目的  分析卡瑞利珠单抗致多器官损伤不良反应的临床表现及特点，为临床安全用药提供参考。

方法  检索知网、万方、维普、PubMed、Web of Science、Embase数据库，自2019年5月至2023年11月卡瑞利珠单抗致多器官损伤不良反应的案例报道，并对文献进行统计分析。

结果  共检索到有效文献22篇，纳入病例22例，其中男性14例（63.64%），女性8例（36.36%）。药物不良反应（ADR）发生年龄大于60岁有18例（81.82%）；ADR发生时间多在10~35 d（18例，81.82%）；累及的器官系统损害涉及肌肉骨骼16例次（72.73%）、心脏15例次（68.18%）、肝脏9例次（40.91%）、神经系统7例次（31.82%）；其中16例（72.73%）患者经停药和（或）对症治疗后好转，6例（27.27%）死亡。

结论  卡瑞利珠单抗致多器官损伤不良反应主要在老年患者中发生，骨骼肌及心肌损害较多，起病急、致死率高，需引起高度重视，临床使用时需加强用药监护，早期识别，及时处理。

免疫疗法是近年来继分子靶向治疗恶性肿瘤、提高患者存活率的又一新兴疗法。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）能够有效阻断免疫抑制，恢复免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤力，大大改善晚期恶性肿瘤患者的生存及预后。ICIs包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抑制剂和程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制剂。卡瑞利珠单抗是我国自主研发、具有知识产权的一种人源化单克隆抗体，于2019年5月上市，主要通过阻断PD-1与程序性死亡受体配体 1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的结合，从而激活T细胞，发挥抗肿瘤作用[1]。但其在激活免疫系统产生抗肿瘤作用的同时，也可能导致过度的免疫反应，从而引发各种免疫相关不良反应（immune-related adverse reactions，irAEs）。卡瑞利珠单抗引起的免疫相关多器官损伤较为罕见，临床常容易漏诊和误诊，其治疗方法也尚未有统一标准[2]。本文通过对卡瑞利珠单抗致多器官损伤不良反应的个案报道进行国内外文献检索汇总分析，以探讨其药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）的规律、特点及救治方法，为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：国内外公开发表的卡瑞利珠单抗致多器官（≥2）损伤ADR的案例报道，病例信息完整，利用诺氏评分表进行关联性评价，选取评分≥1（可能相关、很可能相关、肯定相关）的病例。

排除标准：单器官损伤ADR、ADR相关性不明确，重复病例及非案例报道类文献。

1.2 文献检索策略

以“卡瑞利珠”“致”“损伤”“不良反应” “病例”为中文检索词，“camrelizumab”“injury” “adverse reaction”“case report”为英文检索词，以中国知网、维普、万方、PubMed、Embase 和 Wed of Science数据库为检索来源，检索时间段为2019年5月至2023年11月。以中国知网为例，检索策略见框1。

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  框图1 中国知网检索策略

  Box 1.Search strategy in CNKI

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1.3 文献筛选与资料提取

由两位研究人员独立筛选文献、提取资料并交叉分析核对，遇到分歧则讨论解决。文献筛选时，首先阅读所有文献的标题和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献后进一步阅读全文，确定最终是否纳入该文献。提取的内容主要包括患者性别、年龄、原发疾病、用药剂量、合并用药情况、ADR发生时间、累及器官、首发症状、临床处理及转归等。

1.4 数据分析方法

逐篇阅读每篇文献并提取出关键项目，录入EXCEL数据库，进行统计分析。采用美国卫生及公共服务部常见不良事件评价标准（美国卫生和公共服务部发布的常见不良反应术语评定标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0版[3]进行ADR严重程度分级。

2 结果

2.1 一般情况

共检索到3 084篇文献，排除非案例报道及重复病例，共纳入相关病例报道128篇。排除单器官损伤病例、信息不全的病例，最终符合标准的文献22篇，包含患者22例。文献检索流程见图1。

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  图1 文献筛选流程图

  Figure 1.Flow chart of literature screening

  注：*所检索的数据库及检出文献数具体如下：CNKI（n=504）、万方（n=870）、维普（n=541）、Pub Med（n=227）、Web of Science （n=366）、Embase（n=576）。

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2.2 年龄与性别分布

22例ADR报告中男性14例（63.64%），女性8例（36.36%），年龄最小为53岁，年龄最大为83岁，60岁以上病例18例（81.82%），见表1。

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  表格1 患者年龄及性别分布

  Table 1.Age and sex distribution of patients

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2.3 用药原因、用法用量、ADR出现的周期、严重程度分级及关联性评价

22例使用卡瑞利珠单抗治疗引起多器官损伤ADR的报告中，肺癌患者10例，肝癌4例、食管癌3例、胃癌2例、宫颈癌、胸腺瘤及直肠癌各1例。其中17例符合用药指征，5例为超说明书用药。4例使用剂量未提及，2例缩短给药时间间隔，由说明书规定每3周1次缩短为每2周1次，剩余16例均符合药品说明书推荐剂量200 mg/次。ADR大部分出现在用药后的第1周期（12例，54.54%）和第2周期（8例，36.36%）内。根据CTCAE[3]，大多数患者（21例，95.45%）ADR严重程度评定为3~4级。根据诺氏评分表进行关联性再评价，21例为很可能，1例为可能。具体见表2。

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  表格2 用药原因、用法用量、ADR出现周期及严重程度分级

  Table 2.Reasons, usage and dosage, ADR occurrence cycle and severity grade

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2.4 联合用药情况

22例ADR报告中明确联合用药共计19例，2例患者联合用药情况不详，1例患者无联合用药。联合用药最多的是紫杉醇（6例，31.57%）其次为培美曲塞（5例，26.31%），见表3。

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  表格3 ADR发生时间、联合用药情况、累及系统/器官及出现时间、临床表现、处理措施及临床转归

  Table 3.ADR occurrence time, drug combination, involved system/organ and occurrence time, clinical manifestations, management measures and clinical outcome

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2.5 ADR发生时间

22例患者中，发生ADR时间最早为用药4 d后，最迟为用药90 d后，绝大部分（90.90%）ADR发生在用药后35 d内。同一患者不同器官ADR大多数（14例，63.63%）为同时发生，少数发生时间有先后差异。具体见表3。

2.6 ADR累及系统/器官及临床表现

22例使用卡瑞利珠单抗的患者，ADR均累及多个系统/器官，临床表现主要涉及肌肉骨骼、心脏、肝脏、肺、肾、神经系统、内分泌系统、血液系统等。其中肌肉及骨骼损伤比例最高，共16例（72.73%），而在肌肉及骨骼损伤中有12例是肌炎，具体见表3。

2.7 临床处理及转归

22例发生ADR的患者中，15例经停药和对症治疗后好转，1例放弃继续治疗，预后不详，6 例经抢救治疗无效后死亡。15例好转的患者中，使用糖皮质激素的有13例，其中联合使用免疫球蛋白/白蛋白8例，具体见表3。

3 讨论

卡瑞利珠单抗致多器官损伤不良反应的机制尚不明确。越来越多的研究表明，免疫治疗的过程中，发生不良反应的组织/器官与肿瘤之间存在共同的抗原，导致交叉免疫反应的发生[26]。另一个原因可能是ICIs的应用破坏了调节性T细胞和效应性T细胞之间的平衡，增强了效应性T细胞的活性，导致irAEs的发生[27]。也可能是因为ICIs导致免疫细胞过度活跃，攻击正常组织，引起炎症反应，当体内炎症因子蓄积到一定程度引发正常组织/器官免疫损伤[28]。

来自9项共包含986例患者的临床试验数据显示，大多数接受卡瑞利珠单抗治疗的患者均出现了ADR，24%严重程度在3~4级[29]。发生率较高的严重ADR包括反应性皮肤毛细血管增生、贫血、甲减、疲劳及蛋白尿，主要临床表现为面、颈及后背部出现红血丝或大小不等的血管痣，乏力、疲劳等。而本文描述的多器官损伤ADR， 95.45%严重程度在3级及以上，主要为心肌炎、肌炎、重症肌无力、肝损伤，临床表现为乏力、四肢无力、眼睑下垂、胸闷、呼吸频率改变等。卡瑞利珠单抗说明书显示，其致心肌炎的中位时间为1.1个月（0.3~1.5个月），与本文多器官损伤合并心肌炎发病时间相符。在Moslehi等[30]对101例ICI相关心肌炎的报道中，合并发病率最高的是肌炎（25%）和重症肌无力（11%），本文结果与其相符。其他PD-1抑制剂导致的多器官损伤ADR报道中，60%患者同时出现肌炎和心肌炎，其临床症状主要表现为肌痛、关节痛，与卡瑞利珠单抗表现的乏力及肢体无力有所不同 [31-35]。其中1例患者同时出现肠炎和房颤，而卡瑞利珠单抗则目前未有相关报道。纳武利尤单抗导致的ADR病例中，60%患者同时出现肌炎和心肌炎，主要表现为肌痛、肌无力、眼睑下垂，其中1例同时并发免疫脑炎，而卡瑞利珠单抗未见报道[36-40]。

由此可见，ICIs相关肌炎和心肌炎常同时发生，与重症肌无力似乎也有关联。心肌炎与肌炎及重症肌无力相关的具体机制尚不清楚，可能是因为心肌和骨骼肌之间有共同的抗原普和免疫表型[41]。

一项多中心队列研究结果表明，使用ICIs发生的irAEs与年龄无显著相关性[42]。而本文描述的多器官损伤irAEs发生年龄多为大于60岁的老年患者（81.82%）。可能是因为随着年龄增长，免疫系统老化，导致患者对ICIs的过度反应，增加了发生相关ADR的风险。另外，60岁以上的肿瘤患者通常可能患有其他慢性疾病，并同时接受多种药物治疗[43]。这些慢性疾病和药物可能影响免疫系统的稳定性，在使用ICIs时更容易发生ADR[44]。最后，老年患者器官功能下降，包括肝脏、肾脏等，可能导致ICIs的代谢和清除变慢，延长药物在体内的滞留时间，从而增加相关ADR的风险。

研究表明，ICIs治疗期间及治疗后的任何阶段均可发生irAE，但最常发生于ICIs治疗前的几周至几个月[45]。而本文描述的多器官损伤irAEs，绝大部分（20例，90.90%）发生在用药后35 d内，较单器官损伤起病更快。

本研究中明确联合用药患者有19例，均为联合化疗或抗血管生成药物。文献报道两种ICIs联用[46]或化疗联合免疫治疗[47]均会明显增加ADR的发生率及死亡率，本文结果与文献报道一致。多项研究结果表明，ICIs联合抗血管生成药物明显增加间质性肺炎、心血管不良事件的发生率及死亡率[48-49]。本研究19例联合用药病例中有5例联合使用抗血管生成药物，其中2例死亡，提示ICIs在与抗血管生成药物联合使用时应格外谨慎，警惕严重ADR的发生。

卡瑞利珠单抗引起的多器官损伤不良反应常发生在用药后35 d以内，初始症状主要表现为乏力、胸闷、呼吸或心率改变等，这些症状与晚期肿瘤患者的普遍症状非常相似，常常难以区分。因此，在用药早期，应加强用药监护，同时密切监测各项生化指标，做到早发现、早治疗。卡瑞利珠单抗引起的多器官损伤ADR目前尚无统一治疗标准，主要治疗方法包括糖皮质激素、免疫制剂、免疫球蛋白、单克隆抗体及血浆置换等。研究表明，一旦多器官损伤ADR发生，糖皮质激素是治疗的基石，临床主要使用甲泼尼龙，且初始用量一定要足（1~2 mg/kg）[50]，减量要缓慢，必要时辅以白蛋白或免疫球蛋白治疗。本研究中22例患者经停药、糖皮质激素和或免疫球蛋白及对症处理后，15例患者好转，病例17[20]因激素初始用量不足，病例20[23]因激素减量太快导致病情复发死亡，提示对于多器官ADR的治疗，糖皮质激素初始剂量一定要充足，减量要缓慢。

综上所述，卡瑞利珠单抗引起的多器官损伤ADR虽然发生率低，但致死率高。因此，早期识别和管理相关ADR尤为重要。临床在使用该药前应充分评估患者的用药风险，用药初期密切关注各项指标，同时采取多学科诊疗模式，确保患者用药安全。

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