%分别认为存在轻度、中度和重度异质性[11]。考虑到临床治疗间异质性较高，对Meta分析的结果均使用随机效应模型进行结果的合并。采用敏感性分析评估结果稳定性同时对纳入文献数量超过10篇的结局指标进行Begg检验评估发表偏倚[12]。

2 结果

2.1 一般情况

对选择的公共数据库进行检索得到377篇研究，使用既定的纳排标准对所检索的研究进行筛选排除并质量评估，14篇RCT研究最终被纳入此项Meta分析[7-8, 13-24]，其中1篇为英文研究[7]，另外13篇为中文研究[8, 13-24]。文献检索流程图见图1。

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  图1 文献检索流程图

  Figure 1.Flowchart of the literature screening

  注：*检索的数据及检出文献数量具体为中国知网（n=51)、万方（n=48）、PubMed（n=85）、Web of Science（n=105）、Embase（n=88）。

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2.2 纳入研究的基线特征数据

累计纳入的14篇RCT研究，共计1 063例患者，其中NAIC组514例，NIVC组549例。各研究的基线数据特征见表1，基于RCT偏倚风险评价工具RoB 2.0（2019 修订版）质量评估结果见图2。

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  表格1 所纳入研究的基线数据

  Table 1.Base line data for included studies

  注：DDP+VCR+BLM+5-FU：顺铂+长春新碱+博来霉素+5-氟尿嘧啶；MMC：丝裂霉素；PTX+TP：紫杉醇+卡铂；DXT：多西他赛；NA：未报告。

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2.3 Meta分析结果

2.3.1 CR

14项研究报道了接受NAIC和NIVC的LACC患者的CR，累计纳入患者样本1 063例[7-8, 13-24]。结果显示，两组CR差异无统计学意义[RR=1.23，95%CI（0.91，1.67），P=0.174]（图3A）。

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  图2 基于RCT偏倚风险评价工具的文献质量评分

  Figure 2.Study quality scores based on the evaluation tools of risk of bias in RCT

  注：A.偏倚风险图；B.偏倚风险总结图。

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2.3.2 PR

14项研究报道了接受NAIC和NIVC的LACC患者的PR，累计纳入患者样本1 063例[7-8, 13-24]。结果显示，两组PR差异无统计学意义[RR=1.10，95%CI（0.86，1.20），P=0.874]（图3B）。

2.3.3 TR

14项研究报道了接受NAIC和NIVC的LACC患者的TR，累计纳入患者样本1 063例[7-8, 13-24]。结果提示，两组TR差异无统计学意义[RR=1.09，95%CI（0.95，1.25），P=0.212]（图3C）。

2.3.4 NC

14项研究报道了接受NAIC和NIVC的LACC患者的NC，累计纳入患者样本1 063例[7-8, 13-24]。结果提示，两组NC差异无统计学意义[RR=0.62，95%CI（0.33，1.16），P=0.137]（图3D）。

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  图3 接受NAIC和NIVC的CR（A）、PR（B）、TR（C）、NC（D）的森林图

  Figure 3.Forest plots of CR (A), PR (B), TR (C), and NC (D) for patients receiving NAIC and NIVC

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2.3.5 PD

6项研究报道了接受NAIC和NIVC的LACC患者的PD，累计纳入患者样本568例[8, 15, 17, 19- 20, 23]。结果提示，两组PD差异无统计学意义[RR=1.43，95%CI（0.41，4.99），P=0.574]（图4A）。

2.3.6 胃肠道反应

7项研究报道了两组患者接受治疗后发生的胃肠道反应不良事件，累计纳入患者样本682例 [15-17, 20, 22-24]。结果显示，两组在胃肠道反应发生上差异无统计学意义[RR=0.96，95%CI（0.76，1.23），P=0.755]（图4B）。

2.3.7 骨髓抑制

7项研究报道了患者治疗后发生的骨髓抑制不良事件，累计纳入患者样本682例[15-17, 20, 22- 24]。结果显示，NAIC组较NIVC组在骨髓抑制发生上的风险更低[RR=0.62，95%CI（0.45，0.86），P=0.04]（图 4C）。

2.3.8 肝肾功能损害

4项研究报道了患者治疗后发生的肝肾功能损害不良事件，累计纳入患者样本240例[16- 17, 22- 23]。Meta分析结果显示，NAIC组与NIVC组在胃肠道反应发生差异无统计学意义[RR=0.71，95%CI（0.41，1.23），P=0.226]（图4D）。

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  图4 接受NAIC和NIVC的PD（A）、胃肠道反应（B）、骨髓抑制（C）、肝肾功能损害（D）的森林图

  Figure 4.Forest plots of PD (A), gastrointestinal reactions (B), bone marrow suppression (C), and hepatorenal damage (D) for patients receiving NAIC and NIVC

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2.4 敏感性分析

对NC和TR的分析结果进行敏感性分析，逐项剔除所纳入的研究并重新对结果进行合并，可发现各Meta分析研究间的异质性有所下降，但最终结果方向未发生改变（图5）。

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  图5 NC（A）和TR（B）的敏感性分析森林图

  Figure 5.Sensitivity analysis forest plots for NC (A) and TR (B)

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2.5 发表偏倚

对纳入文献数量超过10篇的结局指标进行Begg检验评估发表偏倚分析，TR结果显示轻微发表偏倚（P=0.049），其余结局未发现发表偏倚。

2.6 GRADE pro证据分级系统对Meta分析结果的评价

把Meta分析的结果导入到GRADE pro软件中进行证据等级评价，结果显示CR、PR、TR、NC为高质量证据；PD、胃肠道反应、骨髓抑制均因不精确性为阳性评估为中等质量证据；肝肾功能损害因便宜风险和间接性阳性评估为低质量证据（表2）。

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  表格2 基于GRADEpro系统的meta分析结果证据级别

  Table 2.Level of evidence of Meta-analysis results based on GRADEpro system

  注：N=阴性；S=阳性；NA=不适用。

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3 讨论

放化疗被认为是分期II B~IV A的CC患者的标准治疗方法，同时多项研究也表明在增加铂类治疗后，CC患者的总生存率（over survival，OS）得到了显著的改善，但胃肠道反应、骨髓抑制及肝肾功能损害等不良反应的发生几率也相应增加[3]。考虑到肿瘤的直接减小对患者的积极影响，手术治疗对于I B3~II A2的患者有着明确的正向作用。目前，在接受NACT后得到降期和减瘤效果再继续接受肿瘤切除术已经成为LACC及时有效的治疗方法。换言之，NACT为那些不能手术的患者增加了手术机会，同时更小肿瘤的淋巴结转移和复发风险也相应降低[25]。

本研究仅纳入RCT研究来进行Meta分析，以期用最高的循证医学质量来评估NAIC和NIVC之于LACC的有效性与安全性。Meta分析的结果提示NAIC除在骨髓抑制的发生率方面较NIVC更低外，在CR、PR、TR、NC、PD、胃肠道反应和肝肾功能损害方面，NAIC与NIVC的疗效差异并无统计学意义。

既往已发表的研究大都认为NAIC所带来的CR和TR要明显优于NIVC。多数学者认为通过动脉介入灌注的方法，化疗药物可以被直接并引入到肿瘤组织细胞中，对子宫和子宫旁的病变有着更直接的效果，从而达到更高的临床反应率并获得更好的预后。肿瘤的血管微环境决定了其生长需要更多的血管以提供养分，NAIC可以使肿瘤组织中达到更高的药物浓度，同时对原发性肿瘤产生更强的抗肿瘤作用，铂类的化疗药物之于组织的高亲和力也会加强这一效应[26-27]。①临床反应率的对比分析：在本研究中CR和TR在两种给药途径的NACT中并未展现出统计学差异，就各自RR的数值而言还是更加倾向于NAIC效果更佳，这可能是由于所纳入的样本量较小所致。当前的NACT主要以铂类为基础同时辅以其他药物，由此产生的化疗方案和给药途径的异质性可能也是影响CR和TR的重要因素。在一项纳入了3项对照研究的Meta分析中，研究者报道NAIC和NIVC的反应率分别为83.1%和58.5%，这可能是由于所纳入的研究数量较少而造成了一定偏差，结果不具有代表性[25]。在韦羽梅等 [28]进行的RCT Meta分析中，研究者虽然得出了NAIC较NIVC拥有更好的CR和TR，但其分析中掺杂了回顾性研究，结果的循证医学等级因不具有足够的优先级而引人担忧。杨秋花[20]在纳入了174例LACC患者后进行了NAIC和NIVC的疗效对比，结果表明两种给药途径的疗效不存在统计学差异，这对本研究结果也进行了支撑。② 疾病稳定性和进展分析：在分析NC和PD指标中，所纳入的研究存在较高异质性，可能与不同研究的基线特征和治疗执行标准差异有关。Meta分析中使用随机效应模型来尽可能消除这些差异，并尝试提供一个整体估计。然而，这些结果的解释需谨慎，因为方法学上的不一致可能导致结论的波动。③安全性指标的对比分析：在安全性方面，尤其是骨髓抑制的发生情况上，NAIC展现出了明显的优势。NACT的主要不良反应是以中性粒细胞减少、贫血和血小板减少为主的骨髓抑制，本研究结果表明NAIC较NIVC导致患者发生骨髓抑制的概率更低[RR=0.62，95%CI（0.45，0.86），P=0.03]，这与多数研究结果一致[17, 22- 23]。另外，在胃肠道反应和肝肾功能损害的发生方面，两种给药途径的结果并无统计学差异且发生率较为相近，这证明了两者均为较安全的治疗LACC的NACT手段[16-17, 20, 22]。④未来的研究方向：未来的研究需要采用更严格的设计和执行标准，包括使用更精确的随机化技术、改进盲法措施和确保跟踪完整性的方法来帮助减少偏倚并提高结果可信度；鉴于不同患者对治疗的响应存在显著差异，未来研究可将患者的基因型、肿瘤生物标志物和预后因子作为亚组来分层患者，个体化的治疗策略不仅可以提高治疗的精确性，还有助于避免对不太可能受益的患者进行过度治疗。

本研究严格遵循了系统评价和Meta分析的优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systems Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）原则并根据完善的纳排标准仅纳入了RCT研究以进行循证医学分析，通过广泛的数据库搜索和精确的纳入标准，确保了文献的全面性和数据的高质量。使用随机效应模型处理异质性和通过GRADE系统评估证据质量，增强了结果的科学性和适用性[29]。但研究仍存在以下几点不足：一是所纳入的研究数量缺少生存资料而无法进一步进行生存分析；二是所纳入的研究集中于单一国家的研究，结果不具有外推性；三是各研究中NACT的方案虽有异质性但研究数量较少，无法进一步进行亚组分析。

综上所述，对于LACC患者，NAIC在治疗后骨髓抑制的发生率较NIVC更低、更安全，在其他有效性与安全性指标上两者并未发现显著统计学差异。临床医师根据患者的实际情况综合评估，选择适宜新辅助化疗方案。这项研究的结论有待于更精密的设计、更长时间的随访和更大样本量的RCT来验证。

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